Les récepteurs des opioïdes

DouL et Analg. 1, 3-10, 1988

Les rdcepteurs des opio'fdes par F. Cesselin INSERM U288, Facult6 de m~decine Piti~-Salp~tri~re, Paris

Soumis le 2.12.87, accept~ le 1.2.88

Rdsumd La mise en dvidence des sites de liaison pour les opiacds exog~nes a conduit & la ddcouverte des endomorphines. Ces peptides morphinomim~tiques endog~nes, au nombre d'une vingtaine, appartiennent & trois famUles distinctes. A I'hdtdrog~nditd des endomorphines pourrait correspondre la multiplicit~ des rdcepteurs des opio'fdes actuellement ddsign~s par les lettres grecques p, 5, K et ~. Cette distinction en sous- classes, qui reposait initialement sur des donn~es pharmacologiques et biochimiques, est maintenant pleinement confirm~e par la purification d'entit~s

moldculaires distinctes correspondant aux diverses categories de r~cepteurs des opio'fdes. Les distributions respectives des rdcepteurs I J, ~ et K dans le syst~me nerveux sont trbs diff~rentes, et aucune ne recouvre exactement celle de telle ou telle famille de neurones endomorphiniques. Les progrbs r~cents dans la connaissance des rdcepteurs des opio'fdes suscitent peut-~tre plus d'interrogations que de certitudes quant aux r61es de ces rdcepteurs et de leurs ligands endogbnes dans diverses fonctions, en particulier la nociception.

Summary The presence of specific binding sites for exogenous opiates in the central nervous system has led to the discovery of endomorphins. About twenty endogenous opioid peptides, which belong to three distinct families, have been identified so far. To the endomorphin heterogeneity may correspond the multipl icity of the opioid receptors called p, 5, K and ~. This subclassification, which derived initially from pharmacological and biochemical studies, is presently fully confirmed by the purification of different molecular entitles

Key words : Opioid receptors, endogenous opioids, pain,

corresponding to the various types of opioid receptors. The distributions in the nervous system of p, ~ and K opioid receptors, now reexamined using the new probes available, are distinct, but none of them corresponds exactly to the distribution of endomorphinergic neurones. The most recent advances in opioid receptor field are perhaps more challenging than leading to definitive conclusions about the possible physiological roles of opioid receptors and their endogenous ligands in various functions including nociception.

analgesia.

Introduction

L'existence de sites de liaison sp~cifiques pour les morphiniqUes, rendant compte de leurs nombreux effets pharmacologiques, est rest~e Iongtemps une hypoth~se sugg~r~e par de nombreux arguments indirects" par exemple le fait que la morphine, et surtout certains morphinomim~tiques de synth~se, sont actifs t~ des doses tr~s faibles; citons encore la multiplicit~ des effets des opiac~s, une conformation st~r~ochimique commune ~ la plupart de ces compos~s, la possibilit~ d'obtenir des antagonistes puissants de la morphine par

Correspondance : Dr F. Cesselin, INSERM U288, Facult~ de m~decine Piti~-Salp~tri~re, 91, boulevard de I'H6pital, 75634 Paris Cedex 13, France.

de I~g~res modifications chimiques ; et, enfin, le fait que seul I'un des isom~res optiques d'une ms substance soit actif. La presence des r~cepteurs des opio'fdes sur les membranes des neurones a ~t6 d~montr~e simultan6ment par plusieurs ~quipes il y aura bient6t quinze ans (42, 55, 60).

L'~tude des r~cepteurs des opio'fdes est rest~e long- temps frein~e en raison des caract~ristiques des ligands disponibles. Elle a b~n~fici~ de I'apparition r~cente de nouvelles molecules dont I'emploi a largement confirm~ I'existence de plusieurs categories de sites de liaison. Rappelons que I'h~t~rog~n~it~ des r~cepteurs des opio- "fdes a ~t6 initialement sugg~r~e par Martin et coll. t] partir de I'analyse des effets pharmacologiques de dif- f~rents agonistes chez le chien ayant subi une section spinale (35).

La d~couverte des r~cepteurs des opio'fdes rut bient6t suivie par celle des premiers de leurs ligands endog~nes

(23, 32, 4-1) ou (r (plut6t qu'<(endorphines)) pour ~,viter route confusion avec la I~-endorphine et les peptides apparent~s). On sait aujourd'hui que cos peptides morphinomim~tiques endog~nes appartiennent ~ trois grandes families qui d~rivent cha- cune de pr~icurseurs distincts : la proopiom~ianocortine w ['origine de la I~-endorphine et de peptides apparen- t~s ; la proenk~phaline A d'o5 prov~ennent les enk~phalines et des peptides voisins ; la proenk~phaline B (ou prodynorphine) d'o5 sont issues [es n~o-endorphines et los dynorphines. Au total, on compte une vingtaine d'endomorphines distinctes r~parties darts ]e syst~me nerveux et certains tissus p~riph~riques.

