Lekovi Koji Uticu Na Koagulaciju Krvi i Tromb

8/6/2019 Lekovi Koji Uticu Na Koagulaciju Krvi i Tromb

1/28

LEKOVI KOJI UTIU NAKOAGULACIJU KRVI I TROMB


2/28

UVOD

Pod pojmom hemostaza (haemostasis- zaustavljanje krvi) predstavlja skupslozenih fizioloskih mehanizama, koji aktiviranjem sprecavaju gubitak krvi iz ostecenihkrvnih sudova stvaranjem nerastvorljivog fibrina. Hemostaza je podeljena na tri fazeprema strukturama koje ucestvuju u samom procesu:

1. vaskularna faza,2. trombocitna faza,3. koagulaciona faza.

U vaskularnoj fazi dolazi do spazma krvnog suda, refleksno nakon kontrakcija glatko-misicnih celija. Spazam krvnog suda sprecava gubitak krvi i ubrzava adheziju iagregaciju tormbocita lokalno povecavajuci koncentraciju faktora koagulacije. Za ovufazu od velikog su znacaja su: serotonin, tromboksan A2, endotelin i fibrinopeptidosloboljeni iz trombocitnih granula.Trombocitna faza sastoji se od adhezije trombocita na mestu ostecenja i medjusobnojagregaciji trombocita, sto dovodi do stvaranja belog tomrocitnog cepa.U koagulacionoj fazi dolazi do serije kaskadnih enzimskih reakcija sto dovodi do

stvaranja nerastvorljivog fibrinskog cepa.U procesu koagulacije razikuje se spoljasnji i unitrasnji put.

Spoljasnji (ekstrinziki) put koagulacije krvi otpocinje povredom zida krvnog suda,

oslobadjanjem tromboplastina (tkivnog faktora), koji gradi kompleks sa faktoromkoagulacije VII, i u prisustvu tkivnih fosfolipida i jona Ca++ aktivira faktore IX i X.Aktivirani faktor X odmah ulazi u kompleks sa fosfolipidima trombocita i faktorom V.Ovaj kompleks vrsi cepanje protrombina u trombin.Unutrasnji (intrinzicki) put koagulacije krvi zapocinje autoaktivacijom faktora XII, zatimfaktor XII aktivira faktor XI, koji vrsi aktivaciju faktor IX uz VIIIa, fosfolipide i joneCa++, sto dovodi do aktivacije faktora X.Na nivou aktivacije faktora X intrinzicki put koagulacije se spaja sa spoljasnjim putem,odakle se koagulacija nastavlja istim mehanizmom. Trombin konvertuje fibrinogen ufibrin, fibrinskimonomeri se prvo vezuju jedan za drugi nekovalentno, a zatim se XIIIa katalizuje

medjulancanu transglutaminsku reakciju, koja unakrsno povezuje susedne fibrinskemonomere, kako bi se povecala stabilnost koaguluma.Inhibicija hemostaze dovodi do spontanog krvarenja, dok stimulacija hemostaze

prozrikuje stvaranje tromba. U lekove koji inhibisu stvaranje tomba i zaustavljajukrvarenje spadaju:

~Antiagregacijski lekovi koji deluju na inhibiciju trombocita i time zaustavljajustvaranje tromba.


3/28

~Antikoagulantni lekovi koji zaustavljaju proces koagulacije krvi i zaustavljajustvaranje crvenog tromba.

~Fibrinolitici prouzrokuju rastvaranje vec stvorenog tromba.~Sistemski i lokalni hemostatici.

TROMBOCITI

AgregacijaAntiagrgacijski lekovi

Beli trombKoagulacija

Antikoagulansi

Crveni trombTromboliza Fibrinolitici

Produkti degradacija tromba

Uloga trombocita, bezjedarnih fragmenata citoplazme megakariocita, u hemostazi jejako velika i obuhvata:

1. odrzavanje integritete zida krvnog suda,

2. formiranje trombocitnog cepa,3. stabilizaciju hemostaznog cepa,4. omogucavanje brzog saniranja ostecenja krvnog suda stimulacijom migracije

endotelnih celija i proliferacije glatkoh misicnih celija na mestu ostecenja.U procesu koagulacije kvi trombociti stvaraju beli i crvrni tromb.

Adhezijom trombocita uz zid arterijskog krvnog suda nastaje beli tromb. Adheziranitrombociti oslobadjaju adenozin-difosfat(ADP) koji pospesuje agregaciju trombocita,uvecavajuci beli tromb koji pospesuje stvaranje fibrina, sto dovodi do prelaska belog ucrveni tromb.Crveni tromb se od pocetka stvara u venama sa niskim pritiskom, takodje adhezijomtrombocita za zid venskog krvnog suda. Fibrinska mreza formira rep crvenog tromba kojije prozet eritrocitima.


4/28

Slika 1.Enzimske reakcije trombocitne faze

Slika 2. Blood clot- tromb

ANTIKOAGULANTNI LEKOVI

U antikoagulantne lekove spadaju:1.Inhibitori biosinteze protrombina,2. heparin.

INHIBITORI BIOSINTEZE PROTROMBINA

Inhibitori biosinteze protrombina, drugacije se nazivaju oralni antikoagulansi;smanjuju nivo svih faktora koagulacije cija sinteza zavisi od vitamina K, narocitoprotrombina. U ovu grupu lekova spadaju:1.derivati kumarina:

a)etil-biskumacetat,b)acenokumarol,c)fenprokumon,

d)fepromaron,e)varfarin-natrijum

2.derivati indandiona:a)fenindion.

Poluvreme zadrzavanja inhibitora biosinteze protrombina u plazmi iznosi od 24casa(acenokumarol), do 150 casova (fenprokumon), a metabolisu se u jetri. Dejstvo ovih


5/28

lekova je postepeno, jer je potrebno 1-4 dana da postojeci protrombin iscezne iz krvi, dokdejstvo ovih lekova traje 3-10 dana nakon prestanka uzimanja.Kumarinski antikoagulans znacajan je lek u prevenciji i lecenju tromboembolickihdogadjaja, kod bolesnika sa fibrilacijom atrija i faktorima rizika (stariji od 60 godina,dijabetes, hipertenzija), nakon infarkta miokarda ili nakon kardiohirurskih zahvata.

