Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques

Session 3. Evaluation de l’efficacité des médicaments

Drug Efficacy 2

Objectifs

• Comprendre l’importance de déterminer l’efficacité des médicaments et d’évaluer la littérature clinique

• Commenter les principaux types d’études sur les médicaments

• Décrire les éléments clés d’un article de revue spécialisée

• Comprendre comment évaluer et interpréter les résultats d’un essai contrôlé randomisé

• Commenter l’utilisation des revues systématiques et des méta-analyses pour l’évaluation des médicaments

Introduction

Evaluation des études sur les médicaments dans la littérature clinique

Revues systématiques et méta-analyses

Activités

Résumé

Points principaux

Introduction

Responsabilités du CPT en matière de sélection des médicaments :

Evaluer et recommander les médicaments appropriés pour la liste du formulaire selon des critères d’efficacité, d’innocuité, de qualité et de coût

Rejeter les médicaments inefficaces ou coûteux qui n’apportent pas de bénéfice supplémentaire

Avant toute évaluation d’un article : formuler la question• La première étape de l’évaluation de l’efficacité d’un

nouveau médicament est de formuler la question clinique importante pour votre CPT.

• Cette question doit être structurée de manière à spécifier :• La population de patients (P)• L’intervention médicamenteuse qui vous intéresse (I)• Le traitement déjà disponible, pour comparaison (C)• Le résultat important pour le clinicien et le patient (R)

• Par exemple : Chez le patient diabétique de plus de 60 ans (P), la metformine (I), par comparaison avec le glibenclamide (C), réduit-elle le risque d’accident vasculaire cérébral (R) ?

Quelles sortes de preuves et comment les trouver Quelles sortes de preuves :

Travaux de recherche au niveau secondaire ou revues : mises au point, revues systématiques, méta-analyses

Etudes tirées de la littérature primaire : essais de médicaments, études d’observation, enquêtes, expériences

Pour le CPT, les preuves les plus fiables sont apportées par les revues systématiques comportant plusieurs essais contrôlés randomisés et une méta-analyse

Trouver les preuves : Selon vos ressources Nombreuses bases de données en ligne (p. ex. PubMed,

Medline, Cochrane)

Evaluation de la qualité des preuves : quels sont les éléments d’un bon essai clinique ?

Résumé : résume les informations contenues dans l’article

Introduction : pourquoi les auteurs ont décidé de faire cette recherche

Méthodes : comment les auteurs ont procédé et comment ils ont analysé leurs résultats

Résultats : ce que les auteurs ont trouvé

Discussion : ce que signifient les résultats, selon les auteurs

Conclusion : sont-elles justifiées par les résultats ?

Bibliographie : liste des références bibliographiques utilisées dans l’étude

Remerciements : sources de financement de l’étude, conflits d’intérêts potentiels, appartenance des auteurs

Evaluation d’une étude clinique sur les médicaments

How well was thestudy conducted?

Was bias minimized?

Who is the studyabout?

Was the design of thestudy sensible?

Was the studydesign appropriate

to the research question?

What type of studywas done?

Why was the study done?

Clinical Medicine

Study

How well was thestudy conducted?

Was bias minimized?

Who is the studyabout?

Was the design of thestudy sensible?

Was the studydesign appropriate

to the research question?

What type of studywas done?

Why was the study done?

Clinical Medicine

Study

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (1)

Pourquoi l’étude a-t-elle été réalisée ? Quelle était la question clinique posée par les auteurs ?

L’article devrait dès le début présenter la question posée et l’hypothèse que les auteurs ont décidé de tester

Lorsque l’hypothèse est présentée de façon négative, il s’agit d’une “hypothèse nulle” Exemple : “Les antibiotiques n’améliorent pas les symptômes ni

le délai de rétablissement dans les infections des voies respiratoires supérieures chez l’enfant”

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (2)

A quel type appartient l’étude réalisée ?

