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Les AOD dans la pratique clinique

Dr Ajay K Kakkar, MBBS, FRCS, PhD : Bonjour, je suis Ajay Kakkar, professeur de chirurgie au University College de Londres. Bienvenue dans ce programme intitulé « Les AOD dans la pratique clinique : se valent-ils tous ? ».

Intervenants

Se joindront à moi aujourd’hui à la réunion de l’American College of Cardiology à Orlando en Floride : Graham Turpie, professeur émérite de médecine à l’Université McMaster du Canada, bienvenue Graham, et Christian Ruff, professeur associé de médecine à la Harvard Medical School, bienvenue Christian, et Deepak Bhatt, professeur de médecine à la Harvard Medical School, bienvenue Deepak.

Bienvenue à notre audience.

AOD dans la pratique clinique : se valent-ils tous ?

ModérateurLord Ajay K. Kakkar, MD, PhDProfesseur de chirurgieUniversity College LondonDirecteurThrombosis Research Institute Londres, Royaume Uni

Intervenants

Dr Deepak L. Bhatt, MPHProfesseur de médecineHarvard Medical SchoolDirecteur exécutif des programmes cardiovasculaires interventionnelsBrigham and Women's Hospital Heart and Vascular CenterBoston, Massachusetts, États-Unis

Dr Alexander G.G. Turpie, MDProfesseur émériteUniversité McMasterHamilton, Ontario, Canada

Dr Christian T. Ruff, MD, MPHProfesseur de médecine adjoint Groupe d'étude TIMI Brigham and Women's Hospital Harvard Medical School Boston, Massachusetts, États-Unis

10 années d’AOD

Dr Kakkar : 2018 marque le dixième anniversaire des nouveaux anticoagulants oraux comme nous les appelions à l’époque. Aujourd’hui, les anticoagulant oraux directs non antivitamine K ont été introduits dans la pratique clinique de routine.

Depuis lors, le dabigatran et le rivaroxaban, qui avaient initialement fait la preuve de leur efficacité et de leur innocuité dans la prévention de la thromboembolie veineuse après une arthroplastie programmée de la hanche ou du genou, sont devenus des traitements courants.

Ils ont révolutionné la thérapie anticoagulante. Leur utilisation repose principalement sur le fait qu’ils ne nécessitent pas de surveillance, ils ont peu d’interactions médicamenteuses et peuvent souvent être utilisés une fois par jour, d’autres fois deux fois par jour, pour la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique.

Efficacité et innocuité des AOD[1-2]

Depuis leur lancement, un grand nombre d’essais cliniques ont été entrepris pour établir leur efficacité et leur innocuité chez les patients, non seulement à risque de thromboembolie veineuse et d’embolie pulmonaire aiguë, tant pour la prévention que pour le traitement, mais également pour la prévention des accidents thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.

Les AOD ont été largement acceptés dans la pratique clinique de routine et pourtant il subsiste des questions importantes sur la façon dont ils devraient être utilisés en routine. Quels patients bénéficieront le plus de leur utilisation et comment choisir non seulement si nous devrions les utiliser, mais également quand nous ne devrions pas les utiliser.

Nous possédons une mine d’informations cliniques et des directives nous ont également aidés à appliquer cela dans la pratique clinique de routine. La vraie question est la suivante : tous les AOD sont-ils les mêmes et quels patients vont en bénéficier dans des circonstances cliniques spécifiques ?

Graham, vous avez apporté une contribution énorme au domaine de la recherche sur la thromboembolie veineuse, en particulier en établissant les normes pour le traitement de la TEV. Que pensez-vous de l’utilisation des AOD dans le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë et de l’embolie pulmonaire ?

10 années d’AOD

Avantages des AOD• Ne nécessitent pas de surveillance• Ont peu ou pas d'interactions avec

d'autres médicaments nid'interactions avec des aliments

• Peuvent être pris à doses fixes

Années 1930• Héparine

Années 1940• AVK

Années 1980• HBPM

2008• Agrément

dans l'Union européenne pour le dabigatran, le rivaroxaban

2010 à 2015• Agrément aux

États-Unis pour le dabigatran, le rivaroxaban, l'apixaban, l'édoxaban

• Agrément dans l'Union européenne pour l'apixaban, l'édoxaban

Efficacité et innocuité des AOD

January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-76.Kirchhof P, et al. ESC Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.

• Plusieurs essais cliniques à grande échelle ont démontré l'innocuité et l'efficacité des AOD dans :

– La prévention secondaire des TEV aiguës

– La prévention des AVC liés à la FA• Les AOD sont largement utilisés• Toutes les directives cliniques

internationales pertinentes comprennent des recommandations sur l'utilisation des AOD

European Heart Journal

Directives 2016 de l’ESC pour le traitement de la fibrillation auriculaire développées en collaboration avec l'EACTS

Groupe de travail pour le traitement de la fibrillation auriculaire de la Société européenne de cardiologie, développé avec la contribution

spéciale de l'European Heart Rhythm Association (EHRA) de l’ESC.