Kumarinski antikoagulansi blokiraju gama-karboksilaciju nekoliko glutaminskihostataka u protrombinu i faktorima VII, IX i X, kao i u endogenim antikoagulantnimproteinima C i S. Karboksilacija proteina je udruzena sa oksidativnom inaktivacijomvitamina K. Tako da se tokom karboksilacije, vitamin K oksidise u vitamin K 2, 3-epoksida, dok obnavljanje vitamina K preko enzima vitamin K- epoksid reduktazeonemogucuje nastavak procesa u jetri. Navedeni proces antagonizovan je varfarinom.Kada nestanu zalihe vitamina K, ne moze se zavrsiti proces karboksilacije i aktivacijafaktora zgrusavanja, pa je narusena koagulacija. Oko 30 gena moze biti ukljuceno ubiotransformaciju i mehanizam delovanja varfarina. Najznacajniji geni koji uticu nafarmakokinetiku i farmakodinamiku su CYP2C9 i VKORC1 (vitamin K-epoksidreduktaza kompleks podjedinica 1). U buducnosti, mogucnost odredjivanja genotipa i

individualno doziranje varfarina predstavlja mogucnost smanjenja rizika od krvarenja.Varfarin se brzo i gotovo potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Najvisukoncentraciju u plazmi postize za 2-8 sati, dok se maksimalni ucinak ostvaruje se tokom72-96 sati sto zavisi od inaktivacije faktora II, VII, IX i X i njihovog poluzivota u plazmi.Poluvreme eliminacije iznosi u proseku 36-44 sati, ali i pored toga toksicnost varfarinanakon jedne doze je vrlo retka, cesce se javlja nakon visekratne primene. U slucajupredoziranja varfarinom lecenje prodrazumeva primenu sveze smrznute plazme ivitamina K (5-25 mg iv.).

Kao nezeljeni efekt javlja se krvarenje u bilo kojem delu organizma, dok su najcesca ukozi i sluznici probavnog i genitourinarnog sistema zbog neadekvatnog pracenjakoagulacije. Krvarenje je najtezi i najcesci nezeljeni efekt antikoagulantne terapije. Uslucaju pojave krvarenja potrebno je prekidanje dalje terapije antikoagulantnih preparataiz ove grupe i primeniti transfuziju sveze krvi ili plazme.Varfarin lako prodire kroz placentu i moze dovesti do hemoragija u fetusu, sto bi

prouzrokovalo defekte u razvoju ploda. Derivate kumarina i indandiona ne trebaprimenjivati u prva tri meseca graviditeta jer su teratogeni, vec treba terapiju zamenitiheparinom. Poznati su i slucajevi tamponade srca, hemotoraksa, intrakranijalnogkrvarenja, hematurije, retinalnog krvarenja.

Interakcije mogu znacajno menjati ucinak varfarina, koje mogu bitifarmakokinetske ili farmakodinamske. Farmakokinetske interakcije ukljucuju promene uapsorpciji, vezivanju za proteine i/ili metabolizmu varfarina u jetri. Farmakodinamskeinterakcije menjaju rizik od krvarenja ili povecavaju opasnost od stvaranja trombauticajem na agregaciju trombocita ili na katabolizam vitamina K.

Varfarin ulazi u interakcije sa velikim brojem lekova. Nesteroidni antireumaticiostecenjem sluznice probavnog sistema povecavaju opasnost od krvarenja pa delovanjemna trombocite smanjuju formiranje ugruska. Antimikrobni lekovi ulaze u interakcije savarfarinom razlicitim mehanizmima cesto smanjujci sintezu vitamina K u crevima ipovecavaju odgovor na varfarin. Pretpostavlja se da promena u intestinalnoj flori i sintezivitamina K utice na metabolizam varfarina.


6/28


7/28

grupe. Heparin inhibira koagulaciju krvi napadajuci nekoliko delova koagulacionogsistema. Njegovo dejstvo zavisi od prisutnosti antitrombina III, koji inhibise dejstvotrombina. Kompleks heparin-antitrombin inaktivise IX, Xa, XIa i XIIa faktorezgrusavanja krvi i sprecava formiranje trombina. Dalje, kompleks blokira dejstvo vecformiranog trombina. U vecim koncentracijama heparin blokira i agregaciju trombocita.

Heparin poseduje i "prociscavajuce" dejstvo na lipemicnu plazmu oslobadjajucilipoprotein lipazu iz endotela krvnih sudova, koja rastvara hilomikrone. Heparin ubrzavadegradaciju histamina podsticuci oslobadjanje diamin oksidaze (enzim koji razgradjujehistamin) i smanjuje formiranje aldosterona.Prednost heparina je ta sto pocinje da deluje odmah nakon primene. Brzo se razgradjuje,pa njegovo dejstvo traje vrlo kratko(oko 4 sata), sto dovodi do toga da se retko koristiantagonist heparina(ipak, ako je to potrebno, primenjuje se protamin-sulfat). Medjutim,moguce je proizvesti posebne oblike, depoe heparina, cije dejstvo moze trajati 1-2 dana.

Standardni heparin(nefrakcionisani produkt) dobija se izolacijom iz svinjskihcreva ili govedjih pluca. S obzirom da sastav ovog prirodnog produkta jako varira(molekulska tezina varira od 3000 do 30000, a srednja molekulska tezina se kree od 12

000 do 15 000), doziranje se bazira na medjunarodnim jedinicama a ne miligramima.Doziranje se, takodje zasniva na odredjivanju vremena koagulacije koje u normalnoiznosi 5 do 7 minuta, a u toku davanja heparina treba da se odrzava oko 15 minuta. Trecinacin kontrole doziranja je odredjivanjem parcijalnog tromboplastinskog vremena PTT,pa je terapija efektivna ako je PTT duze za jedan i po do dva puta od kontrolnogvremena.

Heparin se intavenski(redje potkozno, dok oralno nema dejstva) primenjuje u:lecenju duboke venske tromboze i tromboflebitisa, lecenju plucne tromboembolije,lecenju akutnog infarkta miokarda, kao deo kombiniovane terapije, u svrhu smanjenjarizika tromboembolickih komplikacija, profilaksi duboke venske tromboze i plucnetromboembolije nakon operativnih zahvata, prevenciji zgrusavanja krvi pri vantelesnojcirkulaciji za vreme operativnih zahvata na srcu, tokom postupka dijalize. Heparin seinase javlja i u proizvodima za terapiju varikoznih vena, sportskih povreda, povrinskihhematoma, tromboza i tromboflebitisa. U pitanju su kreme i gelovi koji se nanose naproblematicna podrucja.

