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1
LES MACROLIDES
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2014-2015
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Antibiotiques antibactériens
Origine naturelle (Streptomyces)
Semi-synthèse
Structure hétérosidique
Lactone macrocyclique (olide) + oses aminés
Activité bactériostatique
Spectre étroit : G+ et mycoplasmes
LES MACROLIDES
3
Introduction des classes d’anti-infectieux en thérapeutique
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000….
Sulfamides 1932
Penicillines 1940
Tetracyclines 1949
Chloramphenicol 1949
Aminosides 1950
Macrolides 1952
Polypeptides 1958
Quinolones 1962
Oxazolidinones 2000
TMP 1970
Glycylcyclines 2005
Abelardo Aguilar is the Filipino doctor who co-created the drug Erythromycin ... In 1949
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Définition - Importance – Historique
I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques
II. ETUDE BIOLOGIQUE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion
LES MACROLIDES
1. STRUCTURE GENERALE
Structure hétérosidique qui libère à l'hydrolyse pour aglycone une lactone macrocyclique :
Lactone (= ester dans un cycle) à 14, 15 ou 16 atomes
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LES MACROLIDES
Lactones types
1. STRUCTURE GENERALE
Structure hétérosidique qui libère à l'hydrolyse pour aglycone une lactone macrocyclique :
Lactone (= ester dans un cycle) à 14, 15 ou 16 atomes
Reliée à trois oses aminés au maximum
Ce cycle lactonique porte deux types de substituants :
des hydroxyles en nombre limité
des groupements méthyles
6
LES MACROLIDES
La lactone est reliée directement par une ou deux liaisons osidiques aux oses
L'une des liaisons osidiques implique toujours l'hydroxyle porté par C5
La partie osidique est constituée d'hexoses
Ces oses sont souvent déshydroxylés (désoxy-oses) et aminés (désosamines)
Un de ces oses est toujours diméthyl-aminé
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1. STRUCTURE GENERALE
LES MACROLIDES
OH
OH
O
CH3
CH3
4 5 3
2 1
O
N
O O
HO
CH3 CH3 + Oses aminés
2 à 3 oses
8 J.-D. Puyt, ENVN, 2010
1. STRUCTURE GENERALE
LES MACROLIDES
C
O
O
Lactone macrocyclique (Olide)
i. Macrolides à cycle lactone à 14 atomes
Erythromycine, Oleandomycine
ii. Macrolides à cycle lactone à 15 atomes :
a. Azalides : Azithromycine
b. Triamilides : Tulathromycine,
iii. Macrolides à cycle lactone à 16 atomes
Spiramycine, Tylosine, Josamycine, Kitasamycine = Leucomycine
Selon le nombre d’atomes de la lactone, on distingue :
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2. CLASSIFICATION
LES MACROLIDES
O
OH
O
1 14 2
3
5
Macrolides à cycle lactone à 14 atomes
Erythromycine, Oleandomycine
CLASSIFICATION DES MACROLIDES
9
12
LACTONE
10
PROPIOCINE®
LACTONE
Erythromycine
11
O
OH
O
NH
1 15 2
3
5
Macrolides à cycle lactone à 15 atomes : Triamilides, Azalides
Tulathromycine, Azithromycine
CLASSIFICATION DES MACROLIDES
LACTONE
12
Tulathromycine : DRAXXIN®
CLASSIFICATION DES MACROLIDES
13
Azithromycine : ZITHROMAX®
CLASSIFICATION DES MACROLIDES
14
Macrolides à cycle lactone à 16 atomes
Spiramycine, Tylosine, Josamycine, kitasamycine = Leucomycine, tilmicosine
CLASSIFICATION DES MACROLIDES
O
OH
O
1 16 2
3
5
LACTONE
15
Spiramycine : ROVAMYCINE®
CLASSIFICATION DES MACROLIDES
16
CLASSIFICATION DES MACROLIDES
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Tilmicosine : Micotil®
Macrolides naturels
Bactéries du genre streptomyces S. erythreus érythromycine
S. ambofaciens spiramycine
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Tylosine Tilmicosine
Erythromycine Tulathromycine
3. ORIGINE-PREPARATION
LES MACROLIDES
L'érythromycine est un mélange d'érythromycines A, B, C et D.
