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Les anticorps monoclonaux et leurs dérivés en thérapeutique
4A UV Bio, 2009C. CARNOY
Les anticorps sont :
Polyclonaux polyspécifiques
monospécifiques
monoclonaux
Domaines d’utilisation des Ac monoclonaux
Biotechnologie /
recherche
cytométrie en flux
immunohistochimie
purification antigènes, cellules
Diagnostic recherche d’Ac ou d’Ag
immunodétection (ELISA, RIA, IF)
imagerie (immunoscintigraphie)
Thérapeutique 20 Ac monoclonaux utilisées en thérapeutique
+ 70 Ac monoclonaux en essais cliniques
traitement immunosuppresseur
(Maladies auto-immunes et inflammatoires, rejet de greffe)
traitement anticancéreux (élimination des cellules cancéreuses)
cardiologie (traitement anti-thrombotique)
infectiologie (prophylaxie antivirale)
allergologie (traitement asthme)
I. Les Ac monoclonaux
affinité / spécificité
pas immunogène
activité : ADCC, CDC, apoptose, blocage de récepteurs ...
sous sa forme libre, pas activation du complément
pas de toxicité (études précliniques)
méthode de fabrication reproductible et adaptable à grande échelle
stérilité, apyrogénicité, pureté, stabilité
coût raisonnable
Propriétés souhaitées d’un Ac monoclonal en thérapeutique
Spécificité, production illimitée, pureté, quantité importante
Avantages des Ac monoclonaux vs polyclonaux
Les différentes formes des Ac monoclonaux:
Ac monoclonal de souris
100% souris
Ac monoclonalhumanisé
90 % homme10% souris
Ac monoclonal chimérique
souris-homme
75% homme
25% souris
Ac monoclonal humain
Utilisation de fragments d’anticorps:
Fab
scFv
diabody bi-spécifique
diabody
anticorps
Caractéristique des différents types d’Ac
murin humain humanisé
Immunogénicité 1/2 vie
Propriétés effectrices
Production
Mécanisme d’action des Ac monoclonaux en thérapeutique
cytotoxicité dépendante du complément (ADCC)
cytotoxicité dépendante du complément (CDC)
induction Apoptose
production d’Ac anti-idiotype
Action antogoniste (anti-récepteurs)
vecteur d’agents cytotoxiques
cellule tumorale
ADCCcytotoxicité cellulaire dépendante des Ac
CDCcytotoxicité dépendante du complément
macrophage
NK
éosinophile
neutrophile
lyse de la cellule cible
FcR
C1qC1qRCR1CR3
celluleseffectrices
lyse de la cellule cible
lyse
Propriétés effectrices des Ac monoclonaux
http://imgt.cines.fr/textes/IMGTrepertoire/GenesClinical/monoclonalantibodies/
ORTHOCLONE OKT3
(muromonab-CD3)
Ac murin (IgG2a)
Traitement de greffe
indicationcible
SIMULECT (Basiliximab),
Ac chimérique (IgG1)
efficace 4 à 6 semaines, peu Ac anti-idiotypes, 3.5 % des patients produisent Ac anti-murin
prophylaxie greffe rénale chaîne du
récepteur IL-2 (CD25)
CD3 traitement allogreffe rénale, hépatique et cardiaque
ZENAPAX
(Daclizumab)
Ac humanisé (IgG1)
chaîne du
récepteur IL-2 (CD25)prophylaxie greffe rénale
AcM en association avec inhibiteur de la synthèse de l’IL-2 (ciclosporine, tacrolimus)
ORTHOCLONE OKT3
(muromonab-CD3)
Ac murin (IgG2a)
Traitement de greffe
indicationcible
SIMULECT (Basiliximab),
Ac chimérique (IgG1)
efficace 4 à 6 semaines, peu Ac anti-idiotypes, 3.5 % des patients produisent Ac anti-murin
prophylaxie greffe rénale chaîne du
récepteur IL-2 (CD25)
CD3 traitement allogreffe rénale, hépatique et cardiaque
ZENAPAX
(Daclizumab ou Dacliximab)
Ac humanisé (IgG1)
chaîne du
récepteur IL-2 (CD25)prophylaxie greffe rénale
CPALc T
CD2 LFA-3
LFA-1 ICAM-1
CD4
CD3
CMH IITCR
OKT3
odulimomab enlimomab
BTI-322
OKT4A
Quelques cibles d’Ac monoclonaux
cancer du sein métastatique HER2HERCEPTINE(trastuzumab) Ac humanisé (IgG1)
Indicationscible
PANOREX(edrecolomab) Ac murin (IgG2a) antigène 17-1A cancer colorectaux
MABCAMPATH (EU) / CAMPATH (US) (alemtuzumab) Ac humanisé (IgG1) CD52 leucémie lymphoïde
chronique
MABTHERA / RITUXAN (US, Canada, Japon)(Rituximab) Ac chimérique (IgG1) CD20
traitement lymphome Blymphome non-Hodgkinien
Cancérologie
10 autres molécules en essais cliniques
AVASTIN(bevacizumab) Ac humanisé (IgG1) VEGF Cancer colorectal
métastatique
ERBITUX(cetuximab) Ac chimérique (IgG1) EGFR Cancer colorectal
métastatique
VECTIBIX(panitumumab) Ac Humain (IgG2) EGFR Cancer colorectal
Pathologies inflammatoires
REMICADE (infliximab)Ac chimérique (IgG1)
Cible Indication
Maladie de CrohnArthrite rhumatoïde
TNF
HUMIRA (EU, US) / TRUDEXA (EU) (Adalimumab)Ac humain
Arthrite rhumatoïdeTNF
RAPTIVA (Efalizumab)Ac humanisé
anti-CD11a (LFA-1) psoriasis
CIMZIA (certolizumab pegol)Fab-PEG
TNF Maladie de Crohn