Heparin se ne sme koristiti kod bolesnika koji su preosetljivi na njega, ako jeprisitno krvavljenje, trombocitopenija, hemofilija i drugih hemoragickih poremecaja, jakaposttraumatska krvarenja, maligne hipertenzije, teske bolesti jetre i bubrega, ulceracije udigestivnom sistemu. Najvaznije i najopasnije nuspojave heparina jesu krvarenje itrombocitopenija.Krvarenje je najozbiljniji nezeljeni efekt, ali su moguce alergijske reakcije, prolaznaalopecija i dijareja, dok dugotrajna primena heparina prouzrokuje osteoporozu i spontanefrakture kostiju.

Niskomolekularni heparini (LMWH)- Endoksaparin,dalteparin i danaproid

S obzirom da je veliki nedostatak heparina njegova brza degradacija u organizmuosmisljeni su niskomolekularni heparini (eng. low molecular weight heparin - LMWH)


8/28

koji imaju puno vecu bioraspolozivost, njihovo vreme trajanja u organizmu je duze, stoprouzrokuje duze dejstvo. Mogu se primenjivati samo jednom dnevno, potkozno.Niskomolekularni heparini se dobijaju ogranicenom hidrolizom standardnog heparina .Time se dobijaju heparini sa manjom molekulskom masom (prosecno 2000-9000). Vaznarazlika izmedju standardnog heparina i niskomolekularnih heparina jeste ta sto

niskomolekularni heparini uglavnom blokiraju samo X faktor, a ne uticu na antitrombin itrombocite.Niskomolekularni heparini se koriste za lecenje tromboembolijskih poremecaja

ili za sprecavanje nastanka venskih tromboembolijskih poremecaja (nastajanje ugrusaka uvenama) koji mogu nastati: kod bolesnika tokom operacije, za sprecavanje nastankaugrusaka u hemodijaliznom sistemu, za lecenje nestabilne angine pectoris i akutnoginfarkta miokarda

Registrovani lekovivarfarin FARIN (Galenika Srbija), MARIVARIN (Krka Slovenija),acenokumarolSINKUM 4 (Jugoremedija Srbija),

heparin HEPARIN (Galenika Srbija),antitrombin IIIANTITROMBIN III (Baxter Austrija), KYBERNIN P (ZLB BehringNemacka),dalteparin natrijum FRAGMIN (Pfizer Belgija),enoksaparin CLEXANE (Aventis Pharma Francuska),nadroparin-kalcijum FRAXIPARINE (Glaxo Wellcome Production Francuska),reviparin CLIVARIN MULTI (Abbott Nemacka)

Slika 3. 3D struktura Heparina Slika 4. Molekulska struktura heparina

DIREKTNI INHIBITORI TROMBINA


9/28

U razvoju novih antikoagulanasa istrazivaci su se opredelili za dva pristupa.Preparati heparina su parcijalno razgradjivani da bi se dobili heparini niske molekularnetezine, koji su bili intenzivno ispitivani i vec sada zamenjuju nefrakcionisani heparin umnogim klinickim slucajevima. Sve dok se heparini niske molekularne tezine ne vezujuza proteine plazme u znatnijem stepenu, oni imaju jako povoljnu farmakokinetiku i mogu

se davati prema telesnoj tezini sa malo ili bez laboratorijskog monitoringa. Osim toga,oni izazivaju imunolosku trombocitopeniju relativno retko. U daljem razvoju, sintetisanje minimalni antitrombin-vezujuci deo heparina, pentasaharid nazvan fondaparinux, ipodvrgnut je klinickim ispitivanjima. Za inhibiciju trombina, nefrakcionisani heparin semora vezati ne samo za antitrombin vec i za trombin, dok se fondaparinux vezuje samoza antitrombin, a takodje je i specificni inhibitor faktora Xa. Ovaj lek se primenjujesubkutano, jednom dnevno, dozira se na osnovu telesne tezine i njegova upotreba nezahteva laboratorijski monitoring.Drugi pristup je obnovio secanja na pijavice, Hirudo medicinalis, koje produkuju hirudin,direktni inhibitor trombina. Hirudin deluje nezavisno od antitrombina i drugih proteina plazme. Kao rezultat intenzivnih fizikohemijskih istrazivanja, interakcija hirudina

sa trombinom je sada jasno definisana i vodi do otkrica drugih direktnih inhibitoratrombina, kao sto su argatroban i melagatran, koji mogu neutralisati trombin vezan ukoagulumu. Melagatran je hemijski izmenjen u ximelagatran i predstavlja prvi novi oralniantikoagulans posle varfarina. Ximelagatran se metabolise do melagatrana i, kao ifondaparinux, ne zahteva laboratorijski monitoring. Oba leka se nalaze u procesutestiranja u velikim klinickim studijama.

Nezeljeni efekti ovih lekova je takodje, krvavljenje, ali i poremecaji jetrinihfunkcija kod primene ximelagatrana (kod 1 od 16 pacijenata tokom ispitivanja leka). Iakosu promene tranzitorne, one predstavljaju zabrinjavajuci faktor kod primene ovih lekova.Dugotrajna upotreba direktnih inhibitora trombina ima i druge efekte, korisne ili stetne,jer trombin ne reaguje samo sa trombocitima i fibrinogenom, vec i sa endotelom icelijama glatkih misica, pa moze biti ukljucen u proliferaciju glatkih misica,angiogenezu, inflamaciju i mozda metastatsko rasejavanje tumorskih celija. Nijedan se odovih efekata ne moe ocekivati u kratkotrajnim terapijskim tretmanima direktniminhibitorima trombina. Ipak, ne moze se osporiti nesumnjiva korist od primene ovihlekova kod akutne faze infarkta miokarda i cerebrovaskularnog insulta, kao i kodsmanjevanja mortaliteta kod odraslih bolesnika sa teskom sepsom.

FIBRINOLITICI I ANTIFIBRINOLITICI

Pojacano nezeljeno zgrusavanje krvi karakteristika je tromboza i embolija, takvastanja nazivamo tromboembolijska stanja. Embolusi su u 80-90% srcanog porekla.Najcesce su u pitanju srcane mane, infarkt miokarda, primarne miokardiopatije,ugradjene vestacke valvule, srcane i arterijske aneurizme. Embolije se cesto javljaju kodporemecaja srcanog ritma, narocito kod fibrilacije pretkomora. Tromboze nastaju usledpovecanja ateromatoznog plaka i nadovezanog tromba i cesce se javljaju koddehidratacije, hipotenzije, infektivnih bolesti, karcinoma, disproteinemije, diseminovane


10/28

intravaskularne koagulacije i drugih patoloskih stanja. Hiperkoagulabilnost se javlja kaoposledica trombocitoze, nakon hirurskih operacija, zbog povreda, blokade arterija i vena,infekcija, zlocudnih tumora, tokom trudnoce ili zbog koriacenja oralnih kontraceptiva.

