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Les complications chroniques de la drépanocytose
m PO2
ralentissement du transit des GR
kh
Adhérence des GR
Vaisseaux
de pression
délai de polymérisation
2-3 DPG
Ph
Fièvre
[HbS]
activation KCC Gardos
Facteurs favorisant la polymérisation de l’HbS
mutation C
HbC
HbF
de la polymérisation à la vaso occlusion
Kaul et al 1989
Cellules denses (FITC)
(GR falciformés)
GR SS adhérents
Fabry et al 1989
GR denses GR
Témoin AA
PO2
Veinules post capillaire
IRM T2 T intermédiaire
La CVO est la partie « visible » de la maladie
Mankad, Blood 1990
Cerveau
Yeux
ORL
Cœur
Poumon
Foie
Rate
Reins
Pénis
Peau
Une maladie multi systémique
Grande variabilité
inter et intra individuelle
Le profil « hyperhémolytique »
Taylor Plos one 2008
Haematologica 2011
Albuminurie et hémolyse
Ranques et al ASH 2013
Kato 2007
Modèle de microvasculopathie associée aux cellules denses
Falciformation Hétérogénéité interindividuelle de densité des GR SS
Différents patients
Courbe de densité
1 2 3
4 5
6
7
8
9
19 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1,0
75
1,0
80
1,0
85
1,0
90
1,0
95
1,1
00
1,1
05
1,1
10
1,1
15
1,1
20
D50
%DRBC
Etude de cohorte
Caractéristiques SS
Sexe, no.(%) Femme 343 (58) Homme
246 (42)
Origine, no.(%) Afrique de l’ouest 226 (38) Antilles 175 (30) Afrique centrale 160 (27) Afrique du Nord 11 (2) Autres
16 (3)
Age (années), moyenne±SD [range]
41±9
[19, 71]
BMI, moyenne±SD [range] 21±3
[15, 32]
Association du %DRBC aux paramètres biologiques
Paramètres Analyse Univariée Pearson’s r
P-Value
Analyse Multivariée
r2 = 0.38 P < .0001 beta (SE)
D50 0.53
<0.001
Hb -0.31 <0.001
Ht -0.40 <0.001
-2.0 (0.4)
GR -0.42 <0 .001
VGM 0.18
<0 .001
TCMH 0.30
<0.001
0.76 (0.92)
IDH 0.37
<0.001
0.46 (0.10)
%Reticulocyte 0.37
<0.001
Leucocytes 0.19
<0.001
Plaquettes 0.15
< 0,001
LDH 0.43
<0.001
0.014 (0.002)
Bilirubine 0.30
< 0,001
0.021 (0.01)
%HbF -0.22
< 0.001
-0.37 (0.07)
α thalassémie et %DRBC
α-thalassémie VGM HbF
D50 %DRBC
statut n Moy ±SD
Moy ±SD
Moy ±SD
Moy ±SD
Normal 216 92.6*† ±8.6
8.4* ±5.7
1.096* ±0.003
14.6* ±7.7
1 délétion 183 84.6*‡ ±6.8
6.8* ±4.7
1.095* ±0.003
12.5* ±7.3
2 délétions 46 71.1†‡ ±4.4
4.4* ±3.7
1.092*† ±0.003
4.5*† ±4.3
triplication 7 92.4‡ ±7.9
7.8 ±4.8
1.098† ±0.002
16.9† ±4.8