Journal of the American College of Cardiology

Directives 2014 de l'AHA/ACC/HRS pour le traitement des patients

atteints de fibrillation auriculaire : résumé

Un rapport du groupe de travail de l'AmericanCollege of Cardiology/American Heart

Association sur les directives de pratique et de la Heart Rhythm Society.

La TEV est l’une des principales causes de décès dans le monde[3-5]

Dr Turpie : La thromboembolie veineuse est la troisième cause la plus fréquente de thrombose que nous devons traiter en tant que cliniciens. Quand on regarde épidémiologiquement la morbidité et la mortalité, c’est énorme. Un demi-million de personnes en Europe meurent chaque année d’une thromboembolie veineuse. Aux États-Unis, ce chiffre est de 200 000.

Bien sûr, la thérapie anticoagulante est très efficace dans la prévention et le traitement de la thromboembolie veineuse. Nous savons que nous pouvons identifier les patients à haut risque, et il nous incombe à tous de stratifier nos patients en fonction des risques pour s’assurer qu’ils bénéficient d’une prophylaxie appropriée.

Je vais me focaliser un peu plus sur le traitement de la thromboembolie veineuse. Comme je l’ai souligné, le pilier du traitement est la thérapie anticoagulante. Il a été établi depuis de nombreuses années que l’utilisation d’anticoagulants parentéraux en transition vers des antagonistes de la vitamine K est devenue la norme. Par la suite, avec l’introduction des AOD, ils ont été rigoureusement testés dans des essais cliniques randomisés. Les inhibiteurs du facteur X, le rivaroxaban, l’apixaban et l’édoxaban, se sont révélés très efficaces dans la prise en charge active de la thromboembolie veineuse, mais également dans le traitement à long terme des patients nécessitant une anticoagulation pour empêcher la récurrence.

Bases probantes pour l’efficacité et l’innocuité des AOD dans le traitement de la TEV[6-15]

Ces essais cliniques, bien sûr, sont très rigoureux dans leur conception. Les patients sont bien définis et il existe de nombreux critères d’exclusion. Ils comportent des exigences de suivi spécifiques, et les résultats sont évalués et jugés indépendamment.

La question à laquelle nous voulons tous répondre est : pouvons-nous traduire ces informations dans la pratique clinique ? Il existe plusieurs façons de le faire, et nous avons un registre important, le registre GARFIELD. Il existe des méthodes plus rigoureuses pour évaluer l’utilisation des médicaments en pratique clinique, comme les études de phase 4 non interventionnelles.

En l’occurrence, le rivaroxaban a été testé sur l’ensemble du spectre de la thrombose dans ces essais de phase 4. Pour la prévention en chirurgie orthopédique, nous avons l’étude XAMOS dans le traitement de la thromboembolie veineuse, l’étude XALIA, et pour la fibrillation auriculaire nous avons l’étude XANTUS.[16]

a. Raskob GE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363-2371; b. Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764; c. Office of the Surgeon General (États-Unis) ; National Heart, Lung, and Blood Institute. L'appel à l'action du chirurgien général pour empêcher la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire.

La TEV est une des premières causes de mortalité dans le monde

• Un décès sur 4 dans le monde est dû à une thrombose[a]

• Plus d'un demi million de décès liés à la TEV en Europe chaque année[b]

• Plus de 100 000 décès liés à la TEV aux États-Unischaque année[c]

a. Schulman S, et al. Diffusion. 2014;129:764-772; b. Bauersachs R, et al. N Engl J Med. 2010;36:2499-2510; c. Buller HR, et al. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297; d. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;369:799-808; e. Buller HR, et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415; f. Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222; g. Weitz JI, Thromb Haemost. 2016;116:1172-1179; h. Site web Riete.org ; i. Turpie AG, et al. Thromb Hemost. 2014;111:94-102; j. Ageno W, et al. Thromb J. 2014;12:16.

Bases probantes pour l'efficacité et l'innocuité des AOD dans le traitement de la TEV

Essais cliniques

• RE-COVER/RE-COVER II (dabigatran)[a]

• EINSTEIN-DVT (rivaroxaban)[b]

• EINSTEIN PE (rivaroxaban)[c]

• AMPLIFY (apixaban)[d]

• HOKUSAI-VTE (édoxaban)[e]

• EINSTEIN EXT (anticoagulant étendu rivaroxaban)[b]

• AMPLIFY EXT (anticoagulation étendue par apixaban)[d]

• RE-MEDY/RE-SONATE (anticoagulation étendue par dabigatran)[e]

• EINSTEIN-CHOICE[f] (anticoagulant étendu rivaroxaban)

Données de vie réelle

• Registres– GARFIELD-VTE

(rivaroxaban)[g]

– RIETE[h]

• Études non interventionnelles de phase 4 : rivaroxaban

– XAMOS (chirurgie orthopédique)[i]

– XALIA (TEV)[j]

Implications cliniques des bases probantes des AOD[11, 13]

Il est très intéressant de voir ce que font les médecins dans la pratique. Dans notre étude sur le rivaroxaban, dont je parlerai plus en détails, mais nous avons également des informations sur tous les autres, dans les registres.