Les diff~-rentes categories de r~cepteurs des opio'='des

On distingue & I'heure actuelle quatre categories de r~cepteurs des opio7des : p, 6, K et s. Une cinqui~me cat~gorie appel~'e o avait ~t~ initia[ement assimil~e w un r~cepteur des opio'='des, mais on sait aujourd'hui qu'il s'agit en fait du site de liaison de certaines drogues hal- lucinog~nes (phencyclidine et d~riv~s) et peut-6tre d'un peptide endogw (44).

La presence d'une population tr~s majoritaire d'un des types de r~cepteurs des opio'='des darts certains organes p~riphgriques a grandement facilit~ les premiX: res recherches dans ce domaine (voir 67). Dans cos organes, la contraction musculaire induite par stimulation 61ectrique est inhib~.e par les opioTdes. C'est ainsi que l'il~on de cobaye particuli~rement riche en r~cep- tours p, [es canaux d~f~rents de souris et de hamster en r~cepteurs 6, et ceux du lapin et du rat en r~cepteurs }{ et 8 respectivement, ont ~t~ et sont encore ~r6s employ~s pour 6tablir le profil pharmacologique des opio'~'des. Mais los difficult~s li~es au peu de s#,lectivit~ des ligands disponibles ont singuli~rement compliqu6 rinterpr~tation des r~sultats obtenus, en particulier dans le syst~me nerveux, central. Depuis peu, la situation s'est

Tableau 1. Les diff#rents types de r#cepteurs des opio'(des

grandement am~lior6e, surtout ence qui concerne ]es r~cepteurs I s et 6. En effet, ]'~tude des (;aract~ristiques structurales requises pour qu'un iigand reconnaisse pr6f6rentiellement ['un (~u rautre de ces r~cepteurs (voir 49) a permis la synth~se rationnelle d'agonistes ou d'antagonistes pr~sentant enfin une ((sp~-cificit~) jug~e suffisante (tableau 1).

Los ]igands des sites mu (tableau 1)

C'est ainsi que le DAGO, qui pr~sente pros de 200 fois plus d'affinit~ pour les r6cepteurs IJ qua pour les r~cepteurs 6 et n'est pratiquement pas reconnu par los r~cepteurs K (alors que la morphine, par exemple, est seulement dix fois moins affine pour les r~cepteurs 6 que pour los sites p, (volt 49) est aujourd'hui I'une des molecules agonistes los plus utilis~es pour ['6tude s~lective des r~cepteurs lJ. La morphiceptine et certains de ses d~riv~s poss~dent ~galement une grande s~lectivit~ (mais une faible affinitY) pour cette cat~gorie de sites (8). Un analogue de la phencyclidine, le (<PCP- 4-Ph-C-OH~, poss~de une s~lectivit~ pour ]es sites p comparable & cello du DAGO (27). Cependant, il n'y a pas encore d'antagoniste suffisamment s61ectif de cette cat~gorie de sites ; ]a naloxone, par exemple, interagit aussi avec les r~cepteurs 6. Son affinit6 pour les sites 6 n'est d'ailleurs que dix {ois plus faible que pour los sites p.

[.'existence de deux sous-types des r~cepteurs p (p le t I J2) a 6t~ propos~e (33); ]eur distinction repose sur rusage d'un antagoniste quasi irreversible, la naloxazone, pour bioquer une population sp~cifique de r~!cep- tours de haute affinit#. Le site pl pr~sente une haute affinit~ aussi bien pour los enk~phalines que pour la morphine at peut 6tre inactiv~ par la naloxazone ; le meptazinol en serait un ligand s~lectif (57). Le site p2 correspond plut6t au site ]J conventionnel puisqu'il reconna;t mieux la morphine que los enk~phalines.

Classe de r#cepteur

Ligands agonistes caract~ristiques Ugands antagonistes caract~ristiques

Ligands endog~nes possibles

m u

delta

kappa

epsilon

DAGO (D-Ala2-D-M ePhe4-Gly-oP- enk~phaline) morphiceptine (Tyr-Pro-Phe-Pro-N H2) PCP-4-Ph-4-OH meptazinol (Pl)

Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr Tyr-D-Thr-Gly-Phe-Leu-Th r (Deltak~phaline)

[D-Iben=,L-IbenS]-enk~phaline

[D-Pen=,D-[=enS]-en k~phaline

U50488 U69593 [D-Pro~~

~-endorphine

naloxone

N,N-diallyl-Tyr-Gly- G ly-ku-(CH 2S)-Phe-Leu- OH (ICI 154129) N,R-diallyI-Aib-Aib- Phe-Leu-OH (ICI 174864)