Il existe de nombreux types d’études Revues, expériences, essais, enquêtes

Etudes d’observation Etudes de cohorte (prospectives ou rétrospectives ; transversales

ou longitudinales) Etudes cas-témoins (utilisées principalement pour évaluer un

événement indésirable que l’on pense lié à un médicament) Séries de cas (rapports sur des cas individuels)

Essais contrôlés randomisés (expérimentaux) Essai contrôlé randomisé C’est la méthodologie d’étude la plus fiable L’étude devrait être de ce type. Sinon, il faut déterminer pourquoi

les auteurs ont choisi de faire autrement

Règle d’or

% de réduction de la morbidité ou

de la mortalité

Intervention

Résultat

(exemple)

Groupe A Groupe B

Comparaison% de réduction de

la morbidité oude la mortalité

R

Population cible

Exemple d’essai contrôlé randomisé (1)

Exemple d’essai contrôlé randomisé (2)Méropénem contre imipénem/cilastatine

% de réduction du taux d’infection

(11,4%)

Intervention

Résultat

(exemple)

Méropénem Imipénem/

cilastatine

Comparaison % de réduction du taux

d’infection(13,6%)

R

Prophylaxie chez 176 patients

Manes et al. (2003); Pancreas

Exemple d’essai contrôlé randomisé (3) Méropénem contre imipénem/cilastatine (suite)

ComparaisonEradication

des bactéries (86%)Taux d’efficacité (90%)

Méropénem Imipénem/

cilastatine

Eradicationdes bactéries (86%)

Taux d’efficacité (87%)

R

Traitement chez 182 patients avec infections

respiratoires basses, infections urinaires et

autres infections

Fang et al. (2002); Chinese Medical Journal

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (3) La méthodologie d’étude était-elle appropriée à

l’objet de la recherche ?

Examinez si la méthodologie d’étude utilisée est la meilleure compte tenu de l’objet de la recherche, par exemple : Test d’efficacité : essai contrôlé randomisé Nouveau test de diagnostic : essai contrôlé randomisé

plus étude de cohorte Dépistage : étude de cohorte transversale Pronostic : (issue d’une maladie) : étude de cohorte

longitudinale Causalité : toxicité, réactions indésirables, événements

indésirables : étude cas-témoins ou étude de cohorte

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (4) La méthodologie d’étude a-t-elle été

correctement appliquée ?

Quelle intervention spécifique a été envisagée et avec quoi a-t-elle été comparée ? Exemple : est-il raisonnable de comparer un nouveau

produit contre l’hypertension avec une demi-dose d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou avec des médicaments qui ne sont plus utilisés en raison d’effets secondaires (p. ex. réserpine)?

Quel résultat de cette intervention l’étude a-t-elle mesuré, et comment ? Est-ce un résultat important sur le plan clinique ?

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (5) Qui étaient les sujets étudiés ?

Comment les sujets ont-ils été recrutés dans l’étude ?

Quelles personnes étaient incluses dans l’étude ? Représentatives de la population chez laquelle le médicament

sera utilisé ?

Quelles personnes étaient exclues de l’étude ? Ce facteur est susceptible de fausser les conclusions quant

aux effets d’une intervention

Quel était le cadre de l’étude et sa relation avec l’environnement local ?

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (6) L’étude a-t-elle été bien conduite ? Les biais systématiques ont-

ils été évités ou réduits au minimum ?

Partie très importante de l’évaluation critique

Eléments importants pour déterminer si une étude a été bien conduite – quelques définitions :• Biais : ce qui fait dévier les résultats par rapport à la valeur

réelle, ou processus conduisant à cette déviation.• Randomisation : processus par lequel les patients sont

répartis dans les groupes de traitement selon le hasard.• Simple aveugle : la personne qui mesure les résultats d’une

intervention ne sait pas quel traitement les patients ont reçu.

Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les médicaments (7) Définitions importantes (suite)

• Double aveugle : ni l’observateur ni le patient ne savent quel traitement a été donné.

• Affectation : processus par lequel les patients sont répartis dans les groupes de traitement.