Antikoagulansi nemaju ucinak na vec formirani tromb, vec sprecavaju njegovnastanak, dok je fibrinoliza proces suprotan koagulaciji. Proces fibrinolize jednako je

vazan za organizam kao i proces koagulacije. Tromboliza pretstavlja rastvaranje krvnihtromba intravenskom infuzijom aktivatora plazminogena koji aktiviraju fibrinolitickisistem. Fibrinoliticki sistem se sastoji od proenzima plazminogena koji se uz pomocplazminogen aktivatora konvertuje u aktivan enzim plazmin. Plazmin razlaze fibrin dorastvorljivih fibrindegradacionih produkata. Inhibicija fibrinolitickog sistema je moguca uz pomocinhibitora plazminogen aktivatora (PAI-1) i inhibitora plazmina (2-antiplazmin).Indirektni unutrasnji fibrinolitici se mogu primeniti kao lekovi i delotvorni su pogotovoako se pacijentu daju relativno brzo nakon formiranja tromba. Takodje, kao fibrinoliticimogu posluziti lizokinaze i streptokinaza koja se dobija iz bakterije beta-hemolitikogstreptokoka. U fibrinolitike(trombolitike) spadaju sledeci lekovi: urokinaza, streptokinaza

i alteplaza, anistreplaza.Streptokinaza je protein koji se sintetise u kulturi hemolitickih streptokoka grupeC i vezuje sa proaktivatorom plazminogena, i u tom obliku katalizuje pretvaranjeneaktivnog plazminogena u aktivni, sto dovodi do fibrinolize i rastvaranje tromba.Streptokinaza je kod nas najkoriscenija i poseduje poluivot eliminacije 20 minuta.Visoka doza (1,5 milion jedinica) za kratko vreme (15 do 60 minuta infuzije) se danaskod nas rutinski koristi za terapiju akutnog miokardnog infarkta. Nekoliko dana posledavanja streptokinaze ubrzano raste titar antistreptokinaze i ostaje visok sledeih 6meseci i u ovom periodu ponovljeno davanje streptokinaze nije prakticno zbog potrebe zajako velikim dozama da bi se neutralizovala stvorena antitela na streptokinazu.Primenjuje se intravenski kao spora infuzija, dok se kod bolesnika sa plucnom embolijommoze ubrizgati direktno u plucnu arteriju, a bolesnicima sa akutnim infarktom miokardau koronarnu arteriju. Osobe koje su prelezale infekciju sa bea-hemolitickim streptokokommoze doci do stvaranja antitela prema streptokinazi, ps dolsxi do rezistencije nastreptokinazu.

Pocetna doza streptokinaze za intravensku primenu iznosi 250 000 i.j. u toku od 30minuta, a zatim se nastavlja sa dozom od 100 000 i.j. na 60 minuts za odrzavanjepostignutog efekta. Kod akutnog infarkta miokarda doza iznosi 1500 000 i.j. u toku 60minuta. Intrakoronarno se primenjuje 4000 i.j. na minut, najvise do 280 000 i.j.Iznenadna trombotska okluzija koronarne arterije na terenu rupture aterosklerotskogplaka je osnovni mehanizam nastanka akutnog infarkta miokarda. Trajanje koronarneokluzije kao i razvijenost kolateralne koronarne cirkulacije su glavne determinantevelicine infarkta. Kod eksperimentalnih ivotinja sa koltaralnom cirkulacijom slicnomcoveku okluzija od 15 do 30 minuta nece izazavati znacajno ostecenje miokarda. Nekrozamoze biti potpuno sprecena ukoliko se postigne reperfuzija u ovom periodu. Sareperfuzijom posle 45 minuta okluzije strada samo malo podrucije miokarda dok susrednje endokardne i subendokardne zone miokarda jos uvek vijabilne. Duze trajanjeokluzije dovodi do progresivnog rasta infarkta i redukcije kolicine miokarda koji sepotencijalno moze spasiti od nekroze. Posle 90 minuta u proces celijske smrti jeukljueno 40-50% ugrozenog podrucja i manje od polovine miokarda na riziku je jos


11/28

uvek vijabilno. Sest sati nakon pocetka kontinuirane ishemije spasavanje miokardnihcelija je minimalno. Kod ljudi se trombotski dogadjaji sastoje od multiplih ciklusaokluzije i reperfuzije. Zato je tesko klinicki odrediti tacno trajanje koronarne okluzije. Pokardiospecificnim enzimima, porast njihovog oslobadjanja se narocito zapaza u drugomsatu okluzije, nakon toga je porast relativno mali. Fibrinoliticka terapija prekida proces

razvoja miokardne nekroze sto ima za posledicu spasavanje vijabilnog miokarda,ocuvanje funkcije miokarda leve komore i kao posledicu bolje prezivljavanje bolesnika.Meta analiza velikih studija koje su uporedjivale fibrinoliticku terapiju sa kontrolom supokazale redukcijumortalieta od 30 na 1000 bolesnika sa akutnim infarktom miokarda u prvih 6 sati i 20 na1000 u periodu od 6 do 12 sati od pocetka akutnog infarkta miokarda. Redukcijamortaliteta fibrinolitickom terapijom je najveca kod bolesnika koji zapocnu njenodobijanje u roku od 1 sata od pocetka simptoma i tu je redukcija mortaliteta do 50%.Ukoliko se fibrinoliza zapocne u prva 2 sata u odnosu na kasnije, posle 2 sata od poetkabola u grudima, redukcija mortaliteta je 45% u odnosu na 20%. Da bi smo u praksi dobilipotpunu korist u spaavanju ivota bolesnika sa akutnim infarktom miokarda

fibrinolizom, treba je zapoceti to je mogue pre od pocetka simptoma, najbolje u prva 2sata.Glavna indikazija za ovu terapiju je, upravo akutni infark miokarda, dok su ostale:

duboke venske tromboze donjih ekstremiteta i karlice, plucne embolije, akutne trombozeperifernih arterija i tromboze vestackih srcanih valvula.Apsolutne kontraindikacije za primenu streptokinaze su sveza krvarenja,cerebrovaskularni insulti, hiruske intervencije ili trauma u prethodnih 10 dana, invazivnidijagnosticki postupci(punkcije, katetrerizacija srca), arterijska hipertenzijaKomplikacije koje ova terapija moe da izazove su krvarenja drugih organa,cerebrovaskularnih i gastrointestinalnih. Apsolutne kontraindikacije: podatak ocerebrovaskularnom insultu bilo kada, aktivno internistiko krvarenje, smanjena disekcijaaorte, neoplazma CNS-a. U relativne kontraindikacije spadaju: insuficijencije bubrega ijetre, endokarditis, starost bolesnika preko 75 godina, kao i dijabetesna retinopatija.Najtezi i najcesci nezeljeni efekti su krvarenja u gastrointestinalnom i urinarnom traktu.U takvim slucajevima treba prekinuti terapiju i uvesti infuziju sveze krvi ili plazme.