TENA

M et-enk6phaline M et-enk~phaline-Arg e-Phe7 M et-enk6phaline-ArgS-GlyT-Leu a Adr~norphine (M~torphamide) ~-endorphine

Met-enk6phaline M et-enk~phaline-ArgLPhe 7 M et-enk~phaline-Arg6-GlyT-Leu 8 Leu-enk~phaline 15-endorphine

Dynorphines N~o-endorphines Met-enk~phaline-ArgS-GlyT-Leu s Peptide E

15-endorphine

4

Les ligands des sites delta (tableau 1 )

Le DTLET (deltak~phaline, 68) et la D-I~en~-D-Pen s- enk~phaline (38), notamment, sont des agonistes de choix pour I'analyse des r~cepteurs 5 en raison de leur forte s~lectivit~ pour ce type de sites. Ce n'~tait pas vraiment le cas de la D-Ala~-D-LeuS-enk~phaline utilis6e pr~c~demment pour les m~mes ~tudes (11). On dispose ~galement d'antagonistes s~lectifs de cette cat~gorie de r~cepteurs, les compos~s ICI 154129 et 174864 (12, 54). Les propri6t~s de ce dernier compos6 (ICI 174864) illustrent cependant les difficult~s qui persistent malgr~ les efforts constants des chimistes et des pharmacologues. En effet, ce peptide est dou~ d'une activit6 agoniste partielle vis-a-vis des r~cepteurs 5 tandis qu'un de ses m~tabolites est un agoniste des sites p (10).

Les ligands des sites kappa (tableau 1)

La br~mazocine et 1'6thylk~tazocine, largement employees dans les premiers travaux, ne sont pas r~ellement des agonistes s61ectifs des r6cepteurs K puisqu'eltes se comportent aussi comme des antagonistes des r~cepteurs p e t des r~cepteurs 6 (66). L'~tude des sites K est devenue plus aisle avec la synth~se d'agonistes sp~cifiques, tels les compos~s U 50488 (63) et U 69593 (31), pratiquement d~pourvus d'action sur les r~cepteurs p et ~5. La FD-Prol~ est ~galement un ligand de choix (haute affinitY, grande s~lectivit6) pour i'6tude des r~cepteurs K (17). Un autre agoniste de cette cat~gorie de r~cepteurs est le tiflua- dom, un analogue des benzodiaz~pines (48), cependant moins s~lectif que les pr~c6dents.

L'analyse des sites K se trouve encore entrav~e par I'absence d'antagoniste sp~cifique. Le <<TENA>~ (43) semble ~tre actuellement le plus s~lectif d'entre eux, tandis que le compos~ Mr 2266, par exemple, a une affinit~ relative seulement deux fois plus ~lev~e pour les sites K que pour les sites pe t que le compos~ Mr 1452 est en r~alit~ un antagoniste aussi efficace des sites pet 6 que des sites K (56). Tous comme les r~cepteur p, les r6cepteurs K semblent h6t~rog~nes et l'existence de 3 sous-types (K1, K~ et Ka) a ~t~ propos~e (58).

Les ligands des sites epsilon (tableau 1)

Les r~cepteurs de type c ont fait I'objet de peu de travaux. C'est en observant que les contractions du canal d6f~rent du rat sont inhib~es par la ~-endorphine et non par la morphine (agoniste ~ pr6f6rence p) ou les enk~- phalines (agonistes ~ pr6f6rence 5) qu'on a pu proposer I'existence de cette cat~gorie de r~cepteurs. Des recherches ult~rieures ont montr~ que la s~quence minimale requise pour qu'un peptide agisse sur les r~cepteurs

correspond aux 21 premiers acides amines de la ~-endorphine (67).

Les ligands endog~nes des r~cepteurs des opio'ides (tableaux 1 ,2 et 3)

Quelle est la s~lectivit~ des peptides morphinomim~- tiques endog~nes vis-a-vis des diff~rentes classes de r~cepteurs des opio'l'des ? Le fair que la ~-endorphine (et quelques peptides qui pourraient en d6river) soient pratiquement les seules endomorphines capables de selier aux r~cepteurs de type 8 n'exclut ~videmment pas la

Tableau 2. S~quences des principaux d~riv~s possibles de la pro-enk6phaline A. Les s~quences soulign~es correspondent ~ la Met-enk6phaline ou & la Leu-enk~phaline.

