Bruno Flamion, MD, PhD Professor of Physiology & Pharmacology, University of Namur (Belgium) Past Chair of the European Medicines Agency (EMA) Scientific Advice Group Past Chair of the Belgian Committee for Reimbursement of Medicines Bruno.Flamion@unamur.be

Les biosimilaires et leurs aspects

régulatoires - 1

1.  Définition des biosimilaires 2.  Questions autour des biosimilaires 3.  Les biosimilaires dans le monde

Qu’est-ce qu’un biosimilaire? Qu’est-ce qu’une copie

(d’un médicament biotechnologique)?

Ce qui distingue un biosimilaire d’une copie, c’est que le premier a suivi un processus de développement strict

satisfaisant aux exigences régulatoires

Sans régulation, pas de biosimilaire

1 Omnitrope (somatropin) Sandoz (Novartis) Authorized

2 Valtropin (somatropin) – [yeast] Biopartners Authorized

3 Alpheon (interferon alfa) BioPartners Negative

4 Binocrit (epoetin alfa) Sandoz (Novartis) Authorized

5 Epoetin alfa Hexal (epoetin alfa) Hexal (Novartis) Authorized

6 Abseamed (epoetin alfa) Medice Authorized

7 Silapo (epoetin zeta) Stada Authorized

8 Retacrit (epoetin zeta) Hospira Authorized

9 Insulin Marvel Short (human insulin) Marvel Life Sci Negative

10 Insulin Marvel Intermediate (human insulin) Marvel Life Sci Negative

11 Insulin Marvel Long (human insulin) Marvel Life Sci Negative

12 Filgrastim Ratiopharm (filgrastim) Ratiopharm Authorized

13 Biograstim (filgrastim) CT Arzneimittel Authorized

14 Tevagrastim (filgrastim) Teva Authorized

15 Zarzio (filgrastim) Sandoz (Novartis) Authorized

16 Filgrastim Hexal Hexal (Novartis) Authorized

17 Biferonex (interferon beta-1a) BioPartners Negative

18 Nivestim (filgrastim) Hospira Authorized

Biosimilars at the European Medicines Agency 1

3

4

5

6

7

2006

2007

2007

2008

2009

2010

2-withdrawn

Biosimilars at the European Medicines Agency

5 autres produits se déclarant biosimilaires sont en revue actuellement à l’EMA pour une AMM :

•  Filgrastim {G-CSF} (1 demande) •  Follitropin alpha {FSH} (2 demandes) •  Infliximab {anti-TNF} (2 demandes)

Rappel sur les médicaments biologiques

Médicament biologique: Ingrédient pharmaceutique actif dérivé d’organisme vivant qui ne peut pas raisonnablement être synthétisé par des moyens chimiques Aujourd’hui, les chimistes sont incapables de fabriquer des protéines entières (ex.: hormones, facteurs de coagulation, vaccins, Ac monoclonaux…), des cellules, des tissus

3

1 2

Thanks to Leigh Revers (Toronto)

L’histoire des médicaments biologiques

trastuzumab rituximab

4 5

Thanks to Leigh Revers (Toronto)

9

Production en organismes vivants…

Glycoforms are glycoprotein molecules with the same protein component, but different ensembles of sugar chains.

Rudd, P. M., et al. (1997) The glycosylation of the complement regulatory protein, human erythrocytes CD59. J. Biol. Chem. 272:7229.

… avec de nombreuses glycoformes…

11

•  A political decision was made in 2004 to allow official copies of existing biological products Ø  based on a reduced dossier Ø  in parallel with the “generic” concept Ø  taking advantage of experience with the comparability of

biotech products after a change in manufacturing process

•  The goal was (is) purely pharmaco-economical

•  There is no official definition of a biosimilar in the EU

From Joerg Windisch, CSO Sandoz

… et de complexité croissante

La législation et les guidelines européennes sur les biosimilaires

13

Biosimilaires en Europe: la Directive de 2004

•  L’Europe (EU) est considérée comme un environnement régulatoire favorable pour les biosimilaires

•  Pourtant il n’y a pas vraiment de définition officielle des biosimilaires

•  Directive 2004/27/EC of the European Parliament & Council amending Directive 2001/83/EC (medicinal products [MP] for human use) states (Art. 10(4)):