*†‡Indiquent une différence entre groupes (p<0,05)
Manifestations cliniques associées à un %DRBC élevé
Hb %HbF LDH D50 %DRBC
Manifestations n Moy ±SD Moy ±SD Moy ±SD Moy ±SD Moy ±SD
Groupe Total 500 8.8 ±1.2 7.3 ±5.3 375 ±133 1.096 ±0.003 12.7 ±7.8
Groupe sans atteinte 100 8.9 ±1.1 7 ±4.5 375 ±141 1.095 ±0.004 11.3 ±8.6
Ulcères de jambe 35 8.2# ±0.9 6.4 ±5.9 414 ±163 1.096 ±0.003 16.4* ±8.5
Hypertension pulmonaire 11 7.9* ±1.7 8.3 ±4.7 490* ±182 1.096 ±0.003 14.3 ±7
Priapisme 33 9.2 ±1.4 6.8 ±6.7 382 ±144 1.096 ±0.003 15.7* ±6.9
Atteinte rénale 49 7.9# ±2.9 7.5 ±6 440# ±161 1.096 ±0.003 16.3# ±6.9
AVC 22 8.3† ±1 6.7 ±6.2 446 ±147 1.095 ±0.003 12 ±6.4
Ostéonécrose 81 9 ±1.3 7.9 ±5.3 367 ±126 1.095 ±0.003 12.3 ±7.6
Atteinte Rétinienne 151 8.7 ±2.4 6.8 ±4.9 383 ±128 1.095 ±0.003 13.3 ±7.8
Cholécystectomie 113 8.6 ±1.2 6.6 ±4.8 411* ±160 1.095 ±0.003 14.3 ±8.2
STA pendant 1 year 34 8.2 ±3.2 8 ±4.4 423 ±132 1.095 ±0.002 13.3 ±6.6
CVO pendant 1 year 81 8.9 ±1.4 8.3 ±5.4 378 ±124 1.095 ±0.003 12.3 ±7.6
*comparé à total P<0.05 #comparé à total P<0.005
HTAP KT droit>25mmHg Atteinte rénale: protéinurie >0,3 g/l ou DFG inf 80 ml/min (MDRD)
Atteinte rénale glomérulaire
• n=184 patients
• après 40 ans – 79% µalbuminurie
– 40% protéinurie
Guash et al 2006
Nasr et al 2006
Nécrose papillaire
& hyalinose
Fibrose glomérulaire
Ross et al 2002
Atteinte rénale glomérulaire
0
10
20
30
40
50
60
70
No Nephropathy Hyperfiltration Normal GFR Renal insufficiency
Pati
en
ts (
%)
Male
Female
Histoire naturelle rénale
Haymann et al 2008
?
Tubulopathie (ACIDREP)
• Atteinte tubulaire distale de type IV
• Acidose métabolique par défaut d’excrétion de H+
• Trouble de la concentration des urines
Acidose délai de polymérisation
• Analogies avec la néphropathie diabétique:
– hyperfiltration glomérulaire
– microalbuminurie
– protéinurie avec DFG conservé
– insuffisance rénale
• Rechercher une tubulopathie (RA<22mmol/l)
• Cause d’aggravation de l’anémie
• Quand commencer la néphroprotection par inhibiteur de l’enzyme de conversion (RAND) ?
– Actuellement: si protéinurie > 30 mg/mmol de créatinine
à rechercher sur échantillon systématiquement
Atteinte rénale
Microalbuminurie/creatinurie > 10
donner du bicarbonate et conseils d’hydratation
Kato et al 2007
Hyperhémolyse et Biodisponibilité du NO
NOS 2 ?
