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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E. Les preuves expérimentales, in vivo, de l’efficacité des antibiotiques. Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs. Update mai 2013. P.L. TOUTAIN. Nécessité de mener les essais sur des sujets infectés. - PowerPoint PPT Presentation
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PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 1
Les preuves expérimentales, in vivo, de l’efficacité des
antibiotiques
P.L. TOUTAIN
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update mai 2013
Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs
PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 2
Nécessité de mener les essais sur des sujets infectés
• La CMI n’est qu’un des facteurs à prendre en compte pour prévoir l’efficacité des antibiotiques
• Les autres facteurs sont liés au patient, aux système d’élevage etc.
– Age, statut immunitaire, thérapeutique individuelle ou collective….
• La guérison est un résultat net de tous ces facteurs et ne se réduit pas à l’interaction entre l’antibiotique et la bactérie
PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 3
Les preuves expérimentales in vivo de l’efficacité des antibiotiques
• Modèles animaux–rat, souris
–espèces cibles
• Essais cliniques
PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 4
Le modèle rongeur pour trouver l’indice PK/PD le plus approprié à un antibiotique en
vue de déterminer son schéma posologique
5
Modèle d’infection de la cuisse chez la souris
PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 7
Recherche de corrélation entre les paramètres PD et l’efficacité
• Modèle de souris neutropénique
• Évaluation de 20 à 30 schémas posologiques différents (5 niveaux de dose et 4 à 6 intervalles de dosage différents)
• Mesure de l’efficacité en termes de Log10 CFU par cuisse ou poumon après 24 h de traitement
• Recherche de corrélation entre l’efficacité et différents indices PK/PD (T>CMI, Cmax/CMI, AUC/CMI
PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 8
Relation entre différents indices PK/PD et les effets du Céfotaxime contre Klebsiella pneumoniae dans un
modèle de pneumonie
Craig CID, 1998
3 10 30 100 300 1000 3000
24 h AUC/MIC ratio
5
6
7
8
9
10
0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
5
6
7
8
9
10R² = 94%
Peak MIC ratio
01 1 10 100 1000 10000
Lo
g1
0 C
FU
per
lun
g a
t 24
h
5
6
7
8
9
10
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Relation entre T>MIC et les effets de l’ amoxicilline contre Streptococcus pneumoniae dans un modèle d’infection de
la cuisse ou du poumon chez le rat
0 20 40 60 80 100
-4
-2
0
2
4
Pneumoniecuisse - 24h
T> MIC (% de l’ intervalle de dosage)
Ch
an
ge
men
t e
n L
og
C
FU
/pa
r c
uis
se
ou
po
um
on
s
ur
24
ou
48
h
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Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif
3 10 30 100 300 1000
0
20
40
60
80
100%
Mo
rtal
ité
24 h AUC/MIC
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Influence de l’intervalle de dosage
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Influence du statut immunitaire
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Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les Fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif chez le
sujet normal ou immunodéprimé
24 h AUC/MIC
Mo
rtal
ité
(%)
24 h AUC/MIC3 10 30 100 300 1000
0
20
40
60
80
100
% M
ort
alit
y
1 2.5 5 10 25 50 100
0
20
40
60
80
100 Normal Neutropénique
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Paramètre PK/PD : -Lactamines
• Le temps au dessus de la CMI est le meilleur indice pour prédire l’efficacité des -Lactamines
• La concentration plasmatique libre des pénicillines et céphalosporines doit être supérieure à la CMI pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour assurer un taux de survie maximal
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Paramètres PK/PD pour les fluoroquinolones
• L’ AUC/MIC24h est le meilleur indice pour prévoir l’efficacité des fluoroquinolones
• L’AUC/MIC (concentrations libres) doit être d’au moins 25-50h pour la plupart des germes pour prévenir la mortalité chez la souris neutropénique
PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 18
Paramètres PK/PD prédictifs de l’efficacité dans un modèle murin d’infection de la cuisse et du poumon
Graig
T>CMIPénicillinesCéphalosporinesMétronidazoleClindamycine
AUC ou CmaxQuinolonesAminoglycosidesTétracyclinesMacrolides
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Les modèles animaux
Espèces cibles
PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 20
– limitation éthique – disponibilité des modèles– pertinence des modèles– standardisation des modèles
Modèles expérimentaux d'infection