Alteplaza(tkivni aktivarir plazminogena) je glikoprotein koji aktivira plazminogendirektno u plazmin. Kada se primenjuje intravenski, alteplaza ostaje relativno neaktivna ucirkulaciji. Jednom kada se vee na fibrin aktivira se izazivajui pretvaranjeplazminogena u plazmin, to dovodi do otapanja ugruka fibrina. Upotreba alteplazetokom 90 minuta u bolesnika s infarktom miokarda, unutar 6 sati nakon nastupasimptoma, dovodi do visoke stope rasprostranjenosti leka nakon 60 i 90 minuta, tonadmauje ostale fibrinolitike. Pri ovom reimu smrtnost je nia nego kod upotrebestreptokinaze. Leenje alteplazom i 24 sata nakon infarkta ima efekta i moe biti koristan.Kod bolesnika sa akutnom plunom embolijom trombolitiki tretman s alteplazomdovodi do brzog smanjenja veliine tromba, smanjenja pritiska u plunoj arteriji iposledino do ouvanja funkcije srca.

Alteplaza se koristi za: fibrinolitiku terapiju kojoj se daje prednost pri akutnominfarktu miokarda za bolesnike u kojih tretman moe zapoeti 6 sati nakon nastupasimptoma,


12/28

fibrinolitiki tretman pri infarktu miokarda za bolesnike koji e biti leeni 6 do 12 satinakon nastupa simptoma, trombolitiki tretman pri akutnoj plunoj emboliji shemodinamikom nestabilnou. Terapijske doze iznose 50mg/h u toku prvog sata, azatim se nastavlja sa 20 mg/h u toku sledeeca dva sata.Urokinaza je protein, prirodni aktivator fibrinolitickog sistema i kod coveka sa sintetise

u bubrezima i izlucuje preko mokrace iz koje je prvobitno izolovan za terapijske potrebe.Direktno pretvaranje plazminogena u aktivni plazmin posredovano je urokinazom. Odstreptokinaze se razlikuje jer ima vrlo mali antigenu sposobnost, pa se moze primenitikod bolesnika koji su alergicni na streptokinazu, kao i to da redje prouzrokujehemoragijske nezeljene efekte jer poseduje veci afinitet za plazminogen u trombu nego zaplazminogen u cirkulaciji.Terapijska doza iznosi 4400i.j./kg/h u toku 12 sati intravenski. Kod bolesnika sa akutniminfarktom miokarda moguca je intra koronarna primena u dozi od 2000 do 24000i.j./min.Anistreplaza-APSACpredstavlja poboljsanje kinetickih svojstava kompleksaplazminogen-streptokinaza, aktivnom zastitom centra plazminogena.

Nakon intravenske primene, anistreplaza je neaktivna, ali se brzo aktivira nakon hidrolizei poseduje fibrinoliticku aktivnost od 4 do 6 sati. U poredjenju sa yrokinazom istreptokinazom cvrsce se vezuje za tromb, bolje prodire u njega i pokazuje jacitromboliticki efekat. Terapijska doza iznosi 30 i.j. i primenjuje se intravenski u toku petminuta.

Registrovani lekovistreptokinaza STREPTASE (ZLB Behring Nemacka),alteplaza ACTYLISE (Boehringer Ingelheim Pharma Nemacka),tenekteplaza METALYSE (Boehringer Ingelheim Pharma Nemacka)

INHIBITORI FIBRINOLIZE

U kompetitivne antagoniste enzima kji aktiviraju plazminogen sprecavajucinastanak plazmina spadaju: epsilon-amino-kapronska kiselina i paraamino-metilbenzeova kiselina(pamba). Koriste se oralno i parenteralno u stanjima u kojimapostoji velika fibrinoliticka aktivnost(hiruska ili akcidentalna trauma, ostecenja tkiva kojasu bogata plazminogenom-pluca, kod raznih karcinoma, pretezno prostate).

Traneksamska kiselina je po hemijskim sastavu analog amino-kapronskekiseline. Traneksamska kiselina se primenjuje oralno za zaustavljanje pojacanefibrinolize, sa pocetnom dozom od 15 mg/kg, a zatim se lecenje nastavlja sa 30 mg/kg nasvakih 6 sati.

Aprotinin je proteoliticki enzim koji svoje antihemoragijsko (antifibrinoliticko)delovanje ostvaruje inhibicijom fibrinoliticke aktivnosti plazmina i procesa aktivacijeplazminogena I. Koristi se radi smanjenja suvisnog gubitka krvi i potrebe za transfuzijom kodpacijenata kod kojih postoji rizik od gubitka vece kolicine krvi usled krvavljenja koje mozeugroziti zivot (zbog hiperplazminemije i tromboliticke terapije) u toku otvorenih operacija na


13/28

srcu sa ekstrakorporalnom cirkulacijom (kardiopulmonalna bypass intervencija nakoronarnim arterijama). U Republici Srbiji, trenutno je registrovan samo jedan lek zasistemsku primenu koji sadrzi aprotinin: Trasylol, Bayer Pharma d.o.o., bocica sa 50 mlrastvora za i.v. infuziju koji sadrzi 10.000 kij/ml aprotinina (izrazeno brojem jedinicainaktivacije kalikreina).Medjutim, na osnovu raspolozivih rezultata nekoliko opservacionih (farmakoepidemioloskih)studija i jedne klinicke studije (BART Study) koja je prekinuta iz bezbednosnih razloga,Evropska agencija za lekove (Europen Medicines Agency EMEA) preporucila je suspenzijumarketinske autorizacije parenteralnog aprotinina (povlacenje dozvole za stavljanje ovogleka u promet) u svim zemljama EU gde je ovaj lek registrovan. Nakon detaljne diskusije,Komisija za lekove Evropske agencije (Committee for Medicinal Products for Human Use CHMP) zakljucila je da odnos korist/rizik pri primeni ovog leka u navedenoj indikacijivise nije povoljan, jer se pokazalo da potencijalni rizici nadmauju koristi od njegoveprimene za pacijente.