DRBC et Transport de l’oxygène
%DRBC
P50
P<0,0001, r²=0,31, n=64
Test de marche 6 minutes
Hypertension pulmonaire
(TRV>2.5 m/s)
PAPm>25 mmHg
Hypertension pulmonaire
Haques Hum Pathol 2002
• 306 autopsies : présence d’une HTP dans 2,9 % (Manci Br J Hematol 2003)
• 20 patients porteurs d’une HTP avec données autopsiques:
60 % patients avaient des lésions plexiformes
Lésions plexiques Dégénérescence intimale fibroélastique
Thrombi recanalisés
Hypertension pulmonaire
• 195 patients adultes consécutifs
– Age 36 +/- 12 ans
– Données échographiques: PAPs = (4 x v max2) + POD
• Résultats:
– 60 (30%) v. régurgitation tricuspide (TRV)> 2,5m/sec
• Dont 17 v max > 3 m/sec
– Pas de relation avec histoire de leur maladie ou HbF mais avec les paramètres d’hémolyse
– Surmortalité associée
– Disproportion entre la
mortalité et le degré d’HTP
Gladwin, MT et al. N Engl J Med 2004
Etude ETENDARD : Résultats hémodynamiques
96 patients avec TRV ≥ 2.5 m / s
Cathétérisme Droit
Pas d’HTP
Groupe 2
72 patients : 75%
TRV = 2.7 ± 0.2 m/s
24 patients : 25%
TRV = 3.1 ± 0.4 m/s (p = 0.0001)
mPAP = 30 6 mmHg
Qc = 8.7 1.9 L/min
Precapillaire PH : 11
TRV = 3.1 ± 0.5 m/s
PAPm = 28 ± 4 mmHg
PCap 10 ± 3 mmHg
Qc = 8.2 ± 1.6 L/min
PAPm < 25 mm Hg PAPm ≥ 25 mm Hg
Postcapillary PH : 13
TRV = 3.0 ± 0.4 m/s
PAPm = 32 ± 7 mmHg
PCap 21 ± 5 mmHg
Qc = 9.1 ± 2.1 L/min
Parent et al, NEJM 2011
Su
rvie
(%
) 100 Group 1
Suivi (mois)
0 6 12 18 24 30
Group 3
Group 2
75
80
85
90
95
NEJM 2004
Mortalité % TRV < 2.5
m/sec TRV ≥ 2.5
m/sec TRV ≥ 2.5 m/sec PAPm < 25 mmHg
TRV ≥ 2.5 m/sec PAPm ≥ 25 mmHg
Gladwin, 2004 1.5 12.5
Parent, 2011 0.3 4.6 2.9 12.5
Etude ETENDARD: Suivi
Parent et al, NEJM 2011
Cohorte « NIH » HTP
Mehari et al, AJRCCM 2013 29
• Etude rétrospective NIH MT Gladwin médiane de suivi 4,7 ans
• 531 patients dépistés par échographie, 84 (16 %) ont eu un KT droit
Baselines characteristics Control SS+ST° p
Black with echo
N 25 656
Age, yrs 31(24; 45) 31(25; 40) 0.65
Men, n(%) - 280(43)
Women, n(%) - 376(57)
BMI 24(21; 28) 21(20; 24) 0.0001
RCB count - 2.9(2.5: 3.4)
MCV - 88(81: 93)
Haemoglobin, g/dl - 8.7(8.0; 9.5)
HbA2, % - 4.4(4.0: 4.8)
HbF, % - 6.0(3.3; 10.0)
Cell Density - 12.0(7.0; 19)
LDH - 360(295; 470)
Bilirubin - 50(36; 74)
Platelets
HR, bpm 70(62; 79) 75(68; 82) 0.14
LVEDDind, mm/m² 26(22; 28) 31(29; 33) 0.0001
LA, indexed, mm/m² 19(17; 21) 22(19; 25) 0.0001
LVEF, % 69(66; 78) 62(58; 66) 0.0001
CI, l/min/m² 2.5(2.3; 3.1) 3.7(3.2 ; 4.4) 0.0001
E, cm/sec 81(75; 88) 93(80; 104) 0.0001
