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Les Radioisotopes à usage médical:leur production et ses aléas
Ir. Henri BONET
Ex Directeur Général de l’IRE
1
INTRODUCTIONProduction au travers d’une nébuleuse complexe d’acteurs dans le monde réalisant une chaine d’opérations spécifiques pour chaque Radio-isotope afin de livrer un produit périssable et dangereux, répondant aux exigences pharmaceutiques . Sa disponibilité en temps voulu est essentielle pour la Médecine.
Chaque ligne de production d’un radio-isotope fait appel à des procédés et des installations différentes pour éviter toutes contaminations croisées entre produits. Il s’agit d’installations régies par la sûreté nucléaire et la radioprotections.
Chaque type de production a ses contraintes de temps et d’impositions réglementaires et présente des aléas spécifiques.
Je vais illustrer cette problématique avec référence en particulier à l’expérience de l’IRE, 2ieme producteur mondial depuis 40 ans.
2
Les Isotopes ±115 Eléments (82 naturels) : ± 300 isotopes stables
Z électrons (propriété chimique)
XAZ Noyau (stable ?) :Z protons + (A-Z) neutrons
Isotope naturel Mo98 (34%) – Mo100 (9,6%) : W186 (29,0%)
H1(99,98%) – H2(0,02%) : O16 (99,8%) – O18 (0,2%)
Naturel radioactif: U235 (0,7%-7.108 a):U238 (99,3%-6.1015 a)
Les Radioisotopes 1800 radioisotopes charactérisés (± 75 naturels)
dont ± 200 utilisés (± 50 en médecine)
Noyau instable ( Produit Fission– Activation n,p,α,γ..)
Chaine de décroissance ( émission α,β-,β+,γ, p, n…)
caractérisée par Energie de 1 ou plusieurs particules et
demi-vie: Temps pour décroissance de 50% des noyaux
T1/2 (10-24 sec – 1019 ans) – Big Bang 1010 ans 3
APPLICATIONS MEDECINEDIAGNOSTIQUE
• Dosage Radio-Immunologique (RIA): (IN VITRO) Marquage antigène de sang par I125, H3:identifier hormone, virus, ...
• Médecine Nucléaire (Imagerie IN VIVO:injection RI)
• SPECT( émission 1 seul photon Ɣ d’Isotope courte T1/2)
• Tc99m+ molécule porteuse se concentre sur tumeur dans organe cible Image 3D-Dynamique: CARDIOLOGIE(sténose, irrigation) -ONCOLOGIE(tumeurs, métastases); NEUROLOGIE(Alzheim,Parkins), INFLAMATIONS, Arthrites, Synovies .
• PET(Tomograhie émission de positrons: 2Ɣ-180° par annihil β+β-)
• F18 (110’) combiné à molécule (FDG=sucre) se concentre dans organe/tumeur (cerveau): Plus précis que SPECT, mais 10 fois coût
CT ou IRM (carte) combiné à méthode SPECT ou PET (fonctionnelle)
4
THERAPIE/PALLIATIF
Radio thérapie: (Source extérieure )
Curie thérapie (source Co60)
Ɣ knife (focalisation 3D différentes directions/modulation intensité)
Brachythérapie (Insertion d’une sourceβscellée)
Oncologie: cancers poumon, prostate, sein…:action locale-durable (micro-billes Y90, fil Ir192,capsule Pa103/I125,…) -
Cardiologie: réduit risque resténose (30%cas) : sten radioactif Re188
Médecine Nucléaire (Injection RI émetteur α,β)
Thyroïde: injection I131 (0.25 Ci) Dysfonction-Cancer depuis 1942 Tumeurs/métastases dans organes attirant molécule porteuse d’émetteur α (Bi213,Ac225,Pb212…) ou β(P32, Sm153, Y90,…Re188) Thérapie ciblée: RI attaché à anticorps monoclonal/peptide (Zevalin)
BNCT(B10+n→B11→⍺ : Réacteur traitement foie ….)