ANTIAGREGACIJSKI (ANTITROMBOCITNI)LEKOVI

Agregacija trombocita je bitan faktor u nastajanju ateroskleroze itromboembolijskih oboljenja. Nakupljeni trombociti na mestu ostecenja krvnog sudastvaraju beli tromb koji predstavlja inicijalnu fazu daljeg razvoja tromboze, sto bi znaciloda primena inhibitora agregacije trombocita moze biti vrlo korisna u profilaksi nastajanja

aterosleroticnih i tromboticnih ostecenja krvnih sudova.Funkciju trombocita regulisu tri vrste supstancija:1. Supstancije koje se stvaraju izvan trombocita i deluju na receptore koji se nalaze namembrani trombocita( kateholamini, kolagen, trombin, prostaciklin);2. Supstancije koje se stvaraju u trombocitima i deluju na receptore koji se nalaze namembrani trombocita(ADP-adenozin difosfat, prostaglandini D2 i E2, serotonin);3. Jednjenja koja stvaraju sami trombociti i koja deluju u samom trombocitu(tromboksan A, ciklicni AMP, ciklicni GMP i joni kalcijuma).

Na osnovu poznavanja ovih mehanizama razvijeni su sledeci lekovi:1. acetilsalicilna kiselina( inhibicija metabolizma prostaglandina);

2. tiklopidin(inhibicija agregacije trombocita pod dejstvom ADP-a);3. abciksimab i tirofiban( blokira receptore IIb/IIIa na trombocitima).


14/28

PROSTAGLANDINI I LEUKOTRIJENI

Termina eikosanoidi oznacava fmiliju bioloski aktivnih jedinjenja nastalih umetabolizmu nezasicenih masnih kiselina koje imaju 20 atoma ugljenika (grcki:eicosa=dvadeset) i tri, cetiri ili pet dvogubih veza. To su eikosatrienoicna kiselina,ekiosatetraenoicna kiselina (arahidonska ) i eikosapentaenoicna kiselina. Kod ljudi jenajcesca preteca svih eikosanoida arahidonska kiselina, koja se oslobadja iz fosfolipidacelijske membrane i drugih celijskih depoa, dejstvom enzima fosfolipaze A2, odnosnofosfolipaze C i/ili D. Arahidonska kiselina, ka nezasicena masna kiselina, unosi se putemhrane i/ili moze nastati iz esencijalne linoleinske kiseline, a u esterifikovanom obliku senalazi ugradjena u fosfolipidima celijske membrane ili u drugim lipidnim kompleksima.Pod dejstvom fosfolipaza, arahidonska kiselina se moze osloboditiiz membrana clija. Iz

oslobodjene arahidonske kiseline, pod dejstvom ciklooksigenaze nasataju prostaglandini,a pod dejstvom lipoksigenaza nastaju leukotrijeni.Stimulacija enzima fosfolipaze A2 dovodi do stvaranja prostaciklina iz fosfolipida

membrana. Pored fosfolipaze A2, sledeci kljucni enzim sinteze prostaglandina jecikloksigenaza (COX). Aktivnost ovog enzima se inhibise supstancama koje su slicneaspirinu, a modulacija efekata se vrsi lipidnim hidroperoksidima. Redukcija lipida odhidroperoksi do hidroksi oblika rezultuje formiranjem slobodnih kiseonicnih radikala.

Brzina biosinteze prostaciklina posmatrana u odnosu na citav organizam iznosi uproseku 60 pg/kg/min. Kao normalne vrednosti za prostaciklin u literaturi su datevrednosti od 5 ng/l-18 ng/ml (odnosno 0,2 nmol/l-0,5 nmol/l). Koncentracije 6-oksi-PGF1 variraju oko 300 ng/l. Dnevno izlucivanje 6-oksi-PGF1, glavnog metabolita

prostaciklina, kree se oko 400 ng na dan kod zdravih osoba. Kod zena je koncentracijaprostaciklina u plazmi veca nego kod muskaraca. Kod oba pola sinteza prostaciklina utkivima i odgovarajua koncentracija prostaciklina u krvi opada sa godinama. Glavnomesto sinteze prostaciklina je zid krvnih sudova, posebno intimalni deo. Iako intimapredstavlja mali deo suda (oko 5% zida suda), u njoj se sintetise vie od 40%prostaciklina koji se formira u citavom zidu suda. Znacaj intime kao mesta sintezeprostaciklina je cak mnogo vei, ako se ima u vidu cinjenica da se 32% PGH2 konvertujeu prostaciklin u intimi, dok je stvaranje u adventiciji manje od 3%. Sinteza prostaciklinasiroko varira u razlicitim vaskularnim regionima. Dok se NO oslobadja vise abluminalno(manje intraluminalno), dotle se prostaciklin oslobadja gotovo iskljucivo intraluminalno.Iz ovoga proizilaze i razlike u bioloskim efektima NO i prostaciklina, ali i permisivna

asocijacija. Osim toga NO povecava cGMP, a prostaciklin cAMP kao sekundarni glasnik.Raznovrsnost efekata prostanoida objasnjava se postojanjem velikog broja razlicitihreceptora koji posreduju u njihovim efektima. Prostaciklin poseduje antitrombocitno,antikoagulantno, profibrinoliticko, vazodilatatorno i citoprotektivno delovanje, doktromboksan A2 dovodi do agregacije trombocita i vazokonstrikcije. Ova dva eikosanoidaimaju bioloski suprotne uloge (fizioloski antagonisti) u regulaciji interakcije izmedjutrombocita i zida suda, kao i u formiranju tromba u krvnim sudovima.


15/28

Tromboksan je vazokonstriktor i aktivator agregacije, dokje prostaciklin vazodilatator iinhibitor agregacije.

ACETILSALICILNA KISELINA

Acetilsalicilna kiselina pripada nesteroidnim antiinflamatornim lekovima iz grupesalicilata. Deluje antiinflamatorno, analgeticki, antipireticki i antiagregacijski.Mehanizam dejstva je inhibicija enzima ciklooksigenaze 1 i 2 (COX-1 i COX-2) isupresija endogene biosinteze prostaglandina E2, najvaznijih medijatora inflamacije, bolai hiperpireksije. Inhibicijom ovog enzima blokirana je produkcija i tromboksana,proagregacijske supstance, ciji rezultat je antiagregacijsko dejstvo ovog leka.

Svojim antiinflamatornim dejstvom acetilsalicilna kiselina redukuje i ublazavasimptome i znakove reumatskih bolesti, otklanja i smanjuje bolove umerene jacine isnizava povisenu telesnu temperaturu. Antiagregacijskim dejstvom deluje preventivno isprecava tromboembolijske komplikacije kod kardiovaskularnih i cerebrovaskularnihbolesti.Posle peroralne primene acetilsalicilna kiselina se dobro resorbuje i maksimalnakoncentracija u plazmi se postize za 1-2 sata. Dobro se distribuise u tkiva i telesnetecnosti organizma, u visokom postotku se vezuje za proteine plazme i izlucuje seurinom.