Il est intéressant que vous posiez la question : traitons-nous les patients de façon appropriée ? Dans cette étude, les cliniciens ont pris la décision de traiter les patients afin qu’ils soient suivis de manière rigoureuse, comme dans un essai de phase 3. Nous avons découvert que les médecins ont prescrit un AOD aux patients à faible risque, et l’ancien standard de l’héparine et de l’antagoniste de la vitamine K aux patients à haut risque.

Une possibilité que nous avons est que nous possédons des sous-analyses de ces essais cliniques randomisés rigoureux qui nous indiquent que ces patients à haut risque bénéficient en fait de très bons résultats avec les AOD. Il convient de s’assurer que les cliniciens ne nient pas les avantages de ces nouveaux médicaments aux les patients à haut risque.

Dr Kakkar : L’étude que vous avez mentionnée a bien sûr été réalisée il y a quelques années, quelques années après les essais randomisés. Pensez-vous qu’il existe désormais une plus grande confiance grâce à la pratique clinique de routine, conduisant à la prescription plus fréquente de ces traitements aux patients à haut risque ?

Dr Turpie : Absolument, et nous verrons dans notre registre GARFIELD en continu, que les cliniciens sont de plus en plus à l’aise avec l’utilisation des AOD, à la fois dans le traitement initial et à long terme.

Comme vous le savez, il existe désormais de nouvelles données montrant que nous pouvons réduire la dose dans le traitement à long terme des patients qui ont besoin d’anticoagulation pour empêcher la récurrence.[11] Cela fournit clairement la même efficacité, mais clairement un risque moindre de saignement. De grands changements dans le traitement de la thromboembolie veineuse, en grande partie en raison de l’accent mis sur l’évaluation des AOD de manière très rigoureuse et scientifique.

Implications cliniques des bases probantes

Cohérents

• Schéma cohérent d’innocuité et d'efficacité dans le traitement et la prévention secondaire de la TEV avec les AOD

Pratiques

• Les patients présentant une TVP ou une EP non compliquée peuvent être traités en ambulatoire sans nécessiter de traitement parentéral

Simplifiés

• Plus grande observance du traitement par les patients ainsi que plus de persistance au traitement pour les patients nécessitant un traitement plus long

Le risque de FA augmente avec l’âge[17,18]

Dr Kakkar : C’est très intéressant. L’adoption de l’innovation dans la pratique clinique de routine pose de réels défis, et vous avez identifié à juste titre certains des défis dans le domaine de la TEV.

Christian, en ce qui concerne l’utilisation des AOD pour la prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaire, quel est l’ensemble de données et quelle confiance les cliniciens ont-ils dans leur utilisation depuis ces dernières années ?

Dr Ruff : De nombreux parallèles avec ce dont parlait Graham pour la TEV, à savoir qu’il existe un sous-ensemble de très grands essais, de registres et d’analyses de bases de données rétrospectives.

Comme la thromboembolie veineuse, la fibrillation auriculaire est un énorme problème médical. Il existe au moins 6, probablement près de 7 millions de patients aux États-Unis souffrant de fibrillation auriculaire. Ce chiffre ne fera qu’augmenter. C’est l’une des véritables épidémies, avec l’insuffisance cardiaque, que nous constatons, principalement en raison du vieillissement de la population.

La fibrillation auriculaire est principalement une maladie de personnes âgées. Si vous regardez les personnes de moins de 65 ans, la prévalence n’est que de 1 ou 2 % mais, si vous avez plus de 65 ans, vous approchez presque les 10 %, voire plus si vous allez au-delà de 80 ans.

Les AVC liés à la FA sont plus dévastateurs[17]

Pourquoi est-ce important ? Nous savons que la fibrillation auriculaire est une cause importante d’accident vasculaire cérébral. Si vous prenez tous les AVC, elle compte pour environ 1 sur 5 mais, si vous regardez les personnes âgées, elle se rapproche de 1 sur 4, 1 sur 3. Nous savons que les AVC liés à la fibrillation auriculaire sont en réalité parmi les AVC les plus dévastateurs que nous observons en pratique clinique. 25 à 30 % d’entre eux sont mortels et environ la moitié entraînent une invalidité neurologique permanente. Empêcher les AVC liés à la fibrillation auriculaire est une partie importante de notre pratique clinique.

a. Mozaffarian D, et al. Diffusion. 2016;133:e38-360. b. Site web CDC. Fiche descriptive de la fibrillation auriculaire.

Le risque de FA augmente avec l'âge

Prévalence estimée à près de 6,1 millions[a]

• On estime que, d'ici 2030, 12,1 millions de personnes aux États-Unis souffriront de FA

Risque de FA à vie pour les personnes > 40 ans[a]

• 26 % de risque pour les hommes• 23 % de risque pour les femmes

~2 % des personnes de moins de 65 ans présentent une FA[b]

~9 % des personnes âgées de ≥ 65 ans présentent une FA. À l'âge de 80 ans, le risquede FA est d'environ 1 sur 5[b]

a. Mozaffarian D, et al. Diffusion. 2016;133:e38-e360.