CHOIX du RI GUIDE PAR 3 PRINCIPES DE RADIOPROTECTION + Type et Energie du Rayonnement (αβγ) + T1/2 demi-vie et disponibilité de moyens de production 5
Selection d’Isotope pour application médicale considérant T½
Compromis entre efficacité et sécurité (pour le patient en particulier : voir différente approche entre USA and Europe)
Considération des contraintes production/transport /Hôpital
Méfiance vis à vis des émetteurs α et β- haute énergie
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REQUIS POUR PRODUCTION RADIOPHARMA
OBJECTIFS: Analyse des schémas de production et qualification
- respect exigences réglementaires (pharmaceutiques, nucléaire, transport, envirronement)
. qualité prouvée: isotope unique, impuretés, stérilité, apyrogène, activité spécifique et volumique (compte tenu décroissance)
. Quantité requise, possibilités de transport, sécurité fourniture
CHOIX DU SCHEMA DE PRODUCTION: Disponibilité - coût
- matériaux/conception cible (HEU, O18 coût/rendement)
- installation d’irradiation + performance (Flux, courant, Energie)
- capacité de transport (conteneurs, vols, …)
- installation traitement chimique des cibles (lourde … légère) , traitement radiopharmaceutique / conditionnement (Générateur, source scellée,…)
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REQUIS POUR PRODUCTION RADIOPHARMA
Réaction physique la plus appropriée:
Réacteur: U235(92%) (n,f) Mo99(66h) Tc99m (6h)γ (0,14 kev)
Réacteur: Mo98(2,4%) (n,γ) Mo99 <Générateur Mo99/Tc99m >
Cyclotron: U238(99,3%) (γ,f) Mo99
Cyclotron: Mo100(9,6%) (γ,n) Mo99
Cyclotron: Mo100(9,6%) (p,2n) Tc99m
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Réacteur: U235(20%) (n,f) I131 (8j) β
Réacteur: Te130(34%) (n,) Te131(25min) I131
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Cyclotron: O18(0,2%) (p,n) F18 (110min):β+ + β- 2γ (0,51kev) 8
ORIGINE ORIGINE DIAGNOSTIQUEDIAGNOSTIQUE THERAPIETHERAPIE
Cyclotrons Isotope Gallium-67 Indium-111 Iode-123 Thallium-201 Krypton-81 Germanium-68 Fluor-18 Carbon-11
Demi-vie 3,2 days 2,8 days 13,3 hours 3,0 days 13 seconds 271 days 1.8 hours 0.33 hours
Isotope Palladium-103 At-211 Cuivre-67
Demi-vie 17 days 7.2 hours 2.58 days
Test reacteurs Isotope Chrome-51 Fer-59 Iode-131 Iode-125 Xénon-133 Indium-113 Technétium-99m
Demi-vie 27,7 days 44,5 days 8,0 days 59,9 days 5,2 days 1,6 hours 6,2 hours
Isotope Césium-137 Cobalt-60 Erbium-169 Iode-131 Iridium-192 Palladium-103 Phosphore-32 Rhénium-186 Rhénium-188 Samarium-153 Strontium-85 Strontium-89 Lutetium-177 Yttrium-90
Demi-vie 30,0 years 5,3 years 9,5 days 8,0 days 74,0 days 17 days 14,3 days 3,7 days 16,9 hours 1.95 days 64,8 days 50.5 days 6.7 days 2,7 days
PRODUCTION DE RADIOELEMENTS POUR APPLICATION MEDICALE
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STRUCTURE INDUSTRIELLE Matière Fissile (2) - Isotope stable
Enrichissement (2) Transport
Fabrication des cibles (Fissile (2) – Stable) Transport Stockage
Irradiation
Réacteur (8) Cyclotron Cyclotron
Transport (1) Linac Labo Hôpital
Traitement DéchetsRadiochimique (5)
TransportTransportRadiopharma (8) Radiopharma
(Générateur) (Générateur)
Transport
Hôpital10
REACTEURS pour Production de Radioisotopes
8 réacteurs pour Mo99 : Ca, B, F, NL, Po, Cz, SA … Aus…test reacteurs de 10 à 200 Mw :arrêt dans les 10 ans durée opération: 115 à 315j/an; 5 à 15 cycles(20-30j)projets: FRM2(G), RJH(F), Mihhra(B), Pallas(NL),…échec technique: 2 MAPPLE (Ca) concept idéal (coût!) 4 producteurs radiochim sur site – IRE utilise réseau 4 producteurs radiopharma sur site – 4 hors site
3 réacteurs pour W188 : Russie, USA, Belgique
CYCLOTRONS (LINAC)
centaines de cyclotrons dans sites de production radiopharma, Centre Recherche/Universités, Hôpitaux énergie 10 à 70 Mev (standard 18 et 30 Mev) quelques LINAC 100 à 200 Mev dans Centres USA fonctionnement continu hors maintenance et pannes 12
500
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2005 2006
Act
Pro
d à
cal.