A, cm/sec 55(50; 68) 58(49; 70) 0.0001
E/A 1.4(1.2; 1.7) 1.6(1.3; 2.0) 0.023
E/e’ 10(8; 15) 6.0(4.9; 8.0) 0.0001
TR velocity, m/s
Manifestations cardiaques
Index cardiaque et FEVG High Low Normal
Decreased Normal
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
inf2.0 2.0-2.5 2.5-3.0 3.0-3.5 3.5-4.0 4.0-4.5 4.5-5.0 5.0-5.5 5.5-6.0 sup6.0
Cardiac Index
Cardiac Index
0
20
40
60
80
100
120
<40 >40-45 >45-50 >50-55 >55-60 >60-65 >65-70 >=70
LVEF
LVEF
Dilated Normal
Enlarged Normal
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
<17.5 17.5-20 20-22.5 22.5-25 25-27.5 27.5-30 >30
LAindexed
LAindexed
0
20
40
60
80
100
120
140
160
20-22.5 22.5-25 25-27.5 27.5-30 30-32.5 32.5-35 35-37.5 37.5-40 sup40
LVEDDindexed
LVEDDindexed
Dilatation du VG et de l’oreillette G
LVEDDindexed
(mm/m²)
LADindexed(mm/m²)
Q1-Q3 Q4 p Q1-Q3 Q4 p
N 491 165 446 150
Age 31(25; 40) 31(25; 38) 0.68 30(24; 39) 34(28; 41) 0.001
Male gender, % 218(44) 62(38) 0.15 194(44) 53(35) 0.08
BMI 22(20; 24) 20(19; 22) 0.0001 22(20; 24) 20(19; 22) 0.0001
RCB count 2.9(2.6; 3.5) 2.6(2.3; 3.0) 0.0001 2.9(2.6; 3.5) 2.7(2.3; 3.0) 0.0001
MCV 87(81; 93) 89(81; 94) 0.14 88(80; 93) 88(82; 95) 0.0001
Hb 8.8(8.2; 9.6) 8.2(7.5; 8.9) 0.0001 8.8(8.2; 9.6) 8.3(7.6; 9.1) 0.05
HbF, % 6.5(3.9; 11.0) 4.0(2.2; 7.9) 0.0001 6.5(3.5; 11.0) 4.9(2.3; 8.0) 0.004
DRBC, % 12(6; 17) 16(8; 23) 0.001 11(6; 17) 15(10; 22) 0.0001
LDH 350(289; 456) 410(325; 550) 0.002 360(289; 466) 392(328; 520) 0.016
Bilirubin 50(35; 70) 55(40; 84) 0.001 50(36; 73) 53(40; 77) 0.22
Platelets 304(210; 370) 360(300; 441) 0.97 370(302; 437) 360(299; 436) 0.76
Table 3: Biological determinants of LVEDDind, LAind, Cardiac Index and LVEF using regression.
Multivariate analysis
R p B 95%(IC)
LVEDDind mm/m²
RCB count, G/L 0.27 0.0001 -0.30 -2.13, -0.96
HbF, % 0.34 0.0001 -0.21 -0.21,-0.06
LAind, mm/m²
RCB count 0.33 0.0001 -0.19 -1.72, -0.35
DRBC, % 0.28 0.0001 0.22 0.04, 0.14
Remodelage myocardique
Cardiax index
(l/min/m²)
LVEF
Q1 Q2-3
Q4 p <55%
>55% p
N 129 259 129 50 556
Age 30(25; 40) 31(25; 39) 31(24; 41) 0.70 31(26; 38) 31(25; 40) 0.85
Male gender, % 56(43) 259(50) 56(43) 0.85 35(70) 218(39) 0.0001
BMI 22(20; 24) 21(19; 24) 21(19; 22) 0.0003 20(19; 24) 21(20, 24) 0.18
RCB count 3.1(2.6; 3.8) 2.9(2.6; 3.4) 2.7(2.4; 3.1) 0.0001 2.6(2.3; 3.1) 2.9(2.5; 3.4) 0.07
MCV 85(76; 93) 88(81; 93) 88(83; 95) 0.029 94(85; 101) 88(81; 93) 0.005
Hb 9.0(8.3; 9.8) 8.6(8.1; 9.5) 8.4(7.7; 9.1) 0.0001 8.8(7.7; 9.8) 8.7(8.0; 9.5) 0.90