Met-enk~phaline Met-enk~phaline-Arg-Phe M et-enk~phaline-Arg-Gly-Leu

Amidorphine

Leu-enk~phaline

Peptide E

Adrenorphine (m6torphamide)

Tyr-G ly-G ly-Phe-M et Tyr-G ly-G ly-P he-Met-Arg-Phe Tyr-GIy-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Lys-Lys-Met-Asp-Glu-Leu-Tyr-Pro-Leu-Glu-VaI-Glu-Glu- G lu-Ala-Asn-Gly-Gly-Glu-VaI-Leu-N H 2

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-VaI-G ly- Arg-Pro-Glu-Trp-Trp-M et-Asp-Tyr-GIn-Lys-Arg-Tyr-G l y-Giy-Phe-Leu Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-VaI-NH2

Tableau 3. S~quences des principaux d~riv~s (possibles) de la pro-enk~phaline B ou prodynorphine. Les s~quences soulign~es correspondent ~ la Leu-enk~phaline.

Alpha-n6oendorphine B~ta-n~oendorphine

Dynorphine A (1-17) Dynorphine A (1-8)

Dynorphine B (1-29) (Leumorphine)

Dynorphine B (1-13) (Rimorphine)

Leu-enk~phaline

Tyr-G ly-G ly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys Tyr-G ly-G ly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ileu-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asn-Asn-GIn Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ileu

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-GIn- Phe- Lys-VaI-VaI-Th r-Arg-Ser-Gln-G l u-Asp-Pro-Asn-Ala-Tyr-Ser-G ly-Glu-Leu-Phe- Asp-Ala Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-G In-Phe-Lys-Val-VaI-Thr

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

5

possibilit~ que ces peptides interagissent avec d'autres classes de r~cepteurs. De fait, si ta ~-endorphine n'interagit pas avec les r~cepteurs K, eile pr~sente une affinit6

peu pros 6gale pour ]es r~cepteurs p ou 6 et pour les r~cepteurs ~ (67). La ~-endorphine est bien sSr un agoniste des r~cepteurs des opioTdes. II est int~ressant de noter que le peptide qui en d~rive par d~l~tion des quatre derniers acides amines de I'extr~mit6 C-terminale de la molecule, la ~-endorphine 1-27, semble au contraire se comporter comme un antagoniste (20). Signalons que la ~-endorphine, en plus d'agir sur les r~cepteurs des opioi"des par son extr~mit6 N-terminale, pourrait par son c6t6 C-terminal reconnaitre des r~cepteurs de com- pos6s non-opio'fdes (21 ).

Les enk~phalines (MetS-enk~phaline et surtout Leu 5- enk~phaline) poss~dent une I~g~re preference pour les sites de type 6 auxquels elles se lient avec seulement environ 10 fois plus d'affinit~ qu'aux sites IJ ; mais elles sont pratiquement inactives sur les r~cepteurs K. En revanche, I'octapeptide MetS-enk~phaline-Arg6-Gly 7- Leu ~ garde certes une bonne affinit~ pour les r~cepteurs 6 et p, mais interagit aussi avec les sites K (69). Parmi les autres d6riv~s de la proenk~phaline A, le peptide E, par exemple, agit plut6t sur les r~cepteurs de type K et/ ou p (45), et I'adr~norphine est, de toutes les endomorphines, la molecule qui est la mieux reconnue par les r~cepteurs de type p (64).

Sch~matiquement, les peptides d~riv~s de la prodynorphine pr~sentent une s61ectivit~ d'autant plus mar- qu~e pour les r~cepteurs de type K qu'i ls sont plus longs, .alors qu'une partie des effets des plus courts d'entre eux (Dynorphine A-(1-8), par exemple) pourraient r~sulter de leur interaction avec les r~cepteurs pet 6 (28). La LeuS-enk~phaline, qui peut provenir aussi bien de la prodynorphine que de ]a proenk~phaline A, reconna~t surtout les r~cepteurs 6, comme nous I'avons d6j~ not~.

Autrement dit, b quelques exceptions notables pros, les endomorphines se caract~risent plut6t par leur.faible s~lectivit~ vis-b-vis des diff~rentes c(asses de r~cepteurs des opio'='des. Cette situation constitue un obstacle sup- pl~mentaire b I'~tude des r61es fonctionnels des sys- t~mes endomorphiniques, puisqu'i l n"y a donc pas de correspondance simple entre telle endomorphine et teJJe cat~gorie de r~cepteur.

Principales caract~ristiques des r~cepteurs des opio'='des

Bien que certains travaux aient sugg~r~ que les sites pet 6 correspondent ~ deux conformations d'un m~me r~cepteur (4), les r~sultats d'exp~riences de protection et d' induction de tolerance indiquent au contraire que I'on est b ienen presence de r~cepteurs distincts. II est bien connu par exemple que certains agents, telle la ph6no- xybenzamine, se fixent de mani~re irreversible aux r~cepteurs, emp~chant ainsi la liaison ult~rieure d'un autre ligand ; or le traitement pr~alable des membranes par un analogue 6 protege les sites de liaison de ce type vis-&-vis du blocage uJt~rieur par la ph~noxybenzamine, alors que le pr~traitement par un agoniste p est ineffi- cace mais protege les sites de liaison p (47). Par ailleurs, le canal d~f6rent de souris, pr61ev6 chez un animal ayant regu un traitement chronique par un agoniste s~lectif des r~cepteurs 6, devient tol6rant aux analogues de ce

6

type mais non aux agents pr~sentant une s61ectivit~ de type K oU p (25).

