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Lesão genética não letal
- mutação por agentes ambientais (químicos, radiações, biológicos)
- mutação herdada de células da linhagem germinativa
Genes que regulam o ciclo celular
- Oncogenes e proto-oncogenes- Genes supressores tumorais- Genes que regulam a apoptose
Bases moleculares do câncer
Genes: estrutura e regulação da expressão
Regulação gênica: fatores de transcrição
Ativadores transcricionais Repressores
Controle do ciclo celular
Complexos Cdk-ciclinas específicos promovem progressão para estágios subsequentes do ciclo celular.
Controle do ciclo celular por ciclinas e cinases
Sarcoma de Rous
Sarcoma de Rous
Tumor
Filtração
Filtrado livre de células
Constatação ao microscópio
Inoculação do filtrado livre de
células
Novo tumor Novo tumor
Inoculação do filtrado com
células
Experimentos de Rous em 1909Prêmio Nobel em 1966
• 1911 - Descoberta do virus do sarcoma de Rous
• 1970 - RSV transporta oncogene src
• 1976 - descoberto src em células normais
• 1978 - src expressa uma proteína-quinase
Oncogenes virais, oncogenes celulares e proto-oncogenes
Oncogenes e supressores tumorais
rasRas
10-20% de todos câncereshumanos
- cólon- pâncreas- tireóide
Oncogenes: transdutores de sinal
Proto-oncogene Ras
Proteína Ras faz transdução de sinal de receptores de fator de crescimento tirosina-cinase.
Proto-oncogene Ras
Oncogenes
Fatores de transcrição
- myc
Ativação do oncogene c-myc
Linfoma de Burkitt
Ativação por rearranjo cromossômico em células B ativadas (“class-switch”)
Supressores tumorais
Reguladores negativos do ciclo celular
Genes envolvidos no reparo do DNA
Supressores: genes Rb
Supressores: genes Rb
Forma Familiar Esporádica
Supressores: genes Rb
Supressores: p53
Supressores: p53
Pressão seletiva para mutações do p53
- mutação mais freqüente em cânceres humanos
- relação com progressão tumoral
- instabilidade genética
- resistência a quimio e radioterapia
Supressores: p53
Célula tumoral p53 + / +
Pressãoseletiva
Célula tumoral p53 + / + Célula tumoral p53 - / -
Morte Sobrevida células filhasherdando novas alterações genéticas
Mutações somáticas espontâneasou induzidas por quimio, radioterapia, etc...
Genes envolvidos na apoptose
Genes envolvidos na apoptose
Telomerases e instabilidade genética
Múltiplas alterações genéticas são selecionadas na carcinogênese
Diferentes alterações genéticas
Interferência nas mesmas vias de regulação do ciclo e sobrevida celular
Diferentes combinações de genes alterados induzindo mesmo fenótipo
Ativação do mycou
perda o gene Rb
Ativação de caspasesAPOPTOSE
Super-expressão de bcl-2(resgate da apotose)
NEOPLASIA
Progressão tumoral
Perda do p53(instabilidade
genética)
Carcinogênse
Agentes químicos
Agentes físicos
Agentes biológicos
Iniciação e Promoção
Progressão tumoral
Ambiente x câncer
Tabagismo 15-30% de todos os cânceres
Dieta 20-30% de todos os cânceres
Vírus 15% de todos os cânceres
Tabaco
“Crosslink” entreTiminas adjacentes
Luz UV
Luz UVXerodermapigmentoso
Oncogênese viral
HPV (Vírus do papiloma humano)
EBV (Vírus de Epstein-Barr)
HHV8 ou KSHV (Herpesvírus Humano tipo 8 ou vírus do sarcoma deKaposi humano)
Vírus hepatotrópicos (HBV e HCV)
HTLV-1 (Vírus da leucemia de células T do adulto)
Família: PapillomaviridaeGênenro: Papillomavirus
Papillomavirus
Vírus não envelopado
Partícula com 50 nm
DNA Circular com dupla fita Genoma com ~ 8.000 bp
Mais de 120 tipos
~ 40 INFECT A REGIÃO ANO-GENITAL
BAIXO-RISCO(HPV 6, 11, 42, 43, 44)
ALTO-RISCO(HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 58, 68)
LESÃO DE BAIXO GRAU VERRUGA GENITAL
LESÕES DE ALTO GRAU CARCINOMA INVASIVO
Classificação do HPV
Oncoproteínas do HPV interferem na função de supressores tumorais
HPV – mecanismos moleculares de oncogênese
HPV – Condiloma
HPV – Condiloma
HPV – Carcinoma do colo uterino
HPV – Carcinoma do colo uterino
Oncogênese viral - EBV
Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida
Oncogênese viral - EBV
Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida
Oncogênese viral - EBV
Imunidadecelular
EBV na mucosa faríngea
Célula Bda mucosa
Célula B infectada: fenótipo ativadoPassagem em centros germinativosAtivação de oncogenes: Rearranjos (“class-switch”) –com translocação do myc - e hipermutação somática
Célula B infectada / ativadacom translocação do myc
Linfoma de Burkitt
Oncogênese viral - EBV
Imunidadecelular
Endotélio vênulas
EBV na mucosa faríngea
Célula Bda mucosa
Célula B infectada: fenótipo ativadoPassagem em centros germinativosAtivação de oncogenes: Rearranjos (“class-switch”) e hipermutação somática
Oncogenes virais (LMPs)de superfície: linfoproliferação policlonal
Imunidade celular competente
Imunodeficiência
Linfoproliferação auto-limitada(mononucleose infecciosa)Bloqueio da expressão de oncogenesAusência de estímulos proliferativosFenótipo de memóriaInfecção silenciosa
Expressão permanente de proteínasoncogênicas de latência
Linfoproliferação persistenteLinfomas oligo ou policlonais
Linfomas pós-transplantee associados à AIDS
HHV8 e Sarcoma de Kaposi
Hepatocarcinoma
HTLV-1
Distribuição geográfica do HTLV
HTLV-1
HTLV-1
Imunologia dos vírus oncogênicos
Estímulos de sobrevida e anti-apoptóticos como estratégia de evasão do sistema imune
Célula infectadapor vírus
Expressão deMHC classe I
CD8
NK
Inibição de MHC Ipor genes virais
Apoptose
Bactérias e câncer
Helicobacter pyloriInfecção estimada em 50% da população mundial
Até 20% dos infectados desenvolvemdoenças: da gastrite ou carcinoma
Associação comprovada com linfoma
Fungos e câncer
Aspergillus flavus
Dieta e obesidade
Dieta e Câncer de cólon
Hipótese de inflamação localHipótese de lesão oxidativa
Dieta e Câncer de Estômago
Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico
Compontos N-nitrosos(Nitratos e nitritos)
Conversão: nitratos em nitritos
H.Pylori-Reduz secreção de ác.ascórbico- favorece crescimento de bactérias nitrosantes
Alimentos ricos em sal- alimentos preservados em sal- carnes processadas
Frutas e vegetais frescos
conservas
Carnes processadas
Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico
Benzopirenoe outras aminas heterocíclicas
Alimentos defumados
Alimentos preparados em alta temperatura
Alimentos preparados em contato diretocom fogo.
churrasco
defumados
Benzopireno