Les AVC liés à la FA sont plus dévastateurs

• La FA a été associée à un risque 4 à 5 fois plus élevé d'AVC ischémique[a]

• Les AVC liés à la FA sont parmi les accidents vasculaires cérébraux les plus dévastateurs, beaucoup étant mortels ou entraînant une incapacité neurologique permanente

• Empêcher les AVC liés à la FA est une partie importante de notre pratique clinique

Prévention des AVC liés à la FA[19-23]

Nous faisons cela en utilisant l’anticoagulation, comme pour la thromboembolie veineuse, d’abord avec la warfarine et maintenant avec les AOD, qui sont remarquablement efficaces dans la réduction des AVC, environ entre 60 et 80 %. Cela dépend de l’étude.

Quatre très grandes études séminales de phase 3 d’un AOD par rapport à la warfarine ont été menées. Toutes ces études montrent essentiellement le même type de résultat, à savoir que ces médicaments ont tendance à être plus efficaces. Ils se distinguent particulièrement car ils sont beaucoup plus sûrs en ce qui concerne les saignements graves. En particulier, l’hémorragie intracrânienne qui comporte un taux de mortalité avoisinant les 50 %.

XANTUS : principaux résultats[16]

Comme Graham l’a mentionné, les essais cliniques sont comme une expérience de laboratoire, dans un environnement idéalisé. Heureusement, de nombreuses études de suivi ont été menées, à la fois un registre important tel que GARFIELD, mais dans la fibrillation auriculaire (GARFIELD-AF) ; d’autres études prospectives telles que XANTUS, puis des données provenant d’autres sources rétrospectives, en particulier les bases de données Medicare qui ont été très informatives. Tout cela pour comprendre, non pas que le médicament est aussi bon ou meilleur que la warfarine, ce que l’essai nous dit, mais comment ces médicaments sont utilisés dans la pratique clinique lorsque les médecins sont livrés à eux-mêmes.

a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104; e. Miller CS, et al. Am J Cardiol. 2012:110:453-460.

Prévention des AVC liés à la FA

4 essais majeurs comparant les AOD à la warfarine chez des patients atteints de FA• RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE

AF-TIMI 48[a-d]

– Méta-analyses

Données de vie réelle• GARFIELD-AF, XANTUS, ORBIT-AF• Bases de données de demandes de

remboursement (par ex. Medicare)

Résultats

Ensemble de sources de données

Les AOD sont au moins aussi efficaces que la warfarine pour empêcher les

AVC/ES

Les données regroupées montrent que les AOD offrent une réduction de

22 % des AVC/ES[e]

XANTUSPrincipaux résultats

Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37:1145-1153.

Objectifs• Données d'innocuité et

d'efficacité réelles Méthodes• Patients souffrant de FANV

sous rivaroxaban suivis à ~3 mois d'intervalle pendant 1 an

• Tous les événements indésirables ont été enregistrés

Résultats• N = 6 784 patients souffrant de FANV• Taux d'incidence pour 100 patients-

années

15 % des patients avec une ClCr ≥ 50 mL/min (n = 3 812) ont reçu du rivaroxaban 15 mg36 % des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (n = 640) ont reçu 20 mg

RésultatsRivaroxaban

15 mg 20 mg Hémorragie majeure 3,1 1,8Décès toutes causes confondues 3,7 1,4

Événements thromboemboliques 2,3 1,6

XANTUS : persistance[16,24]

L’un des résultats prometteurs de l’étude XANTUS est la persistance avec l’anticoagulant, par rapport à ce que nous avions traditionnellement observé avec la warfarine, avec laquelle la persistance à 3 à 6 mois par an est en réalité inférieure à 50 %. On dirait qu’avec les AOD, les résultats sont un peu meilleurs, environ 70 %.

Le seul signe d’alerte est qu’il semble qu’il y ait un dosage inapproprié dans la pratique réelle, en particulier un sous-dosage. Les cliniciens et les patients ont vraiment peur des saignements et il existe donc des critères de réduction de dose pour tous ces agents afin d’éviter une exposition excessive, mais nous constatons que de nombreux patients ne répondent pas aux critères de réduction de dose.

Quelle est la conséquence de cela ? Il s’avère qu’il peut y avoir un excès important d’AVC si vous sous-dosez systématiquement des patients. Fait intéressant, si vous sous-dosez un patient, vous n’évitez pas le saignement. La raison du sous-dosage est que vous voulez éviter les saignements. Vous ne le faites pas vraiment, mais vous exposez ces patients à un excès important d’AVC. Rappelez-vous qu’un tiers d’entre eux peut potentiellement être mortel.

L’une des choses que nous apprenons des registres et des données réelles, c’est que nous devons être beaucoup plus prudents en ce qui concerne les doses appropriées et ne pas exposer ces patients à des risques.

Dr Kakkar : C’est frappant. Nous avons vu à la fois dans le domaine de la TEV et dans le domaine de la prévention des AVC dans le contexte de la fibrillation auriculaire, que les cliniciens accordent une importance primordiale à la sécurité, mais que l’accent mis sur la sécurité peut parfois justement se faire au détriment de la sécurité et entraîner de mauvais résultats cliniques.

Deepak, quand nous allons au-delà du domaine de la TEV et de la prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaire, les AOD sont désormais considérés pour d’autres indications potentielles. Pouvez-vous nous parler un peu de cela en médecine cardiovasculaire ?

a. Abdou JK, et al. Br J Haematol. 2016;174:30-42; b. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37:1145-1153.