La pluralit~ des r~cepteurs des opio'J'des est maintenant d6finitivement ~tablie puisque plusieurs laboratoi- res sont parvenus ~ en purifier les divers types (9, 22, 26, 34, 39) et & isoler les ADN compl~mentaires des ARN messagers correspondants (1, 50). Le fait que les r~cepteurs p, 6 et K correspondent ~ des entit~s mol~- culaires distinctes n'exclut ~videmment pas la possibi]it~ de leur interaction, au sein des membranes s'ils sont port,s'par une m~me cellule, ni, bien ~vidernment, & un niveau plus int~gr~. De fait, ]es agonistes 6 pourraient moduler les effets des agonistes p (14, 62), et les agonistes K s'opposer ~ certaines actions induites par la stimulation des r~cepteurs p e t / ou 6.

Les m~canismes de transduction qui traduisent en une r~ponse cellulaire I'occupation des r~cepteurs des opio']'des par des agonistes ne sont pas parfaitement ~lucid6s. IIs pourraient varier non seulement selon le type de r~cepteur mais aussi selon la Iocalisation d'une cat~gorie donn~e de sites de liaison. De man[~re g~n~- rale, les opidfdes inhibent I'activit6 et hyperpolarisent les membranes des neurones. Ces effets r~sultent probablement de modifications de la conductance de canaux membranaires ou de I'activit~ de certaines pom- pes ioniques. Quant aux effets ~ long terme induits par les opio'~'des et responsables de la tolerance et de la d~pendance, ils sont encore pratiquement ignor6s. Les ions calcium, I 'AMP cyclique et le GMP cyclique sont probablement des seconds messagers impliqu~s darts I'ensemble de ces m~canismes. Avec beaucoup de r~serves compte tenu des incertitudes qui persistent, on peut cependant tenter d'associer les divers types de r~cepteurs des opioYdes ~ des unit~s de transduction diff~rentes : canal potassium pour les sites p, canal cal- cique pour les r~cepteurs K et enfin ad~nylate cyclase pour les sites 6 (voir 40, 65).

Distribution des r~cepteurs des opio'='des

Tr~s large aussi bien dans le syst~me nerveux central que dans le syst~me nerveux p~riph~rique, la distribution des r~cepteurs des opio'i'des a ~t~ d'abord ~tablie, tant par les techniques biochimiques de liaison que par les m~thodes de radioautographie, ~ I'aide de ligands qui se sont r6v616s par ]a suite assez peu s61ectifs (voir 3). C'est pourquoi les distributions des diverses categories de sites sont maintenant r~examin~es en mettant

profit ~ la fois I'existence des nouveaux ligands s~lectifs et le raffinement des techniques biochimiques et anatomiques (5, 1 8, 1 9, 59).

P]usieurs ~tudes de ce type ont ~t~ publ~es, mais leurs r~sultats demandent encore ~ ~tre confirm6s. II est clair, en tout cas, que les r~cepteurs p, 5 et K pr~sentent des distributions distinctes qui, bien que comparables dans I'ensemble, r~v~lent des differences importantes d'une esp~ce animale ~ I'autre. Par exemple, le cervelet du lapin ne contient pratiquement que des sites p (37) alors que cette m~me structure renferme surtout des sites K chez le cobaye (46) et chez le rat (59). C'est chez cette derni~re esp~ce que les densit~s des sites p, 8 et K darts les diverses r~gions centrales ont ~t~ appr~ci~es de la mani~re la plus d~taill~e ; les ~tudes biochimiques et les ~tudes autoradiographiques r~centes fournissent dans I'ensemble des r~sultats assez convergents (5, 59).

La plus grande densit~ de sites I J se rencontre darts les ~lots (((stdosomes)~ ou ~(patches~)) au sein du striatum (reals la matrice n'en est pas d~pourvue), les couches I et I11 du cortex c~r~bral, la couche des cellules pyrami- dales de I'hippocampe, de nombreux noyaux sp~cifiques thalamiques, la partie r~ticul~e de la substance noire, le noyau interp~donculaire et le locus coeruleus. Les r~cepteurs 6 sont beaucoup moins disperses ; il sont particuli~rement nombreux dans les couches I, II et VI du cortex c6r~bra] et dans la matrice du striatum ; on en rencontre dans la partie r~ticul6e de la substance noire et le noyau interp~donculaire mais ils sont rares ou pratiquement absents dans de nombreuses r~gions telles les couches III, IV et V du cortex c~r~bral, les strioso- mes, I'amygdale, I 'hippocampe, le thalamus, l'habe- nula, I 'hypothalamus, la substance grise centrale, le locus coeruleus, le cervelet et le tractus spinal du neff trig~minal. Les r~cepteurs K sont tr~s largement distri- bu6s; le noyau accumbens, I'hippocampe et certains noyaux du thalamus sont relativement riches en sites de ce type (59).