« When a biological MP does not meet all the conditions to be considered as a generic MP, the results of appropriate tests should be provided in order to fulfill the requirements related to safety (pre-clinical tests) or to efficacy (clinical tests) or to both. »

14

Biosimilaires en Europe: le guideline du CHMP en 2005

EMA CHMP document 437/04 (“Guideline on Similar Biological Products” = “overarching guideline”), effective 10/2005, states:

« Due to the complexity of biological/biotechnology-derived products the generic approach (i.e. demonstration of bioequivalence with a reference medicinal product) is scientifically not appropriate for these products. The ”biosimilar” approach, based on a comparability exercise, will then have to be followed. »

15

International Conference on Harmonisation

16

International Conference on Harmonization

17

L’exercice de comparabilité

18

L’exercice de comparabilité selon ICH

•  S’assurer de la Q/S/E d’un produit biotechnologique lors d’un changement dans le processus de fabrication

•  La Qualité des 2 produits ne doit pas être identique mais “hautement similaire”

•  Les connaissances sur le produit permettent de prédire que le changement n’aura pas d’impact significatif sur la Q/S/E

•  Généralement, cette démonstration est possible via des tests analytiques (routine batch analysis, in-process control, process validation data, characterization {ICH Q6B, etc.}, specifications, stability…)

•  Parfois des bioessais, ou des études non-cliniques ou cliniques sont nécessaires

•  Dans ce processus, l’expérience et les connaissanes du fabricant sont cruciales

Exercice de comparabilité vs biosimilarité

Comparabilité (changement du processus de

fabrication)

Biosimilarité

§  Connaissance intime du produit par le fabricant

§  Pas de connaissance interne

§  Données ++ sur la Qualité §  Faible besoin de données

cliniques

§  Données ++ sur la Qualité §  Grand besoin de données

cliniques §  Tests de non-infériorité §  (généralement) équivalence

thérapeutique

Si la comparaison échoue à n’importe quelle étape, alors les produits ne sont pas déclarés biosimilaires

20

Les points essentiels du guideline EMA de 2005

1. Biosimilaire ne signifie pas “biogénérique”

2. Un exercice de comparabilité est exigé La biosimilarité doit être établie à tous les niveaux, pas à pas (Qualité ➙ Non clinique ➙ Efficacité et sécurité cliniques) Le concept est similaire à “l’exercice de comparabilité” de versions internes du produit mais il est plus exigeant

3. La comparaison des propriétés de Qualité est plus importante que la comparaison clinique

4. Un plan de gestion du risque (“RMP”) post-AMM est systématiquement exigé

Mais fait-il partie de l’exercice de comparabilité ?

Etablir que, lors de leur utilisation thérapeutique, il n’existe qu’une faible probabilité de différences cliniquement significatives entre le produit de référence et le nouveau produit (biosimilaire)

Le principe de biosimilarité

•  La recherche de différences cliniquement significatives ne repose pas principalement sur une étude d’équivalence thérapeutique car de telles études sont peu sensibles pour détecter des différences

•  Sur ce point, les avis des cliniciens et des régulateurs divergent…

22

Révision 2013 du guideline EMA de 2005

23

Points essentiels de la révision (1)

•  The EMA evaluates biosimilar medicines for authorisation purposes. The Agency’s evaluations do not include recommendations on whether a biosimilar should be used interchangeably with its reference medicine.

DEFINITION: •  A biosimilar is a biological medicinal product that contains a version

of the active substance of an already authorised original biological medicinal product (reference medicinal product). A biosimilar demonstrates similarity to the reference medicinal product in terms of quality characteristics, biological activity, safety and efficacy based on a comprehensive comparability exercise.

•  Intended changes to improve efficacy (e.g. “biobetters”) are not compatible with the biosimilarity approach.

Term(s)   Definition   Implications  Biosimilara   Copy version of an already authorized

biological medicinal product with demonstrated similarity in physicochemical characteristics, efficacy, and safety, based on a comprehensive comparability exercise.  

Only very small differences between biosimilar and reference with reassurance that these are of no clinical relevance. Extrapolation of clinical indications acceptable if scientifically justified.  

Me-too biological/biologic

Noninnovator biological/biologic  

Biologic medicinal product developed on its own and not directly compared and analyzed against a licensed reference biologic. May or may not have been compared clinically.  