Macrolides de semi-synthèse Modifications légères composés naturels
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Les macrolides ne sont pas des composés à haut poids moléculaire ; leur poids moléculaire est habituellement compris entre 500 et 1 000 Daltons.
Les macrolides sont peu solubles dans l'eau,
Solubles dans les solvants organiques liposolubles peu d'hydroxyles ou de groupements polaires cycle lactonique apolaire assez volumineux
La présence de plusieurs carbones asymétriques leur confère une action sur la lumière polarisée variable selon les composés.
4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES
LES MACROLIDES
Propriétés physiques
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3 propriétés chimiques importantes : i. Structure d'hétérosides aminés à l'origine
d'une bonne stabilité
ii. Plusieurs fonctions basiques portées par les oses (oses aminés), et dans le cas des azalides (tulathromycine) incluses dans la structure macrocyclique
iii. Présence d'hydroxyles qui permet la préparation d'esters
4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES
LES MACROLIDES
Propriétés chimiques
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Assez bonne (hétérosides aminés)
Groupements basiques dans leur structure protège de l'hydrolyse les liaisons osidiques ; par effet répulsif à l'encontre des molécules d'eau
Stabilité aussi bien aux agents physiques (chaleur) que chimiques (acides, bases).
4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES
LES MACROLIDES
Propriétés chimiques
i. Stabilité
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Stabilité à pH acide Administration per os
Stabilité de l'érythromycine est nettement inférieure à celle des autres macrolides. Elle est plus sensible aux acides et aux bases
Ses solutions aqueuses doivent être tamponnées ou préparées extemporanément
4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES
LES MACROLIDES
Propriétés chimiques
i. Stabilité
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Fonctions amines tertiaires
Caractère de bases faibles : pKa de 7-9
Préparation de sels utilisés en thérapeutique
4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES
LES MACROLIDES
Propriétés chimiques
ii. Caractère basique
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Préparation de sels :
diverses fonctions basiques permettent la préparation d'une grande diversité de sels :
Action d’acides minéraux ou organiques
Pour les sels minéraux (pH )
Intolérances au point d’injection
4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES
LES MACROLIDES
Propriétés chimiques
ii. Caractère basique
l'érythromycine est employée sous forme de thiocyanate, de glucoheptonate, de lactobionate,de stéarate et d'estolate (ou laurylsulfate de propionate)
la spiramycine est employée sous forme de chlorhydrate, d'adipate et d'embonate (pamoate)
la tylosine sous forme de phosphate et de tartrate
la tilmicosine sous forme de phosphate
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LES MACROLIDES
Préparation de sels
Certains sels, ceux facilement ionisables et dissociables, sont hydrosolubles. Ils permettent la préparation de solutions aqueuses injectables.
Il s'agit de tous les sels d'acides minéraux (chlorhydrate, phosphate) et de quelques sels d'acides organiques (thiocyanate, glucoheptonate, lactobionate, tartrate).
Sels de base faible et d'acide fort solutions aqueuses un pH acide assez éloigné de la neutralité à l'origine d'intolérances locales au point d'injection.
