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"Cutaneous side-effects of drugs are thefuture of dermatology". Cette affirmation en1996 (1) est presque devenue une réalité aujour-d’hui. En fait, la prévalence des intolérancesmédicamenteuses à expression cutanée ne cessede croître parallèlement à la consommation desmédicaments, celle-ci étant en partie liée auvieillissement de la population (2). Certainesformes rares de toxidermies cutanées constituentdes urgences dermatologiques mettant en jeu lepronostic vital et nécessitant une hospitalisationrapide dans une unité de soins intensifs rompueà leur traitement. Parmi ces toxidermiesparoxystiques aiguës, les plus fréquentes et lesplus significatives, exigeant un diagnostic et untraitement rapides, sont la nécrolyse épider-mique toxique (NET ou syndrome de Lyell), lesyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse(SHM) et la pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG). Les aspects cliniques ethistologiques, les mécanismes pathogéniques etles médicaments responsables de ces entités sontapparentés, rendant parfois difficile le diagnos-tic du clinicien. Pourtant, la reconnaissance deces maladies est essentielle, car leurs pronostics,leurs complications et leurs traitements sontradicalement différents.

ASPECT CLINIQUE

NÉCROLYSE ÉPIDERMIQUE TOXIQUE

La NET survient en moyenne 10 à 20 joursaprès le début de la prise du médicament res-ponsable, mais elle peut parfois se développer

dans un délai moindre (de quelques heures à 48h) ou supérieur (> 1 mois) selon l’état immuno-logique du patient et la nature du médicamentimpliqué (3, 4).

La maladie débute par un syndrome grippalavec malaise, fièvre modérée, sensibilité cuta-née et conjonctivite. Ces prodromes sont rapide-ment suivis par l’apparition de multiplesmacules rouge sombre, isolées, ayant secondai-rement tendance à la confluence. Parfois, ils’agit d’emblée de placards érythémateux diffus.Sur ces lésions, des bulles apparaissent, témoinsde la nécrose aiguë et du décollement de l’épi-derme donnant souvent un aspect de "lingemouillé" plaqué sur la peau (fig. 1a). Ces lésionspeuvent toucher l’entièreté de la surface corpo-relle. Le décollement cutané est provoqué par lemoindre frottement (signe de Nikolski), mettantà nu un derme rouge foncé et suintant (fig. 1b).Les érosions muqueuses sont constantes et semanifestent aux niveaux buccal, nasal, génital etsurtout oculaire avec risque de kératite et d’ul-cérations cornéennes. Les épithéliums digestifset trachéo-bronchiques sont aussi régulièrementatteints.

A ce stade, l’état général se dégrade sévère-ment, notamment par un déséquilibre hydro-électrolytique. La perte d’eau transcutanée peuten effet atteindre plusieurs litres par jour en casde décollement cutané excédant 50% de la sur-face corporelle. Les risques de septicémie, sur-tout bactérienne, deviennent également trèsimportants suite à la disparition de la barrièreépidermique (5).

SYNDROME D’HYPERSENSIBILITÉ MÉDICAMENTEUSE

Le SHM englobe une série de réactionsdécrites sous les acronymes de DRESS syn-drome ("Drug Rash with Eosinophilia and Sys-temic Symptoms"), de DIDMOHS ("Drug

(1) Chercheur qualif ié, (3) Chargé de Cours associé,Chef de Laborato i re, (8) Chargé de Cours, Chef deService, Service de Dermatopathologie, (5) Résident spécialiste, (6) Chargé de Cours, Chef deService, Service des Soins intensifs (7) Chef de Service, Service de Chirurgie Plastique etReconstructrice, CHU du Sart Tilman, Liège(2) Assistant c l in ique, (4) Chef de Serv ice, CHRhutois, Service de Dermatologie, Huy

LES TOXIDERMIES PAROXYSTIQUES GRAVES

RÉSUMÉ : Certaines réactions médicamenteuses à expressioncutanée surviennent sur un mode paroxystique. Ce sont lanécrolyse épidermique toxique, le syndrome d’hypersensibilitémédicamenteuse et la pustulose exanthématique aiguë générali-sée. Ces maladies sont grevées d’un pronostic très réservé. Ellesconstituent des urgences nécessitant une prise en charge dansdes unités hospitalières spécialisées.