Unknown whether and which physicochemical differences exist compared to other biologics of the same product class.

Clinical comparison alone usually not sensitive enough to pick up differences of potential relevance. Therefore, extrapolation of clinical indications problematic.  

Second-generation (next-generation) biological/biologic

Biobetter  

Biologic that has been structurally and/or functionally altered to achieve an improved or different clinical performance.  

Usually stand-alone developments with a full development program.

Clear (and intended) differences in the structure of the active substance, and most probably different clinical behavior due to, for example, different potency or immunogenicity.

From a regulatory perspective, a claim for 'better' would have to be substantiated by data showing a clinically relevant advantage over a first- or previous-generation product.  

aComparable terms defined by the same/similar scientific principles include the WHO's 'similar biotherapeutic products' and Health

Canada's (Toronto) 'subsequent-entry biologicals‘

BMWP Proposal for Using Precise Terminology

Weise M, et al. Nat Biotechnol. 2011;29(8):690-693. BMWP-Biosimilar Medicinal Products Working Pary at EMA

25

Points essentiels de la révision (2)

•  (2004) The reference medicinal product must be a MP authorised in the EEA on the basis of a complete dossier. A single reference product should be used throughout the comparability programme.

•  (2013) However, with the aim of facilitating the global development of biosimilars and to avoid unnecessary repetition of clinical trials, it may be possible for an Applicant to compare the biosimilar in certain clinical studies and in vivo non-clinical studies with a non-EEA authorised comparator which will need to be authorised by a regulatory authority with similar scientific and regulatory standards as EMA (i.e. ICH countries). It will be the Applicant's responsibility to establish that the comparator authorised outside the EEA is representative of the reference product authorised in the EEA.

Exigences régulatoires pour un biosimilaire

Similarity rather than S/E per se

Comparaison en qualité

•  Etape la plus importante §  Conditions de culture cellulaire, impuretés liées au produit et

au processus, méthodes de stérilisation, présence ou absence d’albumine sérique, types de glycosylation…

Comparaison non-clinique

•  Liaison in vitro au récepteur (affinité, réversibilité, épitope de l’Ac) & bio-essais sont les éléments indispensables

§  (si le modèle animal le permet) étude PK/PD in vivo (PD = activité et toxicité)

Points critiques du dossier (1)

Etudes cliniques comparatives §  Les études PK/PD sont indispensables et cruciales §  Dans tous les cas, la population et les “endpoints” les plus sensibles (pas nécessairement les plus relevants du point de vue clinique) doivent être choisis de façon à détecter une différence si elle existe (des volontaires sains ou des études PK/PD peuvent suffire) → ceci a été bien accepté ppur les facteurs de croissance biosimilaires mais qu’en sera-t-il des indications oncologiques? §  Etude d’équivalence thérapeutique avec des marges (δ) définies ➞ il faut donc accepter un peu d’incertitude supplémentaire par rapport aux données de l’original §  Etude de sécurité de 6 à 12 mois (immunogénicité!) + suivi post-AMM (plan de gestion du risque) §  Extrapolation des indications !! ➞ au cas par cas

Points critiques du dossier (2)

April 2008

Nov 2007

May 2012

Autres guidelines EMA d’intérêt

Chronologie de l’anémie aplastique de l’Eprex®

Casadevall, N. (2009) Immune-response and adverse reactions: PRCA case example. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2009/11/WC500011064.pdf

Questions autour des biosimilaires

•  (437/04 ) « In principle, the concept of a “biosimilar” is applicable to any

biological MP. However, in practice, the success of such a development approach will depend on the ability to characterise the product and therefore to demonstrate the similar nature of the concerned products. »

« Whether a MP would be acceptable using the “biosimilar” approach depends on the state of the art of analytical procedures, the manufacturing processes employed, as well as clinical and regulatory experiences, e.g. as regards the possibility to identify comparability margins, availability of sensitive clinical endpoints and model conditions etc.. »

1- La biosimilarité dépend de la technologie (1)

•  (437/04 ) « Biosimilar comparability exercises are more likely to be

applied to products that are highly purified and can be thoroughly characterised (such as many biotechnology-derived medicinal products).