HbF, % 6.0(2.7; 11.0) 7.0(4.0; 10.0) 4.5(2.5; 8.0) 0.004 7.3(4.5; 10.8) 6.0(3.3; 10.0) 0.51
DRBC, % 12(6; 17) 12(7; 17) 15(8; 22) 0.048 15(9; 21) 12(6; 18) 0.36
LDH 310(260; 420) 365(304; 474) 394(300; 501) 0.003 375(305; 643) 360(295; 461) 0.28
Bilirubin 45(32; 59) 50(36; 70) 60(43; 92) 0.002 52(46; 78) 50(35; 73) 0.25
Platelets 360(316; 401) 350(299; 431) 390(301; 475) 0.15 395(320; 464) 360(300; 430) 0.15
Multivariate analysis
R p B 95%(IC)
Cardiac Index l/min
RCB count 0.21 0.0001 -0.23 -0.47, -0.14
HbF, % 0.25 0.027 0.14 -0.044, -0.003
LVEF, %
LDH 0.20 0.008 -0.197 -0.16, -0.02
Platelets 0.26 0.024 -0.166 -0.21, -0.01
Débit cardiaque et FEVG
VmaxTR ≥2.5m/sec
and LVEF <55%
VmaxTR ≥2.5m/sec
LVEF ≥55% and
VmaxTR <2.5m/sec
LVEF <55% and
VmaxTR <2.5m/sec
LVEF ≥55% and
0 1 2 3 4 5 6 7
0
20
40
60
80
100
Fre
e S
urv
ival
, %
Follow-up, years
Chi2 log Rank test: 33.0, p= 0.0001
Group 1 2 3 4
LVEF
Vmax
N
>55
<2.5
344
>55
>2.5
87
<55
<2.5
16
<55
>2.5
19
p
P
4 vs 1-3
RBC 2.9(2.5;3.4) 2.7(2.3;3.1) 2.6(2.0;3.2) 2.6(2.3;3.1) 0.015 0.32
Hemoglobin, g/dl 8.7(8.1;9.5) 8.4(7.6;9.2) 8.3(7.1;9.7) 9.2(7.5;9.8) 0.25 0.95
HbF, % 6.3(3.3;10.0) 5.7(3.1;11.0) 9.3(4.8;10.9) 8.2(3.6;13.4) 0.73 0.56
DRBC, % 11(6;17) 13(8;20) 15(6;23) 19(16;23) 0.11 0.065
LDH 360(295;460) 365(299;485) 333(250;520) 635(452;714) 0.016 0.002
Platelets 360(305;430) 332(286;398) 376(320;436) 412(290;508) 0.11 0.31
Etudes thérapeutiques dans l’HTP des patients
drépanocytaires
Farmakis D Circulation 2011;123
CVO
• Dépistage par échocardiographie systématique et/ou clinique
• Authentifier l’HTP par un cathétérisme droit si TRV>2.8 m/s
• Attention aux atteintes cardiaque et à l’association TRV>2.5 m/s et FEVG<55%
• Rechercher d’autres étiologies:
• Maladie thrombo-embolique
• Dysfonction gauche • Cirrhose hépatique
– Hémochromatose
– Hépatite B
• Traitement:
• Limitation des efforts, anticoagulation, diurétiques, oxygénothérapie
• Traitement spécifique de la drépanocytose
– Programme transfusionnel
– Hydroxycarbamide
• Vasodilatateurs ? (plutôt éviter le sildenafil)
En pratique
Ulcère de jambe
Priapisme
- Fréquent (6 % chez l ’enfant, 42 % chez l ’adulte)
- Intermittent résolutif (< 1 heures)
- Aigu : risque d ’IMPUISSANCE
- Recherche facteurs déclenchants
Education +++
Priapisme : Modalités thérapeutiques
< 1 HEURE
étilefrine orale (20 à 40 mg/j)
> 1 HEURE
étilefrine en intracaverneux (10 mg). Répéter à 20 min
> 3 HEURE ou ECHEC
Drainage sans lavage
puis injection d’étilefrine
échange transfusionnel en urgence
Si échec chirurgie ?