SEVERE PAROXYSMAL DRUG ERUPTIONS

SUMMARY : Some drug reactions showing cutaneous expres-sion exhibit a paroxysmal course. These diseases encompass thetoxic epidermal necrolysis, the drug hypersensitivity syndrome,and the acute generalized exanthematic pustulosis. These syn-dromes are associated with dismal outcome. They representmedical emergencies needing hospitalization in specialized careunits.KEYWORDS : Acute generalized exanthematic pustulosis - Drug -Drug hypersensitivity syndrome - Side effects - Toxic epidermalnecrolysis.

P. PAQUET (1), C. FLAGOTHIER (2), C. PIÉRARD-FRANCHIMONT (3, 4), E. JACOB (5), P. DAMAS (6), O. HEYMANS (7), G.E. PIÉRARD (8)

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Induced Delayed Multi-Organ HypersensitivitySyndrome") ou syndrome d’hypersensibilité auxanticonvulsivants ("anticonvulsant hypersensiti-vity syndrome") (6, 7).

Le SHM est caractérisé par son début brutal,en moyenne 6 semaines après l’introduction dumédicament responsable. Le patient présenteune hyperthermie marquée avec altération del’état général, une polyadénopathie et un rashmorbilliforme réalisant une éruption maculo-papuleuse étendue, voire même une érythroder-mie, évoluant vers une dermite exfoliative (fig.2). L’extension aux muqueuses est très incons-tante.

La sévérité de l’atteinte interne est souventcorrélée à celle des dégâts cutanés. Le foie estl’organe le plus fréquemment touché, l’hépatitecytolytique étant la première cause de décès despatients présentant un SHM (6, 7). Une pneu-monie, une néphrite, une colite, une pancréatite,une myocardite, une méningite, une orchite, uneparotidite ou une thyroïdite peuvent également

grever le pronostic (6, 7). Ces atteintes viscé-rales sont à mettre en relation avec une infiltra-tion tissulaire par des polynucléaireséosinophiles. Une hyper-lymphocytose est derègle, avec hyper-éosinophilie et occasionnelle-ment une anémie hémolytique, des troubles de lacrase sanguine ou des variations des taux d’im-munoglobulines (6, 7).

PUSTULOSE EXANTHÉMATIQUE AIGUË GÉNÉRALISÉE

Le délai de survenue de la PEAG est souventrapide après la prise médicamenteuse, allant dequelques heures à 48 h, mais peut également êtreretardé de 15 à 21 jours (8, 9). Elle se présentesous la forme d’un érythème rouge vif, parfoisscarlatiniforme, œdémateux, de survenue bru-tale, entreprenant le tronc et plus particulière-ment les plis axillaires et inguinaux. Cetteéruption s’accompagne d’une hyperthermiemajeure et d’une hyperleucocytose à polynu-cléaires neutrophiles. Dans les jours qui suivent,voire en quelques heures, l’érythème est recou-

Fig. 1 a, b : Atteinte cutanée (a, b) au cours de la nécrolyse épidermique toxique. A noter le décollement épidermique au niveau d’une zone de fric-tion (signe de Nikolski) sur la fig. 1b.

Fig. 2 : Aspect cutané du syndrome d’hypersensibilité médicamen-teuse.

Fig. 3 : Erythème pustuleux au cours de la pustulose exanthématiqueaiguë généralisée.

a b

vert d’un semis de pustulettes stériles non folli-culaires (fig. 3). Par leur coalescence, celles-cipeuvent donner naissance à un décollementsuperficiel évoquant le signe de Nikolski (10).L’atteinte buccale ou génitale est possible, maispeu fréquente.

Les atteintes viscérales graves sont rares,même si des altérations hépatiques, biologiqueset des adénopathies périphériques sont souventretrouvées. Une septicémie à départ cutané ouune insuffisance rénale liée à la déshydratationpar perte de la barrière cutanée sont cependanttoujours à craindre, en particulier chez les sujetsâgés (8, 11).

Après l’arrêt du médicament responsable, laguérison est rapide, en une à deux semaines,accompagnée d’une desquamation superficielle.

ASPECTS DERMATOPATHOLOGIQUES

La biopsie cutanée et son examen dans unlaboratoire de dermatopathologie sont essentielspour éclairer le diagnostic différentiel de cestoxidermies paroxystiques.