• Population selon l’intention de traiter : nombre total de patients désignés pour recevoir un traitement particulier, indépendamment du fait qu’ils l’aient reçu ou non.

• Facteur/variable de confusion : variable qui peut provoquer ou empêcher le résultat recherché, n’est pas une variable intermédiaire, et est associée au facteur étudié.

(Source: Greenhalgh, T. 1997. British Medical Journal 315:305–08)

Exemple : Les principales sources de biais dans un essai contrôlé randomisé

Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (1)

Principales caractéristiques qui permettent de déterminer la fiabilité d’un essai contrôlé randomisé

Méthode utilisée pour randomiser les patients

Masquage de l’affectation (double aveugle)

Tous les patients sont-ils suivis et inclus dans l’analyse ?

Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (2) Randomisation et masquage de l’affectation

L’affectation des patients selon le hasard élimine le risque que l’investigateur, consciemment ou non, sélectionne pour le traitement expérimental des patients qui seront plus ou moins susceptibles d’y répondre.

Si l’article que vous examinez ne dit pas comment les patients ont été randomisés et comment le processus d’affectation a été masqué, il est probable que ses résultats seront peu fiables.

Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (3) Essais en double aveugle contre essais ouverts

Trois personnes qui peuvent influencer l’essai : Le patient Le médecin La personne qui mesure l’issue du traitement

Dans l’idéal, le patient, le médecin et l’observateur devraient ignorer la répartition dans les groupes de traitement.

En résumé, les essais contrôlés en double aveugle avec une issue objective jugée par une commission indépendante constituent la règle d’or.

Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (4) Inclusion de tous les patients dans l’analyse statistique

Un essai risquera moins d’être biaisé si tous les patients recrutés dans l’étude et affectés à un groupe de traitement sont pris en compte.

Les essais qui portent sur de nouvelles interventions et qui ne rapportent pas les résultats pour la totalité des patients et ne mentionnent pas d’analyse selon l’intention de traiter (inclusion de tous les patients recrutés même s’ils n’ont pas reçu de traitement) doivent être considérés avec davantage de prudence que ceux qui le font.

Essais non randomisés : que faut-il rechercher ? Essais non randomisés : la principale différence avec les

essais contrôlés randomisés est que le risque de biais de sélection est plus grand.

Il est nécessaire de se faire une idée de l’importance du biais de sélection dans l’étude.

Si le biais de sélection est important, l’étude doit être considérée comme douteuse.

Aucun ajustement statistique si poussé soit-il ne peut compenser le biais fondamental introduit dans l’étude par l’absence de randomisation.

Comprendre les chiffres (1) Quels résultats les auteurs s’attendaient-ils à trouver ?

Un essai doit être d’ampleur et de durée suffisantes pour avoir de fortes chances de détecter un effet du traitement.

Qu’est-ce que les auteurs ont décidé de considérer comme une différence importante avant de réaliser l’essai et quel est le nombre de patients qu’ils ont calculé comme étant nécessaire ?

Comment les résultats sont-ils décrits ? La façon la plus simple de décrire les résultats d’un essai est de

les exprimer sous forme de proportion, c’est-à-dire le nombre de patients du groupe traité qui ont présenté l’issue recherchée par rapport au nombre total de patients dans le groupe.

Comprendre les chiffres (2)Les principaux concepts que le CPT doit utiliser :

• Des types de données différents exigent des tests statistiques différents

• Il est nécessaire de comparer l’effet du traitement dans un groupe par rapport à l’effet observé dans l’autre groupe.

• Il est fondamental de comparer la valeur absolue des résultats d’un groupe avec celle des résultats de l’autre groupe.

• La différence d’effet entre les traitements (si elle existe) peut être décrite comme une estimation de la taille de l’effet :• L’intervalle de confiance exprime l’intervalle dans lequel se situent les

résultats plausibles

• La valeur de p exprime la probabilité que la différence soit réelle et non due au hasard.