Numéro d’urgence priapisme CETI : 01 56 54 27 20 (27 27), 24h/24, 7j/7
Dr Virag 8 rue de Duras. Paris 20e
Priapisme
Vasculopathie cérébrale
Moya-moya
anévrisme
ischémique
hémorragique
L’étude de cohorte française: génotype SS
Accidents ischémiques
• 1er épisode peut survenir à tout âge
•Surtout entre 0-10 ans
• Récidives +
nom
bre
d’é
pis
odes
Age en années
1er épisode
récidive
• 1er épisode après 20 ans
• Pas de vasculopathie cérébrale
• > 50% FDR cardio vasculaire
1er épisode
récidive
nom
bre
d’é
pis
odes
Age en années
L’étude de cohorte française: génotype SC
Accidents ischémiques
33 16
4 1
mois nb
68% dans les 5 ans
après le premier épisode
Diminution de l’intervalle
entre les récidives
L’étude de cohorte française: génotype SS La répétition des récidives:
48
5 7 3
0
10
20
30
40
50
60
SS SC
Ant Post
Nu
mb
er o
f st
roke
s
A) Number of ischemic strokes per arterial territory. B) Distributions of ischemic strokes between the carotid (Ant) and vertebrobasilar (Post) territories. C) Number of stenosis and aneurysm per arterial topography D) Distribution of stenosis and aneurysm between the carotid (Ant) and vertebrobasilar (Post) circulation. Anterior cerebral artery (ACA), median cerebral artery (MCA), posterior cerebral artery (PCA), vertebrobasilar artery (VBA), vertebral artery (VA),Basilar artery (BA), spinal artery (SpA, medullary ischemia), border zones between anterior and medial arteries (AC/MCA), and medial and posterior arteries (MC/PCA), unknown territory (UNK).
Arterial territory
A B N
um
ber
of
sten
osi
s o
r an
eury
sm
C D
Territoires des AIC et vasculopathie
IRM/ARM normale
Jonctionnel antérieur
Jonctionnel postérieur
sylviennes
Cérébrale antérieures
Cérébrales postérieures
Moya Moya
Sténose du siphon
carotidien
Moya Moya
néovascularisation
anastomose
arterio-arteriolaire
Ischémie
jonctionnelle
Atrophie
cérébrale
Peut on prévenir l’apparition d’une vasculopathie sténosante ?
Etude STOP : Prévention primaire de la vasculopathie cérébrale chez l’enfant 1934 enfants avec doppler : 130 inclus avec doppler pathologique
STOP I: risque AIC
L’accélération des vitesses au doppler Tc
• Facteur prédictif majeur d’AIC
• Les échanges transfusionnels
Régression des vitesses au doppler Tc
Diminution du risque d’AIC
(11 AVC vs 1= risque diminue de 92%)
MAIS pas forcément avec une vasculopathie
à L’ARM
Protection par les échanges transfusionnels (ET)
1) Combien de temps faut il continuer ?
STOP 2 ?
vitesses>200cm/s
2 AIC
Hulbert 2011 Tous silencieux cliniques
P =0,17
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
RECIDIVE UNIQUE
ET après 1er AVC
pas ET après 1er AVC
Les échanges transfusionnels suffisent-ils à prévenir les AIC liés à la vasculopathie ?
Etude Switch
• switch programme d’échange transfusionnel et passage à l’hydroxycarbamide
• Arrêt à 30 mois par le Data and Safety Monitoring Board
– 7 AVC chez 67 patients sous hydroxycarbamide,
– 0/66 sous programme d’échange
Ware Pediatr Blood Cancer 2011
1
Débuter les échanges transfusionnels en urgence.
But Hb S < 30%
Attention à la volémie
2
Imagerie cérébrale
3
Prise en charge spécifique: Ischémique / hémorragique
AVC à la phase aigue: En pratique
• Séquestration hépatique aigue
• Cholestase intra hépatique
• Association
– Hémochromatose post transfusionnelle
– HCV
Atteinte hépatique
Ross et al 2002
Cholestase intra hépatique •congestion sinusoïdale
•dilatation canaux biliaires intra hépatiques
m PO2
ralentissement du transit des GR
kh
Adhérence des GR
Vaisseaux
délai de polymérisation
[HbS]
activation KCC Gardos
Polymérisation de l’HbS
HbF
Hydroxycarbamide (HC)
Clotrimazole Cromoglicate
Mg2+
CO
Bosentan ?
HC ?
Les Globules rouges denses DRBC
Effets de l’hydroxuruée
p<0.0001