Indikacije za primenu acetilsalicilne kiseline su:

- Reumatske bolesti (akutna reumatska groznica, reumatoidni artritis, ankilozirajucispondilitis, osteoartritis);- reumatska i nereumatska inflamatorna oboljenja mekih tkiva (periartritis, burzitis,miozitis, tendinitis);- kao analgetik za otklanjanje i redukciju bolova umerene jacine (glavobolja, zubobolja,mialgije, artralgije);- kao antipiretik za redukciju povecane telesne temperature razlicite etiologije (virusne i

bakterijske infekcije, maligne bolesti);- kao antiagregacijski lek za prevenciju morbiditeta i mortaliteta kod sledecihkardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti i poremecaja (stabilna i nestabilna anginapektoris, akutni infark miokarda, prevencija sekundarnog infarkta miokarda, mozdaniinsulti i tranzitorni ishemicni ataci, prevencija okluzije arterijskih graftova - bypasskoronarnih arterija, profilaksa tromboembolija posle hirurskih intervencija).Medjutim, primena acetilsalicilne kiseline u cilju primarne prevencije koronarne bolestijos nije u potpunostu dokumentovana, dok je u cilju sekundarne prevencije kod osoba


16/28

koje su izlozene riziku od infarkta imokarda, acetilsalicilna kiselina definitivni smanjujeincidencu tromboze koronarnih arterija. Tokom studije, pokazano je da unosenje 325mgacetilsalicilne kiseline svakog drugog dana smanjuje incidencu infarkta za 40% u odnosuna kontrolnu gruou.

DOZIRANJE I NACIN PRIMENETablete acetilsalicilne kiseline uzimaju se peroralno. Kod dece, zbog rizika od nastankaReyeovog sindroma acetilsalicilna kiselina se danas ne koristi kao antipiretik i analgetik.Upotreba je ekstremno ogranicena, tako da se koristi samo kod juvenilnog reumatoidnogartritisa i akutne reumatske groznice u dozi od 80 do 100 mg/kg tezine dnevno, u 5-6podeljenih doza.Kod odraslih standardna analgeticka i antipireticka doza je 0,3-0,9 g (1-3 tablete), svakih4-6 sati, najvise 4 g dnevno.Za akutne reumatske bolesti dnevna doza je 4-8 g, u 4-6 podeljenih doza, a za hronicnemuskuloskeletne bolesti ioboljenja zglobova dovoljna je doza od najvise 5,4 g dnevno, u

4-6 podeljenih doza.Antiagregacijska doza je 100-300 mg dnevno.Najcesci nezeljeni efekti su na gastrointestinalnom traktu (muka, epigastricni bol,

dispepsija, povracanje, nadrazaj zeludacne sluzokoze, u vecim dozama erozivni gastritissa ulceracijama, hematemezom i melenom).Od alergijskih reakcija mogu se javiti urtikarija, osip koze, retko bronhospazam ianafilakticki sok.Vee doze mogu dovesti do hipoprotrombinemije i krvarenja, osteenja jetre i bubrega.Najozbiljniji nezeljeni efekat je pojava Reyeovog sindroma kod dece, koji moze bitifatalan. Zbog ovoga se danas acetilsalicilna kiselina kod dece do 14 godina ne koristi kaoanalgetik i antipiretik i upotreba je strogo ogranicena na juvenilni reumatoidni artritis ireumatsku groznicu.

Akutno trovanje salicilatima nastaje usled predoziranja, simptomi su mucnina,povracanje, zujanje u usima, poremecaj vida i sluha, glavobolja, vrtoglavica, konfuzija,hiperventilacija, groznica, uznemirenost, ketoza, respiratorna alkaloza, metabolickaacidoza, depresija CNS, poremecaj disanja, kardiovaskularni kolaps, koma. Terapijaukljucuju gastricnu lavazu, adsorbense, korekciju acidoze, hipokalijemije, dehidracije ihiperpireksije. Najefikasniji su alkalna diureza, hemodijaliza ili hemoperfuzija.

Salicilizam ili hronicna umerena intoksikacija nastaje posle ponovljenog uzimanjavecih doza. Simptomi su vrtoglavica, zujanje u usma, glavobolja, gluvoca, znojenje,muka, povracanje, mentalna konfuzija. Simptomi su reverzibilni, lek se ukida ili seredukuje doza.

INTERAKCIJE

Acetilsalicilna kiselina povecava koncentracije u plazmi i efekte sledecih lekova:kumarinskih antikoagulanasa, tolbutamida, hlorpropamida, fenitoina, valproinskekiseline, nesteroidnih antiinflamatornih lekova i metotreksata.Dejstvo salicilata pojacavaju acetazolamid, metoprolol, amonijum hlorid i alkohol, dokkortikosteroidi smanjuju njihovu koncentraciju u plazmi.


17/28

Acetilsalicilna kiselina redukuje farmakolosku aktivnost spironolaktona, kompetuje sapenicilinom G za renalnu tubularnu sekreciju i redukuje urikozurini efekatsulfinpirazona i probenicida.

Slika5. Acetilsalicilna kiselina-Aspirin

KLOPIDOGREL I TIKLOPIDIN

Klopidorel i tiklopidin smanjuju agregaciju trombocita inhibisuci delovanje ADP-a u ovom procesu. Ovi lekovi ireverzibilno inhibisu vezivanje ADP-a za njegovereceptore, ali nemaju dejstva na metabolizam prostaglandina.. Klinickaispitivanja supokazala da je tiklopidin efikasan u sprecavanju vaskularnih komplikacija kod bolesnikasa prolaznim ishemickim napadima, apopleksijom i nestabilnom anginom pektoris. Slicniefekat ima i klopidogerl.Klopidogrel (Zylt, Pigrel, Plavix) - sinergisticki djeluje s acetilsalicilnom kiselinom nainhibiciju trombocita. Maksimalni ucinak se postize uz dozu zasicenja od 300 mg za 6sati, a uz 600 mg za 2 sata. Kao i kod acetilsalicilne kiseline, ucinak je ireverzibilni i

trombociti oporavljaju svoju funkciju za 7-10 dana od posljednje doze klopidogrela.Nakon 9 meseci kombinacija klopidogrela sa acetilsalicilnom kiselinom kod bolesnika sakutnim koronarnim sindromom, smanjuje se smrtnost, infarkt miokarda ili mozdani udarza 20% u uporedjenju sa primenom samo acetilsalicilne kiseline. Kombinacija sepokazala korisnom kod bolesnika sa ugradjenim stentom. Optimalna trajanje terapije josuvek nije jasno utvrdjena.