26
LES MACROLIDES
Préparation de sels
27
Spiramycine
adipate
embonate
chlorhydrate
Tylosine
phosphate
tartrate
Hydrosolubilité Liposolubilité
+ + + + +
LES MACROLIDES
Sels employés
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OH
COOH
CH2
OH
COOH
liposoluble
Embonate (pamoate)
(spiramycine)
LES MACROLIDES
Sels employés
HOOC CH CH COOH
OH OH
Tartrate
(tylosine)
hydrosoluble
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thiocyanate
glucoheptonate
lactobionate
stéarate
estolate
(laurylsulfate de propionate)
hydrosoluble
hydrosoluble
hydrosoluble
liposoluble
liposoluble
CH3 (CH2)16 COOH
N C SH
CH2OH (CHOH)5 COOH
C11H21O10 COOH
CH3 (CH2)10 CH2OSO3H
LES MACROLIDES
Sels d’érythromycine
La présence d'hydroxyles assez nombreux permet la préparation d'un certain nombre d'esters qui sont généralement insolubles dans l'eau
Les plus importants sont :
l'éthylcarbonate
l'éthylsuccinate
le propionate
l'estolate d'érythromycine
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LES MACROLIDES
Préparation d'esters
Principaux esters employés en thérapeutique
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LES MACROLIDES
Préparation d'esters
éthylcarbonate C2H5O COOH liposoluble
éthylsuccinate C2H5O CO CH2 CH2 COOH liposoluble
propionate CH3 CH2 COOH liposoluble
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Définition - Importance – Historique
I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques
II. ETUDE BIOLOGIQUE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion
LES MACROLIDES
Le devenir dans l'organisme des macrolides est principalement conditionné par 3 propriétés :
Lipophilie
Bonne stabilité
Caractère basique
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1. PHARMACOCINÉTIQUE
LES MACROLIDES
Résorption orale satisfaisante
Rapide et complète du fait du caractère lipophile
Résorption de l'érythromycine sous forme de base est incomplète à cause de son instabilité à pH acide
On utilise des esters insolubles dans l'eau qui évitent le contact avec les molécules d'eau environnantes et la protègent ainsi de l'hydrolyse
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LES MACROLIDES
Résorption
1. PHARMACOCINÉTIQUE
Résorption parentérale des solutions aqueuses assez rapide et complète
La tilmicosine et la tulathromycine sont présentées en solutions à effet retard
Assurent des concentrations thérapeutiques suffisantes par une seule injection pour tout le traitement (15 j)
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LES MACROLIDES
Résorption
1. PHARMACOCINÉTIQUE
Lipophilie et caractère basique faible
Distribution intracellulaire (et piégeage ionique)
Concentrations jusqu'à 5 ou 10 fois supérieures aux concentrations plasmatiques
20 fois macrophages
Les macrolides atteignent dans le tissu pulmonaire des teneurs de 3 à 8 fois supérieures aux taux plasmatiques
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LES MACROLIDES
Distribution
1. PHARMACOCINÉTIQUE
Ils se concentrent dans les liquides acides :
Lait (pH ≈ 6,5 - 6,8) : concentrations 3 fois sup. aux teneurs plasmatiques Intérêt pour le traitement des mammites
par la voie générale
Salive de l'homme (pH ≈ 6,5 - 7,2) et à un moindre degré des carnivores (pH ≈ 7,3). Intérêt dans le traitement des infections
bucco-dentaires chez l'homme et les carnivores
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LES MACROLIDES
Distribution
1. PHARMACOCINÉTIQUE
Les macrolides subissent des biotransformations modérées dans l'organisme
La fonction lactone de l'érythromycine peut être en partie hydrolysée dans l'estomac inactivation !
Tous les macrolides subissent surtout des glucurono-conjugaisons hépatiques
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LES MACROLIDES
Biotransformations
1. PHARMACOCINÉTIQUE
Voie biliaire (≈ 80 %) sous forme de dérivés conjugués qui peuvent ultérieurement subir un cycle entéro-hépatique (spiramycine +++)
Les sous-groupes des azalides et des triamilides avec la tulathromycine se distinguent par une ½ vie d’élimination très longue : 4 jours environ
Chez les bovins : 1 seule injection conduit à des teneurs efficaces dans les poumons pendant 15 j
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LES MACROLIDES
Elimination
1. PHARMACOCINÉTIQUE
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2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE
LES MACROLIDES
Mécanisme d’action
Antibiotiques bactériostatiques qui bloquent la biosynthèse des protéines bactériennes
Temps-dépendants
Etant des substances basiques ionisables
Leur pénétration est influencée par le pH du milieu ; ils sont plus actifs à pH basique où ils sont le moins ionisés
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2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE
LES MACROLIDES
Mécanisme d’action
L'action antibactérienne des macrolides résulte de leur fixation sur la sous-unité 50S des ribosomes.