ÉTUDE XANTUS Persistance

• Traditionnellement, la persistance à la warfarine à 6 mois est ~50 %[a]

• Étude XANTUS : la persistance aux AOD était d'environ 80 % à 1 an[b]

• Les AOD nécessitent des réductions de dose chez les patients présentant une altération de la fonction rénale

• Des réductions de dose inappropriées placent les patients à risque d'accident vasculaire cérébral, sans diminuer le risque de saignement

Les AOD dans la SCA, l’ICP, la TEV liée au cancer et l’IC[25-29]

Dr Bhatt : Oui, absolument. Je pense qu’il est incroyable à quel point les AOD prolifèrent pour différentes indications cardiovasculaires. Les données provenant de la thromboembolie veineuse et de la fibrillation auriculaire sont robustes en ce sens.

En fait, chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus, les AOD se sont avérés utiles pour les patients souffrant de fibrillation auriculaire subissant une ICP. Il existe une série d’essais établissant les AOD, et je dirais que c’est vraiment un traitement préférable à la warfarine dans ce cocktail de patients complexes. Enfin, chez les patients atteints de TEV liée au cancer, nous n’avons pas abordé spécifiquement la question, mais il semble que les AOD jouent également un rôle important.

APEX : bétrixaban. Prophylaxie de la TEV dans les maladies aiguës[30]

De même, très récemment, le bétrixaban a été approuvé par la FDA dans la prophylaxie de la TEV chez les patients hospitalisés pour une maladie aiguë. Je pense que c’est également une percée importante parce que nous nous concentrons tellement sur le risque de TEV chez les patients sous contrôle chirurgical, tout le monde y est sensible, mais ceux qui sont médicalement malades courent également un risque très élevé.

Dr Turpie : Je pense que l’étude sur le bétrixaban a également dépassé le cadre de l’hôpital. Il s’agissait d’une prophylaxie à l’hôpital et il a été démontré que la prophylaxie prolongée était bénéfique chez le patient médical gravement malade.

Dr Bhatt : On en vient au fait que tous ces patients, qu’il s’agisse de fibrillation auriculaire, de syndromes coronariens aigus ou de TEV, sont tous des manifestations de l’athérothrombose. Il y a inflammation, il y a tendance prothrombotique. Ce sont les mêmes patients qui se chevauchent largement et ce risque persiste au fil du temps, il ne disparaît pas. Il peut être plus évident quand ils viennent pour leur chirurgie ou ils viennent avec leur exacerbation d’insuffisance cardiaque, mais ce risque persiste continuellement.

Dr Kakkar : C’est un point très intéressant. Que savons-nous de la durée du risque dans ces populations de patients et, par conséquent, de la façon dont nous devrions administrer des anticoagulants et des AOD dans ces milieux cliniques ?

a. Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016;375:2423-2434; b. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2017;377:1513-1524; c. Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624; d. Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2017;117:2135-2145; e. Zannad F, et al. Eur J Heart Fail. 2015;17:735-742.

Les AOD dans la SCA, l'ICP, la TEV liée au cancer et l'IC

Patients souffrant

de FA nécessitant

une ICP

Patients souffrant de TEV liée au

cancer

IC

RE-DUAL PCI[b]

PIONEER AF-PCI[a]

COMMANDER HF[e]

Hokusai TEV -

Cancer[c]

CASSINI[d]

* Composite = TVP proximale asymptomatique, TVP proximale ou distale symptomatique, EP symptomatique non fatale, décès lié à la TEV. Cohen AT, et al. N Engl J Med. 2016;375:534-544.

APEX : bétrixabanProphylaxie de la TEV dans les maladies aiguës

RésultatsBétrixaban

(n =3 112, %)Énoxaparine

(n = 3 174, %)Risque relatif

(IC à 95 %) p

Composite* Population globale 5,3 % 7,0 % 0,76

(0,63,0,92) 0,006

Critères d'efficacité principaux

Bétrixaban : approuvé par la FDA en juin 2017 dans la prophylaxie de la TEV chez les patients hospitalisés pour une maladie aiguë

Évaluationétendue

Prophylaxie35 – 42 jours

Sujets inscrits(N =7 513)

Énoxaparine40 mg Placebo

Bétrixaban80 mg

Visite de suivi

30 jours après la visite 3

Bétrixaban80 mg

Prophylaxie standard

10 ± 4 jours

Échographie et visite 3

Jour 35(+7 jours)

Dose de départ160 mg

Double aveugle, double placeboR

1:1

Dr Bhatt : C’est une excellente question. Je pense que le risque persiste indéfiniment. Le risque est le plus élevé lorsque les patients sont dans la proximité temporelle de leur événement, mais il s’agit d’un risque continuel. Bien sûr, il doit être contrebalancé avec le risque de saignement, le coût et ainsi de suite.

COMPASS[31]

Par exemple, dans l’essai COMPASS, il s’agissait d’une très vaste population de patients qui souffraient d’une coronaropathie stable ou d’une maladie artérielle périphérique stable, et non d’une population dans laquelle vous seriez tentés de tester un AOD.