I mplications fonct ionnel les

Bien que ne recouvrant pas, dans bien des cas, celle des r~cepteurs des opioTdes (59), la distribution des dif- f~rentes cat6gories de neurones endomorphiniques est 6galement tr~s large (30). Les discordances observ~es dans certaines r~gions entre la richesse en neurones endomorphiniques et la pauvret6 en r~cepteurs des opio'~'des (ou inversement) regoivent peut-6tre leur explication dans le fait que les peptides opioTdes endog~nes, comme les autres neuropeptides, de mani~re g~n6rale, pourraient agir sur des r6cepteurs tr~s ~loign6s de leurs sites de lib6ration et se comporter comme des neuro- modulateurs. En accord avec cette hypoth~se, Hamel et Beaudet (19) n 'ont trouv6 que 7% des r~cepteurs des opio'rdes en association avec des jonctions synaptiques dans le neostriatum de rat. O.uoi qu'il en soit, ces obser- vations anatomiques ainsi que de nombreuses donn~es pharmacologiques laissent ~ penser que les syst6mes endomorphiniques pourraient w impliqu6s dans bien des fonctions physiologiques.

De fait, les peptides opio'(des et leurs r~cepteurs sont presents dans les zones du syst~me nerveux central qui jouent un r61e essentiel dans le contr6le des fonctions respiratoires, cardiovasculaires et gastro-intestinales (voir r6f6rences dans 6). En outre, de nombreuses don- n~es -- essentiellement d'ordre pharmacologique -- sug- gbrent que les endomorphines sont impliqu~es aussi dans la r~gulation des s6cr6tions hormonales hypophy- saires, dans le contr61e de I'activit~ motrice, voire dans 1'6tiologie de certaines pathologies comme 1'6pilepsie et les psychoses (voir r~f~rences dans 6). I1 faut bien reconnaTtre cependant que la d~monstration rigoureuse du r6le physiologique des endomorphines dans toutes ces fonctions n'a pas encore ~t~ faite.

Cette remarque est particu]i~rement pertinente Iors- qu'on s'adresse ~ I'implication suppos~e des endomorphines dans un hypoth6tique syst~me endog~ne dont la finalit~ serait I'analg6sie, ou du moins le contr61e de la transmission des messages nociceptifs. De fait, les structures spinales ou c6r~brales impliqu~es dans la nociception (corne dorsale de la moelle ~pini~re, noyau spinal du complexe trig6minal, substance grise p6ria- queducale, certains noyaux thalamiques) renferment des

neurones endomorphiniques. C'est ainsi que I'on trouve de nombreuses terminaisons neuronales contenant de la I~-endorphine dans le tronc c6r6bral, notamment la substance grise centrale (substance grise p~riaqueducale) ; elles proviennent de neurones situ6s dans le noyau arqu~. Les noyaux du raph~ et les couches superficielles (couche I et surtout couche II ou substance g~latineuse) de la corne dorsale de la moelle ~pini~re contiennent des corps cellulaires et des fibres enk6pha- ]inergiques. La troisi~me cat~gorie de peptides morphi- nomim6tiques, c.elle des dynorphines, est aussi pr~sente dans les structures centrales impliqu6es dans la nociception (substance grise p~riaqueducale, noyaux du raph6, come dorsale de la moelle ~pini~re, surtout sa zone marginale) (voir 6).