Comprendre les chiffres (3)Valeurs de p et intervalles de confiance (IC) Une valeur de p <0,05 indique :

Une probabilité de 5% (1 sur 20) d’observer un résultat qui n’existe pas réellement dans la population

Une probabilité de 95% que tout résultat observé soit un résultat qui existe réellement dans la population (par exemple une différence d’issue du traitement avec des médicaments différents)

Un intervalle de confiance à 95% indique que la moyenne (le résultat de l’étude) se situe 95 fois sur 100 dans cet intervalle Probabilité de 5% que le résultat réel se situe en dehors

de l’intervalle Plus la taille de l’échantillon est grande, plus l’IC est

étroit et plus nous pouvons être assurés que les résultats sont fiables

Understanding the Numbers (4)

Comparingtreatment

groups with placeboor other

medicines

Event rateRelative

risk(RR)

Absoluterisk

difference(ARD)

Absoluterisk

reduction (ARR)

Number needed to treat (NNT)

Relative risk

reduction (RRR)

Odds ratio(OR)

Comparingtreatment

groups with placeboor other

medicines

Event rateRelative

risk(RR)

Absoluterisk

difference(ARD)

Absoluterisk

reduction (ARR)

Number needed to treat (NNT)

Relative risk

reduction (RRR)

Odds ratio(OR)

Comprendre les chiffres (5) Taux d’événements

(sur une durée spécifiée)

Risque relatif (RR)

( = rapport de risque)

Différence de risque en valeur absolue

Nb de patients chez qui survient un événement

Nb total de patients

Taux d’événements dans le groupe traité

Taux d’événements dans le groupe témoin*

Taux d’événements dans le groupe traité – taux

d’événements dans le groupe témoin*

* ou le groupe recevant le médicament servant de base de comparaison

Comprendre les chiffres (6) Nombre de patients devant être

traités

(Nb de patients devant être traités pendant la durée de l’étude avant qu’un effet soit obtenu)

Réduction du risque en valeur relative (RRR)

(ce n’est pas une valeur statistique utile en pratique)

Odds ratio (OR)

________1___________

Différence de risque en valeur

absolue

1 – risque relatif

Nb de patients chez qui survient un événement

Nb de patients chez qui il ne survient pas

Revues systématiques (1) Vue d’ensemble d’études individuelles qui contient une description claire des

objectifs, des matériels et des méthodes, et a été conduite selon une méthodologie clairement expliquée et reproductible

L’utilisation de méthodes clairement définies limite les biais lors de l’identification et du rejet des études

Doivent être distinguées des mises au point, qui cherchent à démontrer un point particulier

Les conclusions sont en général plus fiables et plus exactes du fait des méthodes utilisées

Une somme importante d’informations peut être assimilée rapidement par le CPT

La Cochrane Collaboration réalise de nombreuses revues systématiques;

les résumés sont accessibles gratuitement sous www.cochrane.org

Revues systématiques (2) Les résultats de différentes études peuvent être comparés de

façon rigoureuse pour établir s’ils sont concordants et si les observations sont généralisables.

Les causes d’hétérogénéité (discordance des résultats d’une étude à l’autre) peuvent être identifiées et de nouvelles hypothèses produites pour des sous-groupes particuliers.

Le cas échéant, les résultats des études individuelles peuvent être statistiquement combinés au moyen d’une méta-analyse pour donner une estimation récapitulative unique de l’effet d’une intervention.

Revues systématiques (3) Pour comprendre et interpréter correctement une

revue systématique, il faut examiner :

Comment les essais inclus dans la revue systématique ont été identifiés, et la possibilité de biais de publication : stratégies de recherche documentaire et critères d’inclusion

L’utilisation de méta-analyses

L’utilisation d’analyses de sensibilité lors de l’interprétation des résultats

L’analyse est refaite avec différentes valeurs des variables clés et on observe l’impact de ces changements sur les résultats

Teste la robustesse des hypothèses formulées lors de l’analyse

L’interprétation des résultats discordants (hétérogénéité)

Méta-analyses Concernent les techniques statistiques utilisées pour

combiner les résultats des essais cliniques en une seule estimation de l’effet du médicament