En fait, il existe une vieille série d’essais sur la warfarine qui semblait assez efficace pour empêcher l’infarctus du myocarde chez les patients ayant déjà souffert d’un IM en association avec de l’aspirine seule, mais beaucoup de saignements étaient observés avec la warfarine à cette époque.[32]

C’est peut-être être un peu mieux maintenant avec le test à domicile de ratio normalisé international, les cliniques de warfarine et ainsi de suite. Peu importe, cette stratégie a été abandonnée.

COMPASS : groupes MC et MAP[33,34]

Elle a été ressuscitée dans COMPASS, mais avec un AOD, le rivaroxaban, à une dose très faible, 2,5 mg deux fois par jour. Dans ce contexte, chez les patients stables atteints de maladie coronarienne et de maladie artérielle périphérique, il existe réellement un risque linéaire qui a été réduit de manière significative avec cette association d’AOD à faible dose et d’aspirine.

Dr Kakkar : Dans cette étude spécifique, COMPASS, il est frappant de constater que les patients souffrant de maladie artérielle stable étaient gérés de manière optimale en termes de traitement médical. Par conséquent, ce que je trouve frappant dans cette étude, c’est la façon dont l’ajout d’une très faible dose d’anticoagulation peut avoir cet impact profond en termes de résultats cliniques et de paramètres cardiovasculaires.

Dr Bhatt : C’est parce que c’est différent, disons, d’un patient atteint d’un syndrome coronarien aigu. Tout le monde reconnaît que le patient présente un risque thrombotique élevé parce qu’il vient de subir un IM.

Ici, comme ce sont des patients ambulatoires stables, vous ne penseriez pas nécessairement que la thrombose jouait un rôle si important dans leur taux d’événements indésirables. Surtout dans la MAP où oui, bien sûr, si quelqu’un arrive avec une ischémie critique des membres, vous pourriez suspecter une thrombose,

Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2017;377:1319-1330.

COMPASS

Rivaroxaban avec ou sans aspirine vs aspirine chez les patients atteints de MC et/ou MAP avéré

Critère principal : IM, AVC, décès d'origine CV

Aspirine 100 mg

Rivaroxaban 5 mg deux fois par jour

Rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour plus aspirine 100 mg

Dépistage Durée

RN = 27 395

Pré-sélection

Durée

a. Connolly SJ, et al. Lancet. 2017. [Publication en ligne avant impression] b. Anand SS, et al. Lancet. 2017. [Publication en ligne avant impression]

COMPASS : groupes MC et MAP

Critère principal : décès d'origine CV, IM, AVC

Participantgroupe

Rivaroxaban + aspirine

Aspirine Rivaroxaban + aspirine vs aspirine

%n/N

%n/N

HR(IC à 95 %) p

MC[a] 4347/8 313

6460/8 261

0,74 (0,65, 0,86) < 0,0001

MAP[b] 5126/2 492

7174/2 504

0,72(0,57, 0,90) 0,005

mais pour un patient ambulatoire stable, vous n’y auriez pas nécessairement pensé. Je pense que l’impact dans la population de MAP, non seulement sur les événements coronariens mais aussi sur les événements périphériques, en réduisant les amputations majeures, constitue une avancée significative dans le traitement de ces patients.

Un changement de paradigme ?

Dr Ruff : C’est un véritable changement de paradigme car il nous fait repenser à ce qu’est un patient stable. La plupart de ces patients ont eu un IM 7 ans auparavant. Nous pensons qu’au lieu de les faire venir au bureau et leur dire « tout va bien revoyons-nous dans un an », nous devrions en fait intensifier la thérapie. Votre concept de peut-être utiliser cette combinaison de traitements au lieu de supporter intensément un antiplaquettaire ou un anticoagulant seulement, c’est de la même manière que nous traitons l’hypertension. Souvent, ce sont des doses intermédiaires plus faibles d’agents multiples qui donnent de meilleurs résultats qu’une seule voie particulière.

Dr Kakkar : C’est un concept intéressant en termes de thrombose. Existe-t-il d’autres situations en matière de traitement des patients à risque cardiovasculaire ou de maladie cardiovasculaire pour lesquels vous pensez que les nouveaux anticoagulants, les AOD, vont jouer un rôle ?

Dr Bhatt : Il y a encore beaucoup de travail à faire dans le domaine de l’athérothrombose stable. Des questions restent sans réponse : quels patients devraient être sous traitement antiplaquettaire double, lesquels devraient être sous aspirine et un AOD, ou une dose réduite d’AOD, comme c’était le cas dans COMPASS.

D’autres groupes importants et des études en cours portent sur des patients atteints d’insuffisance cardiaque. C’est donc un domaine où il existe, je pense, un énorme besoin non satisfait. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque ont des taux d’hospitalisation très élevés, un taux significatif en fonction du sous-ensemble d’AVC également. Potentiellement, l’ajout d’un AOD pourrait réduire davantage le taux d’événements cardiovasculaires indésirables.

D’autres populations également ; patients atteints de fibrillation auriculaire silencieuse. Il y a maintenant une prolifération d’appareils portables que tout le monde possède. J’ai rencontré beaucoup de personnes au cours de la précédente journée, des médecins dans ce cas, me montrant leur appareil portable pour déterminer si elles souffrent de fibrillation auriculaire silencieuse. Les patients présentant une fibrillation auriculaire silencieuse asymptomatique devraient-ils être sous anticoagulants ? Beaucoup de questions.