Ces r6gions renferment ~galement des r~cepteurs des opio'fdes (voir 2), ainsi que I'ont r~v616 les travaux employant des ligands peu s~lectifs; mais I'analyse d~taill~e de la r6partition de leurs diverses sous-classes n'a pas encore 6t~ suffisamment 6tudi6e. II est cependant frappant de constater que la substance grise p6ria- queducale est certes pourvue de r~cepteurs Ken densit6 assez ~lev~e, mais ne contient qu'un faible nombre de r~cepteurs p et semble pratiquement d~pourvue de r~cepteurs 6 (59). Si ces donn~es ~taient confirm~es, le rSle 6ventuel dans la nociception des diff6rents neurones endomorphiniques de cette r6gion m6riterait une 6tude attentive compte tenu d'une part de la s61ectivit~ des peptides morphinomim6tiques endog~nes vis-a-vis des diff6rentes cat6gories de r6cepteurs, et d'autre part du type de r~cepteurs auxquels ils ont r6ellement acc~s. L'analyse des effets de I'administration intrac~r6bro- ventriculaire de peptides opio'fdes de sp6cificit~ vari~e a r~v~l~ I'implication pr~f~rentielle des r~cepteurs p supraspinaux dans I'analg6sie ainsi observ~e : il existe en effet une excellente correlation entre le pouvoir anti- nociceptif des compos~s et leur affinit~ pour cette cat~- gorie de sites (7). Par exemple, le DAGO est environ mille fois plus efficace que la D-P~-E-D-~enS-enk~pha - line qui n'exprime son activit~ a.ntinociceptive qu'~ des doses o5 elle est capable d'interagir avec les r~cepteurs p (7). Ces r6sultats ne doivent pas surprendre a pr ior is ' i l se confirme que les structures supraspinales capables d'exercer un contrSle inhibiteur sur la transmission des messages nociceptifs poss~dent des r6cepteurs p mais sont pratiquement d6pourvues de r~cepteurs 6. Le fait que les agonistes K administr6s par voie intrac~r~bro- ventriculaire aient des pouvoirs analg6siques faibles, bien que la substance grise centrale soit riche en r~cepteurs correspondants, pourrait 6tre la cons6quence de leurs propri6t~s antagonistes vis-a-vis des r~cepteurs p.

Les couches superficielles de la eorne dorsale de la moelle 6pini~re sont relativement riches en r~cepteurs des opioi"des (figure 1 ; voir 3). Les sites IJ sont particu- ]i~rement concentr~s dans les couches I1 et II1. Les sites

sont moins abondants mais pr~sentent une distribution plus large ; dans la r~gion cervicale, on les rencontre en forte concentration ~galement dans les couches 11 et III, mais les autres couches n'en sont pas d~pourvues; leur densit~ est beaucoup plus basse dans la .r~gion lombo-sacr~e. Les r~cepteurs K occupent prin- cipalement la couche II et sont plus denses dans la r~gion lombo-sacr~e que dans les segments cervical et thoracique (18). L'existence de tels gradients ant~ro- post~rieurs dans la distribution des r~cepteurs des opio- Tdes spinaux n'a pas re~u d'explication ~ ce jour.

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Figure 1. Localisation autoradiographique des r~cepteurs des opiordes de type p dans la moelle #pini&re du rat. Effets de la rhizotomie.

Les r~cepteurs sont reports par leur capacit~ ~ lier le DAGO triti~ (A) ou la naloxone triti~e (B). Apr~s rhizotomie (du cSt~ droit), la densit~ des r~cepteurs est fortement diminu~e du cSt~ ipsilat~ral clans les couches superficielles de la come dorsale.

Cependant, la forte densit~ de sites K dans la r~gion Iombo-sacr~e pourrait ~tre en relation avec la presence probable, a c e niveau, de fibres aff6rentes primaires dynorphinergiques (13). II reste que les neurones spinaux contenant des d6riv6s de la prodynorphine (ligands a s61ectivit6 K) sont surtout Iocalis~s dans la zone marginale (1 3) alors que c'est dans la couche II que se con- centrent ]es sites K.

Les r~cepteurs des opio'fdes spinaux, en tout cas ceux de type pet ~5, semblent Iocalis~s, pour environ la moiti6 d'entre eux, sur les terminaisons de fibres aff6rentes primaires (1 6). C'est en agissant sur ces r~cepteurs que les interneurones endomorphiniques spinaux pourraient inhiber, au niveau pr~synaptique, la transmission des messages nociceptifs par les fibres aff6rentes primaires (29) dont certaines utitiseraient la substance P comme neurotransmetteur. L'absence de contacts axo-axoni- ques entre les interneurones endomorphinergiques spinaux et les fibres aff~rentes primaires (24, 51) n'est pas incompatible avec ce module, si I'on admet le r61e possible de neuromodulateur que nous 6voquions plus haut pour les endomorphines. Toutefois, le r61e precis des diff6rents neurones endomorphiniques spinaux dans ce contrSle pr~synaptique ~ventuel requiert encore des ~claircissements, notamment a la suite de la r~cente d~monstration des effets opposes des agonistes p e t sur la liberation de substance P provoqu~e par la cap- sa'fcine a partir des fibres aff~rentes primaires. En effet, si les agonistes 5 sont capables de r~duire la liberation du peptide, celle-ci est au contraire augment6e par les agonistes p, tandis que les agonistes K semblent sans effet (3 6).