The biosimilar approach is more difficult to apply to other types of biological medicinal products, which by their nature are more difficult to characterise, such as biological substances arising from extraction from biological sources and/or those for which little clinical and regulatory experience has been gained. »

1- La biosimilarité dépend de la technologie (2)

•  (437/04) « The posology and route of administration of the biosimilar

should be the same as that of the reference medicinal product. If not, additional data should be provided. Deviations from the reference product as regards formulation or excipients require justification or further studies. »

Ex. Binocrit® incapable de s’évaluer vs Eprex® en sc chez les

insuffisants rénaux chroniques ➙ Binocrit® est déclaré biosimilaire uniquement pour la voie iv chez les patients IRC (Retacrit®, lui, est approuvé en sc et iv pour ces patients)

2- Formulations et voies d’administration

3- Législation et science

1.  Les guidelines régulatoires n’ont pas force de loi à un fabricant peut justifier des déviations par rapport aux guidelines

2.  Le développement des guidelines ne peut pas précéder les connaissances scientifiques (l’EMA se base sur l’expérience des Avis Scientifiques et sur les demandes de mise sur le marché)

37

Schneider CK, Vleminckx C, Gravanis I, et al. Setting the stage for biosimilar monoclonal antibodies. Nat Biotechnol. 2012;30(12):1179-85.

Demandes d’avis scientifiques EMA pour les biosimilaires

mAbs and fusion proteins

38

4- Les Ac monoclonaux biosimilaires

Aveil & septembre 2012: deux AMMs soumises à l’EMA pour des biosimilaires de l’infliximab (au moins une vient de Celltrion, Corée)

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128686.pdf. Accessed: 14 November 2012.

Or, l’infliximab est un « simple » bloquant du TNFα Qu’en sera-t-il du rituximab, trastuzumab…?

39

Les questions cliniques sont semblables à celles des autres biosimilaires mais, techniquement, a-t-on atteint les limites du concept de biosimilarité ?

Fabrication très complexe

Méchanisme d’action très complexe

Les Ac monoclonaux biosimilaires

Indications complexes

(ex. oncologie)

Hors de l’Europe

Biosimilars: FDA Guideline (2012)

§  NB. 12-year data exclusivity in US (in EU: 8 years + 2-year market exclusivity + 1 year per new indication

§  The Affordable Care Act creates an abbreviated licensure pathway for products that are biosimilar or interchangeable with an FDA-licensed biologic reference product

§  Stepwise approach §  FDA intends to consider the “totality

of the evidence” §  Scope and magnitude of the

clinical studies will depend on the extent of residual uncertainty about biosimilarity

http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm290967.htm. Accessed: 14 November 2012.

Biosimilars: WHO Guideline (2009)

§  To obtain a “SBP” label, a stepwise comparability exercise (quality/nonclinical/clinical) should be performed

§  SBPs require regulatory oversight for the management of risks §  Extrapolation of indications is possible provided… …

http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf. Accessed: 14 November 2012.

43

L’horizon régulatoire mondial (en évoltuion)

Molecular heterogeneity among available epoetin alfa products manufactured in Asia, India, and South America.

Schellekens, H. (2004) Biosimilar epoetins: How similar are they? Eur. J. Hosp. Pharm. Sci. 3:43.

Glycoforms

Formes d’époiétine alpha déclarées « similaires »

Quelques conclusions intermédiaires

1.  Le concept de biosimilarité signifie: “très faible probabilité de différences cliniquement significatives”

2.  Selon les régulateurs européens, un produit ne peut être biosimilaire que s’il a franchi l’exercice de comparibilité avec succès, y compris lors d’essais cliniques les plus sensibles

3.  D’autres régulateurs estiment que l’exercice de comparabilité ne doit pas nécessairement comporter d’étude clinique

4.   En tout cas, toutes les copies de médicaments biotechnologiques dans le monde ne sont pas nécessairement des biosimilaires

Conclusions (1)

5.  L’exercice de comparabilité des biosimilaires se focalise sur la capacité de détecter des différences, donc sur les poulations et les endpoints les plus sensibles, et par sur le bénéfice du patient en tant que tel

6.  L’application du concept de biosimilarité aux anticorps monoclonaux soulève encore beaucoup de questions

Conclusions (2)

Thank You !!