Dans les stades bulleux de la NET, l’imagehistopathologique est caractérisée par unenécrose totale de l’épiderme avec décollement

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Fig. 4 a, b, c : Aspect dermatopathologique de (a) la nécrolyse épidermique toxique, (b) du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse et (c) dela pustulose exanthématique aiguë généralisée.

a

cb

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au niveau de la membrane basale. La sévérité dela destruction épithéliale contraste avec la dis-crétion de l’infiltrat inflammatoire dermiquelympho-monocytaire. Dans la phase plus pré-coce, des foyers isolés de kératinocytes nécro-tiques associés à une exocytose lymphocytairelimitée et à une vacuolisation des couchesbasales de l’épiderme, sont souvent retrouvés(fig. 4a) (3, 4).

En cas de SHM, la biopsie cutanée montre uninfiltrat périvasculaire superficiel, lymphocy-tique dense évoquant une dermite lichénoïde ouspongiotique, et, selon les lésions biopsiées, undegré variable d’œdème dermo-épidermique(fig. 4b) (6, 7).

Dans la PEAG, l’examen dermatopatholo-gique identifie des pustules intra-épidermiquesou sous-cornées infiltrées de lymphocytes et depolynucléaires neutrophiles accompagnées d’unœdème dermique, d’une vasculite, d’un infiltratéosinophile périvasculaire ou de foyers denécrose kératinocytaire (fig. 4c) (8, 9).

ETIOLOGIE

Plus de 100 médicaments sont à l’origine dudéveloppement de la NET (11). Cependant, uneminorité d’entre eux sont responsables de lamajorité des cas. Parmi les médicaments les plussouvent en cause, on retrouve les anti-inflamma-toires non stéroïdiens, les sulfamidés, les anti-biotiques des classes des aminopénicillines etcéphalosporines, l’allopurinol et les anticonvul-sivants de type phénytoïne et phénobarbital (12).L’incidence annuelle de la NET est estimée àenviron 2 cas par million d’habitants dans lesprincipaux pays industrialisés (3, 4).

Dans le SHM, les anticonvulsivants aroma-tiques tels que la phénytoïne, le phénobarbital etla carbamazépine, et, dans une moindre mesure,les sulfamidés, sont principalement incriminés.Pour la phénytoïne et la carbamazépine, le SHMn’est pas rare puisque son incidence varie entre0,1 et 1 pour 1000 habitants (13). De nombreuxautres médicaments ont aussi été mis en causeoccasionnellement. Parmi eux, citons la lamotri-gine, l’acide valproïque, l’allopurinol, les AINSet la terbinafine (6, 7).

La PEAG est le plus souvent induite par lesantibiotiques de type bêta-lactame et les macro-lides. D’autres médicaments sont beaucoupmoins souvent impliqués, notamment les inhibi-teurs calciques de type diltiazem, les cyclines, lacarbamazépine, les quinolones, les sulfamidés,les quinidiniques et les antipaludéens de syn-thèse (8, 9). Dans moins de 10% des cas, aucunmédicament n’a été administré par voie générale

avant la survenue de la PEAG. Dans ces rarescas, l’exposition à un topique mercuriel, l’inges-tion d’allergènes alimentaires de type urushiolou une infection virale (entérovirus) ont étéincriminés (8). La PEAG a une incidenceannuelle estimée entre 1 à 5 par million d’habi-tants.

PRONOSTIC ET COMPLICATIONS

Le pronostic et l’évolution à long terme deces trois toxidermies est radicalement différent,ce qui impose la nécessité d’établir leur dia-gnostic avec précision.

La mortalité globale de la NET est proche de25% (3, 4). Le grand âge, la présence de tarespréalables (diabète, insuffisance rénale), ainsiqu’une grande étendue de décollement cutanéou l’apparition d’une neutropénie constituentdes facteurs de mauvais pronostic (3, 4). Uneatteinte spécifique grave des organes internesliée à la NET est rare. Des perturbations héma-tologiques (anémie, leucopénie, thrombopénie),une cytolyse hépatique, une pancréatite avectroubles de la régulation glycémique sont pos-sibles, mais leurs répercussions sont en générallimitées (3, 4). Dans la majorité des cas, la réépi-dermisation des zones cutanées mises à nu sefait complètement dans un délai de 2 à 3semaines. Néanmoins, chez certains patients,des séquelles cutanées, unguéales et muqueusespeuvent persister à très long terme, sous laforme de macules dyschromiques hyper- ouhypo-pigmentées, de naevus éruptifs (14), decicatrices hypertrophiques, d’onychodystro-phies, et de synéchies vaginales douloureuses (3,4). Une sténose œsophagienne ou des complica-tions broncho-pulmonaires ne sont pas rares.Les principales complications sont cependantoculaires avec l’apparition de synéchies ou deperforations cornéennes pouvant conduire à lacécité (15).