3 mg natalizumab /kg ou 6 mg natalizumab /kg ou placeboEtude en double-aveugle randomisée
Suivi des patients par détection des lésions par imagerie de résonance magnétique
213 patients , traitement sur 6 mois
90% de réduction des lésions (50 -80% avec l’IFN)
Baisse du taux de rechute
Pb : développement d’infections Anticorps anti- natalizumab
TISABRI (natalizumab)Ac humanisé (IgG1)
Intégrine 4 Diminution des lésions
SEP
Microvaisseaux intestinaux
MadCAM
MadCAM
47
LTintestinal
Système nerveux central
41
LT encéphalitogéniqueou macro
VCAM-1
VCAM-1
Maladie de crohn Sclérose en plaque
Microvaisseaux intestinaux
MadCAM
MadCAM
47
LTintestinal
Système nerveux central
41
LT encéphalitogéniqueou macro
VCAM-1
VCAM-1
Maladie de crohn Sclérose en plaque
Natalizumab(anti-4)
X X
InfectiologieSYNAGIS (palivizumab)Ac humanisé (IgG1)
Protéine F du virus VRS Prophylaxie antivirale
CardiologieREOPRO (abciximab)
fragment Fab
d’Ac chimérique
récepteur fibrinogène et
vitronectine
(GPIIb/IIIa)
prévention de la resténose après angioplastie
Allergologie
XOLAIR(omalizumab)Ac humanisé (IgG1)
IgE traitement asthme allergique
Cible Indications
Ophtalmologie
LUCENTIS(ranibizumab)Fab
VEGF dégénérescence maculaire sénile humide
Hématologie
SOLIRIS(eculizumab)IgG
Complement C5 Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Cible Indications
Les effets indésirables / les limites
√ développement de pathologies infectieuses
(tuberculose, CMV, pneumocystose…)
√ Risques immédiats liés à la perfusion, chocs anaphylactiques (rares mais graves)
(antihistaminiques, antipyrétiques, paracétamol, corticoïdes)
√ plus fréquemment: céphalées, fièvre, arthralgies, myalgies, élévation enzymes hépatiques, décompensation cardiaque
√ développement d’une réaction immunitaire contre l’immunoglobuline
(human anti-mouse antibodies HAMA, human anti-chimeric antibodies HACA)
-> difficultés lors des traitements répétés
II. Les Immunoconjugués
Fragment Ac monoclonal + toxine (= immunotoxine)
+ élément radio actif
+ molécule thérapeutique
= Association d’Ac monoclonaux (ou de fragment d’Ac) avec des principes actifs
Etanercept (ENBREL)
= fragment constant IgG1 humaine + récepteur TNF(TNFRII, p75)
Récepteurs solubles pour le TNF
CH2
CH3CH3
CH2
Fc fragment d’IgG
Domaine extracellulaire du récepteur
au TNF
TNFa
But: utilisation de récepteurs solubles comme antagonistes
Fragments d’Ac conjugués à des récepteurs
Indication:Arthrite rhumatoïde(Maladie de Crohn)
CH2
CH3
IL-1RARCALYST (rilonacept)
Maladie auto-inflammatoire(syndrome périodique
associé à la cryopyrine, CAPS)
ORENCIA (abatacept)
CTLA-4Arthrite
rhumatoïde
AMEVIVE (alefacept)
LFA3 Psoriasis sévère
Cible
CD2, LFA2
Indications
CD80, CD86
IL-1
Fc fragment d’IgG
ZEVALIN
lymphome non hodgkinien
Ibritumomab Tiuxetan
Ac murin (IgG1)anti CD20
Agent chélateur
+ Indium-111 ou Yttrium-90
BEXXAR
Tositumomab - I131
30% de rémission complète contre 56% pour le rituximab seul
Pour lymphome 30% de rémission complète contre 8% AC non couplé
Ac conjugué à des isotopes radioactifs
anti CD20
Utilisation en thérapie du cancer après échec de la chirurgie, radiothérapie, et chimiothérapie
toxine
Anticorps monoclonal
Cytokine
Facteur de croissance
ligand
Actuellement ~10 essais cliniques sont en cours avec des dérivés de DT et de PE
Exotoxine de Pseudomonas (PE)
toxine diphtérique (DT)
superantigène
(ricin)
toxicité spécificité
Ac conjugué à des toxines
Fusion toxine diphtérique - IL2 (DAB389IL-2, ONTAK)
Essai clinique de phase III sur patients avec lymphome cutané lié à une prolifération des LT
- patients réfractaires aux autres traitements - taux important de CD25 sur les LT
20% de réponse partielle, 10% de réponse complèteeffet secondaire majeur: syndrome de fuite vasculaire
C T
S S
C T
S S
Domaine de fixation
ADP ribosyl-transférase
Domainetransmembranaire
Toxine diphtérique
cible
HB-EGF récepteur
(ubiquitaire)
IL-2 récepteur
BA
(lymphome)
R
IL2
Exemple 1: ONTAK, 1ére immunotoxine utilisée en thérapeutique
(denileukin diftitox = ONTAK)
traitement de leucémie à LB
NEJM, 2001, 345:241-247
Exemple 2 :
l’immunotoxine anti CD22
(BL22 = RFB4-dsFv-PE38)
sur 16 patients réfractaires traitement anti-cancéreux habituels:
11 patients avec rémission complète
2 patients avec rémission partielle
3 patients non répondeurs (dont 2 avec des Ac neutralisants et le 3ème n ’ayant pas eu de doses suffisamment élevées)
moins d ’effets secondaires qu’avec la ss-unité de la ricine.
effets secondaires: syndrome hémolytique et urémique 2/16