On peut concevoir cette valeur comme un effet moyen pondéré

Utilisées pour calculer une estimation groupée ou récapitulative de toutes les mesures (RR, ARD, NNT, OR)

Présentées sous forme de diagramme “Forest plot”

Méta-analyses : Forest Plot

Source: Dale, K.M. et al. 2006. Journal of the American Medical Association 295:74–80

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : objectifs Comparaisons de médicaments

Le médicament est testé par rapport à un placebo, et

non par rapport au médicament type de sa catégorie

Le médicament est testé par rapport à un

médicament peu efficace

Informations insuffisantes sur l’issue de la maladie et les effets du médicament étudié L’étude peut utiliser des critères sans intérêt clinique

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : méthodes (1) Echantillon de patients

Les patients étudiés ne sont pas représentatifs de la population qui prendra le médicament.

Le nombre de participants est trop faible. Randomisation

Les patients ne sont pas répartis correctement entre le groupe de traitement et le groupe témoin ou le groupe traité par le médicament servant de base de comparaison.

Abandons Les patients ayant ressenti davantage d’effets secondaires

ou une plus faible efficacité sont les plus susceptibles d’abandonner l’étude avant la fin.

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : méthodes (2)

Les facteurs de confusion n’ont pas été contrôlés de façon rigoureuse et les résultats de l’étude peuvent être dus à ces facteurs

Biais introduits par l’investigateur Peuvent avoir un effet extrêmement important mais

sont difficiles à évaluer Masquage de l’affectation

Le masquage de l’affectation n’est pas fait

correctement La signification statistique d’un essai est valide,

mais sa signification clinique est faible

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : méthodes (3) Posologies

L’efficacité et l’innocuité sont basées sur une seule posologie et ne permettent pas de savoir ce qui se passe avec d’autres doses.

Les études utilisent des doses fixes pour comparer des médicaments différents.

Résultats Les résultats retenus pour l’analyse ne sont pas optimaux ou

ont été choisis après l’achèvement de l’étude. Les mesures de résultats ne sont pas toutes rapportées. Les mesures de résultats peuvent être discordantes (certaines

montrent une amélioration et les autres pas).

Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : résultats et conclusions

L’étude n’a pas été soumise à un comité de lecture Journal éphémère Comptes rendus de colloques

L’étude est financée par un laboratoire pharmaceutique

Les données sont présentées et analysées de façon trompeuse Les données publiées peuvent être représentées de diverses

manières, ou sorties de leur contexte.

Les conclusions sont en désaccord avec les résultats

Problèmes rencontrés dans les revues systématiques La méta-analyse ne répond pas à la question clinique posée.

Le processus de recherche documentaire et les critères d’inclusion des articles ne sont pas définis ou sont incomplets. Les études négatives ne sont pas incluses, ce qui fait que

l’analyse donne des résultats nettement positifs

L’évaluation des études individuelles n’est pas décrite Dans la méta-analyse, comment les données ont-elles été

combinées sur le plan statistique, et une analyse de sensibilité a-t-elle été réalisée ?

Comment les résultats discordants (hétérogénéité) ont-ils été interprétés ?

Activités Activité 1 : Comparaison entre antimicrobiens pour le

traitement de la pneumonie

Activité 2 : Interprétation des données : l’étude d’Helsinki sur les maladies cardiaques

Activité 3 : Evaluation critique d’un article

Activité 4 : Interprétation des données : un essai de médicaments comparant l’artésunate et la méfloquine pour le traitement du paludisme

Résumé L’évaluation critique de la littérature clinique est importante

mais elle est difficile et prend beaucoup de temps

Les meilleures sources d’information sont les revues systématiques, mais il peut être nécessaire d’examiner les travaux primaires

Il faut étudier soigneusement la méthodologie car de nombreuses études sont sujettes à des biais

L’utilisation de techniques d’évaluation de la littérature clinique améliorera l’aptitude du CPT à examiner, évaluer et sélectionner les meilleurs médicaments pour la liste du formulaire