L’atteinte hépatique au cours de la SHMconstitue la principale cause de décès. En cas denécrose hépatique, la mortalité globale avoisine20% (6, 7). L’importance de l’atteinte hépatiqueest en relation directe avec l’intervalle entrel’apparition du syndrome et l’arrêt de la prisemédicamenteuse responsable (6, 7). C’est pour-quoi un diagnostic rapide est impératif. Unerésolution complète de l’hépatite peut nécessiterquelques mois à un an (6, 7). L’atteinte cutanéepeut persister également plusieurs semainesaprès l’arrêt du médicament responsable, maisse résout sans séquelle importante (6, 7).

La guérison de la PEAG est en général rapide,en une à deux semaines, se terminant par une

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desquamation superficielle ne laissant pas deséquelle (8). Les atteintes internes, en particulierhépatiques, sont également réversibles (11). Lepronostic global est bon, même si la fièvre éle-vée ou une surinfection des lésions cutanéespeut parfois amener des situations critiques chezdes patients âgés ou en mauvaise conditiongénérale (9). Dans ces cas, la mortalité est d’en-viron 1 %.

TRAITEMENT

MESURES GÉNÉRALES

Dans les trois syndromes iatrogènes décrits,une élimination rapide du médicament respon-sable améliore le pronostic vital et doit être unemesure prioritaire. En outre, les médicamentsprésentant une ressemblance de structure molé-culaire avec le médicament responsable doiventêtre rigoureusement évités sous peine d’allergiecroisée, potentiellement mortelle (16). Un traite-ment dans une unité spécialisée de soins inten-sifs, type "grands brûlés", s’impose dans la NETafin d’améliorer le pronostic vital (3-5). Cesmesures incluent une protection soigneuse dessurfaces érodées, un contrôle de la balancehydro-électrolytique, des apports nutritionnelsadéquats et un monitoring continu à la recherchede signes précoces d’infection systémique. Lestraitements d’appoint et les antiseptiques utiliséspour les brûlés sont d’application. Les antibio-tiques ne sont administrés qu’en cas d’infectionbactérienne. Ils ne le sont pas à titre préventif.

TRAITEMENTS SPÉCIFIQUES

Il n’existe pas de traitement spécifique etstandardisé de la NET (3, 4, 17). L’administra-tion de glucocorticoïdes systémiques à hautedose reste controversé. Certaines études leurattribuent un effet bénéfique en freinant la pro-gression de la nécrose épidermique avec amélio-ration subséquente de la survie (18-20).Toutefois, des patients traités préalablement parhautes doses de glucocorticoïdes pour diversesmaladies primitives peuvent néanmoins déve-lopper ce syndrome (21, 22). De plus, une étudecomparative a montré une amélioration de lasurvie globale chez les patients ne recevant pasde glucocorticoïdes par rapport à ceux qui enreçoivent (23). Dans le premier groupe, l’inci-dence des ulcérations gastro-intestinales et dessepticémies à Candida étaient moindres et sur-tout le taux de survie après complications sep-tiques était nettement meilleur. Enfin, dans uneétude rétrospective, une analyse des facteurspronostics a montré que le traitement par gluco-

corticoïdes était un facteur essentiel dans l’aug-mentation de la mortalité (24). L’administrationde glucocorticoïdes systémiques pendant plus de48 h était associée à un plus haut taux d’infec-tion (x 5), à une plus longue période d’hospitali-sation (x 2) et à un taux de mortalité global plusélevé (x 12,5). Quand plus de 20% de la surfacecorporelle est atteinte par le décollement cutané,les glucocorticoïdes semblent en tout cas stricte-ment contre-indiqués, car le risque de septicé-mie s’accroît alors considérablement. Suite à cesdiverses données, la plupart des centres expertsdans le traitement de la NET n’utilisent plus deglucocorticoïdes systémiques.