Un changement de paradigme ?

• Soulève des questions, qu'est-ce qu'un patient stable ? – La plupart des patients de l'étude COMPASS avaient eu un IM 7

ans auparavant• Autres situations dans le traitement des patients à risque

d'événements CV• Plus de travail nécessaire chez les patients atteints

d'athérothrombose stable – Quels patients doivent être sous DAPT, ou aspirine + AOD, ou un

AOD à dose réduite ? • Les études en cours incluent les patients souffrant d'IC• Les patients présentant une FA silencieuse

asymptomatique devraient-ils être sous anticoagulants ?

Prise de décision quant à la sélection d’un AOD[35]

Dr Kakkar : Beaucoup de questions, et il y a aussi des questions sur ce que nous savons déjà plutôt que des spéculations sur ce que nous pourrions savoir à l’avenir.

L’une des plus importantes est de savoir comment choisir les AOD appropriés, les uns par rapport aux autres, en termes de populations de patients individuels. Sur quels facteurs pouvons-nous maintenant compter pour prendre ce genre de décision ?

Dr Turpie : Comme indiqué, ils ont tous été testés dans le spectre des troubles thromboemboliques et ils sont tous efficaces. Il y a quelques différences dans la comparaison des médicaments avec la warfarine et cela a conduit à la suggestion que l’un pourrait être meilleur qu’un autre.

Nous devons prendre en compte le fait que les études sont différentes, les patients sont différents, le dosage est différent et parfois la définition des résultats est différente. Je pense que nous devons examiner l’ensemble de la situation lorsque nous prenons une décision sur la façon de traiter les patients.

Considérations de dosage et d’administration

Est-il préférable de prendre un médicament une fois par jour ou deux fois par jour ? Est-ce que l’obligation de prendre un médicament avec de la nourriture a un impact sur la façon dont vous l’utilisez ? Pouvez-vous écraser les comprimés, pouvez-vous les administrer via une sonde nasogastrique par exemple ? Tous ces petits détails que nous devons considérer en tant que cliniciens pour prendre une décision sur la meilleure façon de gérer le patient. Personnellement, je ne pense pas que l’un soit vraiment meilleur qu’un autre en termes de résultats ; c’est juste une question d’aspect pratique de l’administration du médicament.

Dr Kakkar : Il existe des différences subtiles dans la conception des essais. Certains de ces agents ont été étudiés dans des populations de patients spécifiques, d’autres non. Comment voyez-vous la possibilité d’extrapoler des données à travers différents essais et différents agents, Deepak ?

Dr Bhatt : C’est une excellente question avec laquelle nous avons toujours des difficultés en tant que médecins. Est-ce un effet de classe ? Est-ce un effet de médicament ? Le plus souvent, la réponse est les deux. Je pense qu’il existe des différences importantes entre les AOD, certains se prennent une fois par jour, d’autres deux fois par jour, c’est un point très pratique. Si un patient ne semble pas enclin à prendre un médicament deux fois par jour, ne lui donnez pas un médicament à

a. Miller CS, et al. Am J Cardiol. 2012:110:453-460.

Prise de décision quant à la sélection d’un AOD

Tous les AOD

Avantage clinique net similaire ou supérieur à la warfarine[a]

Conception des études sur les AOD

Les études, les patients, le dosage

et les résultats diffèrent selon les

études

Considérations de dosage et d'administration• Les considérations pratiques pour la sélection comprennent :

– Administration une fois vs deux fois par jour▪ Rivaroxaban et édoxaban une fois par jour, dabigatran et apixaban deux fois

par jour– Pris avec ou sans nourriture

▪ Prise de rivaroxaban recommandée avec de la nourriture– Disponible en différentes doses– Possibilité d'écraser les comprimés, par ex. pour les administrer via une

sonde NG▪ Le dabigatran doit être avalé entier

– Ajustements de dose en fonction du poids/de l'âge du patient

– Interactions de médicament à médicament• Pour les patients présentant une

insuffisance rénale, les recommandations posologiques diffèrent selon l'AOD

deux prises par jour, dans la mesure où les patients ont une conscience de soi et sont honnêtes à ce sujet.

De même, ces médicaments sont éliminés par les reins à des degrés divers, ce qui est un facteur clé. Certains ont été étudiés un peu mieux dans un dysfonctionnement rénal plus extrême. Des études sont en cours chez des patients dialysés et chez des patients présentant une insuffisance rénale marquée. Nous allons obtenir plus de données à ce sujet. C’est une population particulièrement délicate. Il est intéressant de noter, quand on regarde la FA par exemple et la warfarine, que les données ne paraissent pas forcément bonnes. Vous devez faire quelque chose avec ces patients, et les AOD pourraient en fait être meilleurs chez ces patients en dépit du fait qu’ils sont éliminés par voie rénale. C’est un domaine d’investigation très fertile. Il existe clairement des différences entre les agents.