Outre leur action pr~synaptique, les endomorphines pourraient exercer une influence inhibitrice directe sur les neurones spinaux (interneurones, neurones spino- thalamiques) qui regoivent directement ou indirectement des informations nociceptives et qui sont sans doute porteurs de r~cepteurs des opio'fdes. En effet, I'existence de terminaisons endomorphiniques sur les dendrites ou soma de neurones a I'origine du faisceau spinothala- mique a ~t~ clairement ~tablie (51). I1 semble que les agonistes ~5 soient capables, tout comme les agonistes p, d' inhiber I'activit~ des neurones de la come dorsale de la moelle ~pini~re qui sont impliqu~s dans la transmission des messages nociceptifs (voir 49). La complexit~ des contr~les qui pourraient ~tre exerc~s a ce niveau par des ligands endog~nes est illustr~e par le fait que les agonistes 6 sont actifs a des doses beaucoup plus faibles que les agonistes p mais que le degr~ d' inhibit ion atteint

avec les agonistes 5 reste inf~Heur a ce[ui obtenu avec les agonistes p (49).

Quelles que soient les significations fonctionnelles de ces donn~es, il est clair que la stimulation des diverses categories de r~cepteurs des opio'fdes n'exerce pas le m~me effet, aussi bien au niveau pr~synaptique qu'au niveau post-synaptique, sur les neurones impliqu~s dans la transmission des messages nociceptifs. Ces differences pourraient peut-6tre avoir quelque rapport avec la nature du message transmis. Rappelons en effet que Yaksh et coll. ont montr~ que, par vole intrath~cale, les agonistes p sont aussi analg~siques vis-a-vis d'une stimulation thermique nociceptive que d'une stimulation chimique, alors que les ligands s61ectifs des r~cepteurs 6 sont beaucoup plus actifs vis-a-vis d'un stimulus thermique nociceptif. Quant aux agonistes K, ils semblent surtout agir dans les douleurs visc6rales (53). Les ligands des sites K exerceraient en r&alit~ des effets antinociceptifs dans les douleurs m~caniques mais non dans les douleurs thermiques (35, 52, 61). II se pourrait d'ailleurs qu'a ce niveau ~galement les agonistes K se comportent comme des antagonistes des r~cepteurs p (15).

Ainsi, les distributions distinctes des diverses categories de r~cepteurs des opio'fdes et des diff6rents types de neurones endomorphiniques, tant selon I'axe rostro- caudal qu'au sein des diff~rentes couches de la moelle 6pini~re, pourraient refl~ter la sp~cificit~ des r61es qu'ils excercent dans le contrSle de la nociception. C'est une hypoth~se qui m~rite en tout cas d's explor~e.

Conclusion

Depuis leur d~couverte en 1973, les r~cepteurs des opio'fdes ont fait I'objet de nombreuses ~tudes. Leur pluralit6, sugg~r~e par des donn~es biochimiques et pharmacologiques, a 6t~ r~cemment confirm~e par ]a purification d'entit~s mol~culaires distinctes correspondant aux sites p, 8 et K. Les g~nes gouvemant la synth~se des diff~rents r~cepteurs des opio'fdes commencent a ~tre connus. Une grande partie de ces travaux ont 6t~ rendus possibles grace au d6veloppement de ligands s61ectifs des diverses categories de sites. Cependant, les chimistes et les pharmacologues s'activent encore dans ce domaine a la recherche d'antagonistes sp~cifiques des r~cepteurs p e t des r~cepteurs K. Avec les ligands s~lectifs disponibles e t a venir, et les anticorps sp~cifiques dirig~s contre les diff~rents types de r~cepteurs, qui commencent a ~tre produits a la suite de leur purification (50), on peut 6tre assur~ que les connaissances vont progresser a grands pas en ce qui concerne les caract6ristiques physico-chimiques des r~cepteurs des opio'fdes et les m~canismes de transduction qui leur sont associ6s. De m6me, on peut raisonnablement penser que ces outils permettront de completer de mani~re extr~mement precise l'~tude de la distribution, tant a I'~chelle optique qu'~lectronique, des diverses categories de r~cepteurs des opio'fdes darts les syst~mes nerveux central et p~riph6rique. Cependant, peut-~tre faut-il faire preuve d'un optimisme plus mesur~ en ce qui concerne les questions finalement essentielles qui nous sont pos~es et qui sont relatives aux rSles fonctionnels exer- c6s, en particulier dans la nociception, par les r~cepteurs des opioTdes et leurs ligands endog~nes, les endomor-

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phines. Les quelques exemples et remarques expos6s plus haut montrent ~ quel po int les interrogations res- tent nombreuses. Malgr~ bient6t quinze ans de recherches, ne faut-i l pas reconnaftre qu ' i l n 'est pas encore possib[e de d~gager des conclusions pr~cises quant aux rTles physio logiques des syst~rnes endomorphin iques, et qu 'aucune appl icat ion th~rapeut ique nouvel le ne s'est impos~e & la suite de leur d~couverte ?

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Documents

Les récepteurs des opioïdes