Récemment, les immunoglobulines adminis-trées par voie intraveineuse à hautes doses (1 g/kg/jour pendant 2 à 3 jours) ont été propo-sées pour le traitement de la NET. Leur activitéanti-Fas-R permettrait le blocage du systèmeFas-R-Fas-L incriminé dans l’apoptose des kéra-tinocytes (25). Les résultats cliniques initiale-ment prometteurs ont cependant été remisrécemment en question (26-31). Si les immuno-globulines semblent bien avoir un effet biolo-gique in vivo sur le système CD95R-CD95L, ceteffet est cependant insuffisant pour contrôler lamorbidité et la mortalité lorsque des facteurs derisque majeur, tels que le grand âge ou uneinsuffisance rénale sont présents. Les immuno-globulines ont peu d’effets secondaires et pour-raient, dans certains cas, améliorer le pronostic.Il vaut donc la peine de les utiliser assez large-ment. Leur coût est cependant très élevé pour lepatient, car l’assurance maladie-invalidité n’in-tervient pas dans leur remboursement pour cetteindication.

D’autres médicaments ont été proposés surbase de rapports isolés ou de petites séries depatients (17). Leur utilisation ne peut pas êtrerecommandée actuellement sans études contrô-lées plus approfondies. Il s’agit de la cyclospo-rine (effet inhibiteur sur les lymphocytes T), dela N-acétylcystéine (inhibition de la productionde TNF-α et augmentation de la clairance desmédicaments), de la pentoxyfylline (inhibiteurde la production de TNF-α et de l’activationlymphocytaire T), du cyclophosphamide (inhibi-tion de la cytotoxicité à médiation cellulaire) etdes anticorps monoclonaux chimériques anti-TNF-α (infliximab). Le thalidomide, utiliséaussi comme puissant inhibiteur du métabolismedu TNF-α, a dans la NET une action paradoxaleaggravant la mortalité. Il est donc abandonnédans cette indication.

Dans le SHM, une amélioration notable de lasymptomatologie clinique a été observée aprèscorticothérapie orale ou intraveineuse à haute

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dose. Une récidive de la maladie peut néanmoinssurvenir après l’arrêt de ce traitement (6, 7, 32).Les effets bénéfiques porteraient aussi bien surles manifestations cutanées du syndrome que surl’atteinte des organes internes. En fait, les glu-cocorticoïdes peuvent inhiber l’effet de l’IL-5sur les éosinophiles, principalement incriminésdans l’atteinte des organes internes. Toutefois, iln’existe pas actuellement d’étude cliniquecontrôlée apportant la preuve que les glucocorti-coïdes systémiques raccourcissent la durée duSHM, diminuent la morbidité et augmentent lasurvie. Les glucocorticoïdes systémiques peu-vent aussi promouvoir une activation virale, enparticulier le HSV-6, amenant une augmentationde l’activité lymphocytaire vis-à-vis des métabo-lites toxiques (32). La corticothérapie a ainsi étérendue responsable de cas de SHM de durée pro-longée et cortico-dépendants (32). Au total,l’usage des glucocorticoïdes systémiques àhautes doses, mais pendant de brèves périodes,semble souhaitable en cas de SHM cutané et/ouinterne sévère. En cas d’atteinte cutanée prédo-minante dans la SHM, les dermocorticoïdestopiques puissants ont certainement leur placedans le traitement.

La N-acétylcystéine (NAC) à haute dose parvoie intraveineuse a également été proposéepour son action inhibitrice sur la production decytokines inflammatoires et l’expressiond’ICAM-1 par les kératinocytes. La NAC aug-mente aussi la clairance des médicaments et, entant que précurseur du glutathion, essentiel dansles phénomènes de détoxification, des métabo-lites médicamenteux (32). Les effets bénéfiquesde la NAC dans le SHM doivent cependantencore être confirmés avant de recommanderson utilisation.

En cas de PEAG, la corticothérapie topiqueou générale peut atténuer les signes inflamma-toires locaux ou généraux. Il n’y a cependant pasde consensus, et les effets secondaires des glu-cocorticoïdes, surtout par voie générale, doiventêtre mis en balance avec le bénéfice éventuel carla PEAG guérit spontanément assez vite (8).

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Les demandes de tirés à part sont à adresser au Dr.Phi l ippe Paquet , Serv ice de Dermatopathologie,CHU du Sart Tilman,4000 Liège.