Ils empêchent la translocation de l'ARN messager et ainsi l'allongement de la chaîne peptidique en formation.
Les macrolides sont également à l'origine d’un effet post-antibiotique : EPA (bactériopause)
accumulation à l'intérieur de la bactérie
Blocage de biosynthèse protéique (sous-unité 50 S)
Blocage de la translocation de l'ARNm
et de la transpeptidation
Antibiotiques
BACTERIOSTATIQUES TEMPS-DEPENDANTS
EPA : effet post-antibiotique (ou bactériopause)
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2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE
LES MACROLIDES
Mécanisme d’action
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2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE
LES MACROLIDES
Mécanisme d’action
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2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE
LES MACROLIDES
Spectre d'activité
Etroit Bactéries à G +
Pasteurellaceae (G -) (Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica)
Mycoplasmes
Triamilides et Azalides : spectre élargi vers d’autres bactéries à G - (Bordetella, Pasteurella, Haemophilus)
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2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE
LES MACROLIDES
Spectre d'activité
Les CMI de la spiramycine et de la tylosine vis-à-vis de Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica sont beaucoup plus élevées que celles de la tilmicosine ou de la tulathromycine.
Mycoplasma hyopneumoniae est naturellement résistant à la tylosine.
Gram positif Gram négatif
Clostridium Staph.
(pénicillinase +)
Staph.
(pénicillinase -)
Streptocoques
Corynebact-
erium
Pasteurella
Salmonella
Escherichia
coli
Klebsiella
Pseudomonas
aeruginosa
Proteus
HS HS HS HS R R
46 J.-D. Puyt, ENVN, 2010
2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE
LES MACROLIDES
Spectre d'activité
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2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE
LES MACROLIDES
Résistances acquises
Les principales résistances acquises aux macrolides sont plasmidiques.
L'un des principaux mécanismes biochimiques de résistance aux macrolides consiste en une méthylation de l'ARN ribosomal qui modifie l'affinité des macrolides pour leur cible.
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2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE
LES MACROLIDES
Résistances acquises
Ce sont des résistances croisées entre tous les antibiotiques du groupe et des antibiotiques apparentés : lincosamides et composant B des streptogramines (synergistines)
on parle de résistances MLSB (macrolides-
lincosamides-streptogramines B)
Ces résistances concernent les staphylocoques et les streptocoques.
Infections pulmonaires Bovins Mycoplasmoses aviaires
Mammites Streptococciques et staphylococciques (vache, brebis) Voie générale et locale
Infections
Bucco-dentaires (carnivores) Prostatiques (carnivores)
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3. USAGES THERAPEUTIQUES
LES MACROLIDES
Indications
• Présentations injectables solutions ou suspensions aqueuses • Présentations orales comprimés, solutés et suspensions buvables prémélanges médicamenteux • Présentations locales crèmes intra-mammaires
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3. USAGES THERAPEUTIQUES
LES MACROLIDES
Formes pharmaceutiques
Spécialités pharmaceutiques
DENOMINATION COMMUNE
NOM DEPOSE
Érythromycine Oléandomycine Spiramycine Tylosine Tilmicosine Tulathromycine
ERYTHROCINE, ERYTHROMYCINE, ERYTHROVET, VÉTAGALLI, IN AMPIMIX, ABBOTICINE (H) in MASTALONE, CAPTALIN, SUANOVIL, ROVAMYCINE, in SPIRAPHAR, IN STOMORGYL TYLAN MICOTIL DRAXXIN
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Associations
Antibiotiques bactéricides sur germes au repos aminosides quinolones
Effet additif
Antibiotiques bactéricides actifs sur bactéries en phase de croissance
ß-lactamines
Antibiotiques bactériostatiques tétracyclines phénicols macrolides sulfonamides diaminopyrimidines
Antagonisme
52 J.-D. Puyt, ENVN, 2010
Faible toxicité dans la plupart des espèces animales.