(Ci)
Nbr
e de
cib
les
semaine
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Ateliers Production Radio-chimique/pharmaSite nucléaire (Cl 1 ou 2): accès sécurisé – plan d’urgence Conception – exploitation: autorisations base règles internationales (B, Eu, IAEA) Nucléaire/Environ/Pharma: RSûre analyse risque externe, criticité, radiolyse, chimique Renviron, Accréditation, Validation GMP, AQ, Rév. Décennale Marges sûreté, fiabilité (redondance/diversité): pas d’arrêt! Protection travailleurs/population: cellule blindée (50T) + vitre Pb (5T) + Télémanipulateur (Maintenance aisée) Ventilation/filtration: cascade dépression (excepté pharma) Monitoring (automate+ boite noire) Débit, P, T°,Dose, Rejet, Gestion des déchets: Fissiles(stockage avant retraitement), solides (stockage pour décroissance avant expédition), liquide (ségrégation/prétraitement/stockage avant expédit) gazeux (captage pour décroissance/filtration avant rejet) Provision pour démantèlement des installations(Cyclotron!) 15
U Target manufacture
Irradiation
Transport
Target dissolution
Filtration
133Xe trapping
90Sr production
90Y productionAcidification
99Mo production
131I trapping131I production
U final purificationOutside IRE
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PRODUCTION D’ ISOTOPES EN REACTEUR
Specification d’irradiation : dépend du réacteur et de la localisation du dispositif d’irradiation
- Flux neutrons (thermique – perturbé) : Mo99 ( 1E14)(dépend des eff) W188 ( 1E15)
- Durée irradiation (dépend du T½) Mo99(66h) ( 150h)W188(69d) ( 1000h)
Planning de production du Mo99:
Temps Activité- charger cible HEU stockée au réacteur 8 h- irradiation dans le réacteur 150 h 6750 Ci- charger le containeur/transport 30 h- traitement chimique( cellule chaude) 12 h 4550 Ci- expédition du Mo99 12 h- production générateur + distribution 12 h- utilisation à l’hôpital (6 jours) 120 h 1000 Ci
Produits de fission associés :
Xe133 : piégeage en parallèle: purification après 1 semaineI131 : piégeage en parallèle: purification après 1 semaineSr90/Y90 : extraction/purification après 3 ans: générateur Y90 18
Conception classique de plaque ou (IRE) tube Al avec âme UAlx (HEU:92% U235) :
. Préoccupation Sûreté: risque Criticité
. Préoccupation Sécurité: risque diversion
Nouvelle conception utilisant (LEU:20% U235)
accroissement du contenu U (5X) requis pour maintenir la capacité de production
. Préoccupation de sûreté & faisabilité relative à new & nouvelle conception non qualifiée
. Exigence politique des USA ! (TTIP ?)
Irradiation device Al central rod
Uranium foil
Nichel foil
Al inner tube
Al outer tube
cooling water
cooling water
Irradiation device Al tube
Nichel foil
13.10513.825
10.00
13.98013.99514.885
17.5021.00
13.840Dimensions in mm
Not to scale
Conception des cibles HEU/LEU: Sûreté-Sécurité- Déchets
Irradiation d’UraniumCréation de ~ 2000 PF
après 36h encore ~200 PF
Rendement en Produits de Fission montre 2 pics à A N° ~99 & 133 6% pour Mo 99 et Xe133
En considérant toutes les chaines de décroissance
Le transport des cibles irradiées du réacteur aux installations de traitement chimique requiert refroidissement et blindage (conteneur de 6T pour 12g d’U )
Le Transport des radiochimiques vers les installations radiopharmapour la fabrication des Générateurs20
Flacon sous vide
Tc99m activité lavée
Blindage
Matériel adsorbant
Flacon Eluant
colonne en verre
Mo activity mère
Tc99m activité fille
GENERATEUR Mo99/Tc99m
Générateur Ge68(271j) / Ga68(68min)+ pour PET:
Même principe avec développement IRE de l’automatisation d’élution et adjonction d’un synthétiseur IBA de marquage
Cyclotron: Ga69(60%) (p,2n) Ge68
22
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
0 50 100 150 200 250 300
Time (h)
Act
ivity
Mo99
Tc99m isolated
Tc99m from generator
DECROISSANCE RADIOACTIVE
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Generateur
Module concentration (avec kit concentration)
Colonne échange ions
kit stérile
kit usage unique
Générateur W188 (70J) / Re188
(17h) (β-, γ)
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SECURITE D’APPROVISIONNEMENT Tc99m
Historique: Mo production au Canada: tempête, grève, défauts réacteur NRU + arrêt imposé Autorités (intervention Parlement !) Europe: défauts réacteur HFR/BR2 + Incident I131 (IRE: 2 mois !) USA: 2 arrêts production Générateur Tc99m (2 mois)Transport: refus Pilote, interdiction vol suite 11 septembre,…Pendant 6 mois livraison Europe <25%: optimisation usage Tc99m + usage isotopes alternatifs et autres procédures (PET)
Principaux risques: Disponibilité HEU- étude usage LEU imposé (avec réduction capacité!), stockage/reprise HEU si pas retraité! Réacteurs fermés (…FRJ2, NRX,NRU-2018), retardés (FRM2, JHR); effet vieillissement (Scram, fuites,…); maintenance (BR2: 1an ) Capacité traitement chimique (limitée par Autorités), Risque d’incidents traitement chimique, pharmaceutique, Hôpital Risque incident et retard transport, autorisations conteneurs:Iran !)
Réponse: Coopération Réacteurs-Producteurs (AIPES, NEA,IAEA, EC, DOE): Investissements + Réserve Capacité + Couverture coûts
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