Agents d’inversion[36-39]

Note de l'éditeur : L'andexanet alfa a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine le 3 mai 2018, après l'enregistrement de ce programme.[39]

Dr Kakkar : Chris, qu’en est-il avec les agents d’inversion ? Sont-ils importants ? Devraient-ils influencer vos habitudes de prescription ?

Dr Ruff : Oui, ils sont certainement importants. Je voudrais commencer par un avertissement au sujet du fait que, s’ils sont testés sans agents d’inversion spécifiques, les AOD comparés à la warfarine réduisent de 50 % les saignements fatals sans agent d’inversion.

Il est beaucoup plus important d’utiliser un agent qui évite le saignement que de s’inquiéter de l’inversion. Un saignement potentiellement mortel dans le cadre d’une HIC (hémorragie intracrânienne) est extrêmement rare avec les AOD. Un saignement grave pourra se produire produira avec tous les médicaments antithrombotiques et ce malgré la capacité d’avoir un agent d’inversion spécifique.

Il en existe déjà un pour le dabigatran, l’idarucizumab, qui est un anticorps monoclonal contre le dabigatran. Ensuite, il existe un autre composé, l’andexanet alfa, en fin de développement clinique, qui, nous l’espérons, sera approuvé peut-être cette année et qui inverserait les inhibiteurs du facteur Xa.

Ces médicaments sont remarquables dans la mesure où ils inversent rapidement l’effet anticoagulant en quelques minutes et semblent n’avoir aucun autre effet. Je ne pense pas qu’ils devront être utilisés très souvent, mais ils peuvent rassurer énormément les médecins et les patients sur le fait qu’en cas d’hémorragie grave, il existe un agent qui éliminera immédiatement l’anticoagulant.

Dr Turpie : En fait, nous savons que plusieurs millions

a. Praxbind® PI; b. Hu TY, et al. Vasc Health Risk Manag. 2016;12:35-44; c. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016;375:1131-1141; d. Site Internet de la FDA.

Agents d'inversion

Agent d'inversion InverseApprouvé par la

FDA ?

Idarucizumab[a,b] Dabigatran Approuvé par la FDA

Ciraparantag[b]Dabigatran,

inhibiteurs du facteur Xa

Non approuvé par la FDA ; études en

cours

Andexanet alfa[b,c] Inhibiteurs du facteur Xa

Approuvé par la FDA[d]

de personnes ont bénéficié de ces AOD dans le monde et l’absence d’antidote n’a pas vraiment été une préoccupation, mais je pense qu’il serait rassurant pour les cliniciens de savoir qu’ils sont disponibles.

Dr Ruff : Je pense qu’il y a des médecins et des patients qui sont nerveux au sujet des AOD parce qu’il n’y a aucun moyen de les inverser. Je pense que la disponibilité d’agents pour ces médecins et patients les rassurera et augmentera l’utilisation appropriée de ces agents.

Résumé

Dr Kakkar : En général, je pense que ce que nous pouvons dire c’est qu’avec l’avènement des AOD, nous disposons d’un arsenal anticoagulant qui peut être un réel avantage pour nos patients, que ce soit dans le domaine de la TEV, que ce soit pour empêcher les AVC, ou que ce soit désormais pour des indications cardiovasculaires potentielles et plus étendues. Il existe des différences entre ces interventions en termes de ce qui a été démontré dans les essais, ce que nous avons vu dans les preuves réelles mais, en fin de compte, ils nous apportent de meilleures options de traitement pour nos patients.

Merci

Merci beaucoup Graham, Christian et Deepak d’être venus ici aujourd’hui, et merci d’avoir participé à ce programme. Veuillez maintenant compléter l’évaluation à la fin de ce programme.

Résumé

• Les patients nécessitant une anticoagulation peuvent bénéficier de la disponibilité des AOD en ce qui concerne leur facilité d'utilisation par rapport aux AVK

• Les indications s'étoffent– Indications CV, par ex. SCA/ICP, IC– TEV liée au cancer

• Les différences dans les caractéristiques des AOD individuels sont subtiles

– Une sélection minutieuse permet de meilleures options de traitement pour les patients

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Abréviations

ACC = American College of Cardiology

AHA = American Heart Association

AOD = anticoagulants oraux directs (non antivitamine K)

AVK = antivitamine K

ClCr = clairance de la créatinine

CV = cardiovasculaire

DAPT = bithérapie antiplaquettaire (dual antiplatelet therapy)

EACTS = European Association for Cardio-Thoracic Surgery (Association européenne de chirurgie cardio-thoracique)

EP = embolie pulmonaire

ES = embolie systémique

ESC = European Society of Cardiology (Société européenne de cardiologie)

FA = fibrillation auriculaire

FANV = fibrillation atriale non valvulaire

HBPM = héparine de bas poids moléculaire

HRS = Heart Rhythm Society (Société du rythme cardiaque)

IC = insuffisance cardiaque

ICP = intervention coronarienne percutanée

IM = infarctus du myocarde

MAP = maladie artérielle périphérique

MC = maladie coronarienne

MTEV = maladie thromboembolique veineuse

NG = nasogastrique

RR = rapport de risque

SCA = syndrome coronarien aigu

TVP = thrombose veineuse profonde

UE = Union européenne

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