Ils peuvent cependant être à l'origine d’accidents dans certains cas particuliers, surtout :
i. Intolérances locales au point d'injection,
ii. Troubles digestifs
iii. Cardiotoxicité
iv. Interaction médicamenteuse avec les AB ionophores
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Effets indésirables ou toxiques
LES MACROLIDES
4. TOXICITE
Possibles avec l'emploi de beaucoup de solutions par suite de leur pH trop acide.
Solutions ne sont jamais utilisées par voie intra-musculaire ou sous-cutanée chez les équidés et les carnivores.
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LES MACROLIDES
4. TOXICITE
i. Intolérance locale au point d'injection
Effets indésirables ou toxiques
Intolérances digestives graves, voire mortelles
Perturbation de la flore caecale à Gram positif :
Chez le cheval avec l'érythromycine et la tylosine
Chez le lapin avec la tylosine
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LES MACROLIDES
4. TOXICITE
ii. Troubles digestifs
Effets indésirables ou toxiques
Toxicité digestive chez les équidés est directement proportionnelle aux doses administrées.
Se manifeste aussi bien par voie orale que parentérale en raison de leur élimination biliaire
L’érythromycine et la spiramycine sont mieux tolérées chez le poulain non sevré que chez le poulain sevré et le cheval adulte.
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LES MACROLIDES
4. TOXICITE
ii. Troubles digestifs
Effets indésirables ou toxiques
Une cardiotoxicité a été démontrée lors de faible surdosage par voie parentérale pour la tilmicosine.
Cette toxicité ne se manifeste que par voie
injectable et non par voie orale.
Elle impose de respecter strictement les doses recommandées.
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LES MACROLIDES
4. TOXICITE
iii. Cardiotoxicité
Effets indésirables ou toxiques
Le risque de cardiotoxicité est réel à partir
du double de la dose prévue pour l’animal.
Les ovins, les caprins et le cheval y sont même sensibles à la dose thérapeutique bovine.
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LES MACROLIDES
4. TOXICITE
iii. Cardiotoxicité
Effets indésirables ou toxiques
A la suite de 2 accidents mortels aux Etats-Unis éleveurs qui se sont injectés la solution destinée à des bovins (tilmicosine)
MICOTIL® ne peut être utilisé et administré que par des vétérinaires.
Les éleveurs n’ont pas le droit d’utiliser ce produit eux mêmes.
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LES MACROLIDES
4. TOXICITE
iii. Cardiotoxicité
Effets indésirables ou toxiques
Les macrolides sont capables d’inhiber les CYT P450
Ceci conduit à une interaction médicamenteuse toxique entre les macrolides et les antibiotiques ionophores incorporés à titre d’anticoccidiens dans les aliments de la volaille
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LES MACROLIDES
4. TOXICITE
iv. Interaction médicamenteuse avec les AB ionophores
Effets indésirables ou toxiques
Il peut s’ensuivre une baisse de la consommation d'eau et d'aliment
Entraînant une baisse du gain de poids, constatée chez le poulet lors d'utilisation simultanée de certains macrolides (érythromycine) avec les antibiotiques ionophores.
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LES MACROLIDES
4. TOXICITE
iv. Interaction médicamenteuse avec les AB ionophores
Effets indésirables ou toxiques
• Absolues
Tylosine : cheval, lapin
Intolérances digestives mortelles
• Relatives
Spiramycine, érythromycine : cheval
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LES MACROLIDES
Contre - Indications
Bien respecter les voies d'administration recommandées
4. TOXICITE
Des limites maximales résiduelles (LMRs) définitives ont été fixées pour l'érythromycine, la spiramycine, la tylosine, la tilmicosine et la tulathromycine… chez les espèces animales de rente
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LES MACROLIDES
4. TOXICITE
Résidus
LMRs µg/kg
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