18/28

Klopidogrel moze izazvati razvoj gastrointestinalnih nuspojava ili osipa.Istovremena primjena acetilsalicilne kiseline povecava ucestalost velikih, ali zivotnoneugrozavajucih krvarenja za 1%.Tiklopidin (Tagren) danas se sve manje primenjuje kod nas i u svetu zbog znacajnihnuspojava (gastrointestinalne, hematoloske-neutropenija u 2,4% bolesnika). Primenjuje

se samo u rietkim slucajevima nepodnosenja klopidogrela, a primena zahtevahematoloske kontrole svake 2 nedelje tokom prvog meseca terapije.

BLOKATORI TROMBOCITNIH RECEPTORA IIb/IIIa

U novu klasu lekova, koji blokiraju trombocitne receptore za integrin i drugeagregacijske supstancije, spadaju: abciksimab i tirofiban.Abciksimab je monoklonsko antitelo koje blokira receptore IIb/IIIa. Kod izvodjenja

angioplastike i arterektomije, abciksimab se koristi zajedno sa aspirinom i heparinom udozi od 0.25mg/kg na 10 minuta pre posetka hiruske operacije.Tirofiban sadrzi sekvenciju aminokiselina koja sluzi za raspoznavanje receptora IIb/IIIana trombocitima.

DIPIRIDAMOL

Dipiridamol inhibira agregaciju trombocita, prvenstveno inhibisuci fosfodiesterazu i time

povecava kolicinu ciklicnog AMP-a. U praksi se kombinuje sa acetilsalicilnom kiselinomi time dobija efikasnija zastita od tromboza. Ova kombinacija pruza vise efekaa jer ovilekovi deluju razlicitim mehanizmima na povecanje kolicine ciklicng AMP-a utrombocitima: inhibicijom sinteze tromboksana acetilsalicilna kiselina omogucuje daprostaciklin svojim dejstvom povisi kolicinu ciklicnog AMP-a, a dipiridamol to ciniinhibicijom fosfodiesteraze-enzuma koji razgradjuje ciklicni AMP. Ova kombinacija sekoristi kod lecenja hronicne koronarne insuficijencije, profilakse i lecenja srcanoginfarkta.

SISTEMSKI HEMOSTATICI

Sistemski hemostatici su lekovi koji se mogu primeniti parenteralno u cilju zaustavljanjakrvarenja. U tu grupu lekova spadaju: vitamin K, faktori iz plazme(faktor VIII, faktorIX), fibrinogen i dezmopresin.

VITAMIN K


19/28

Vitamin K je poznat kao koagulacijski (K u nazivu), odnosno antihemoragicnivitamin, jer ima vaznu ulogu u zgrusavanju krvi. Nedostatak ovog vitamina mozerezultovati raznim hemoragicnim bolestima.Vitamin K se ubraja u liposolubilne vitamine. U prirodi se nalazi u dva oblika: kao K1 i

kao K2, a sintetskim putem dobijeni su K3, K4 i K5. K1 unosimo u organizam putemhrane, dok K2 sintetiu bakterije iz grupe koli u tankom crevu.Ovaj vitamin je nestabilan u alkalijama i na svetlu. Apsorpciju vitamina K

pomaze neomicin, a odmazu mineralna ulja, X-zracenje i radijacija, dok neki antibioticiunistavaju crevne bakterije koje proizvode vitamin K.Zdrava odrasla osoba moze dovoljno vitamina K uneti hranom ili sintezom menakinona(K2) pomou bakterija u crevima. Prirodni izvori se: kupus, karfiol, prokelj, spanac,kopriva, indijska lucerka (alfafa), paradajz, grasak, soja, sargarepa, krompir, dzigerica,biljna ulja, riblje ulje, mleko, sir, zumance, alge. Nalazi se u jetri, kravljem mleku,zumancetu i zitaricama.

Vitamin K je neophodan za pokretanje sinteze cetiri najvaznija faktora

koagulacije: protrombina, faktora VII, IX I X i cini znacajan faktor za sprecavanjekrvarenja. Neki proteini ,vazni za normalan metabolizam kostiju, od kojih zavisi unoskalcijuma u kosti, takodje su zavisni od vitamina K. Dnevne potrebe vitamina K su jakomale. Smatra se odgovarajucim ako odrasla osoba uzima oko 300 g.

Hipovitaminoza :Bakterije stalno sintetisu vitamin K u gastrointestinalnom traktu tako da manjak vitaminaK nastaje retko samo zato sto ga nema u hrani, osim kod novorodjencadi pre nego sto seu njih razvije intestinalna bakterijska flora. Kod novorodjencadi postoji fiziolokahipovitaminoza pa se u porodilistima daje K1 neposredno posle porodjaja.Meutim, do manjka vitamina K cesto dolazi usled slabe apsorpcije masti izgastrointestinalnog trakta, zbog toga sto se vitamin K, koji je liposolubilan, apsorbuje izcreva zajedno sa mastima.Jedan od najcescih uzroka manjka vitamina K u organizmu je nesposobnost jetre dasekretuje zuc u gastrointestinalni trakt (sto nastaje ili zbog opstrukcije zucnih kanala ilizbog bolesti jetre), jer kod nedostatka zuci nema adekvatne digestije i apsorpcije masti,pa se zato smanuje i apsorpcija vitamina K. Zato se vitamin K daje injekcijom svimpacijentima sa bolesnom jetrom ili zacepljenim zucnim kanalima pre izvodjenja ma kojehirurske operacije. Manjak vitamina K se javlja i kod celijacne bolesti, kolitisa, tropskogsprua (osnovni poremeaj kod ovih bolesti je poremeena apsorpcija masti).U slucaju nedostatka vitamina K dolazi do pada protrombina u krvi, a time i poremecajakoagulacije i krvavljenja bilo spontanim ili kao posledica povreda.

Hipervitam inoza:Uopsteno, vitamin K se dobro podnosi, nije toksican ni u velikim dozama vecim cak i500 puta od osnovnih doza. Intravenska primena moze izazvati probleme sa disanjem,bolove u grudima, kardiovaskularni kolaps.


20/28

Vitamin K se primenjuje u sledecim indikacijama:1.Hemoragija ili pretece krvarenje- usled primene kumarinskih i indandionskihantikoagulantnih lekova. Cesce se primenjuje fitonadion zbog brzeg dejstva.2.Hemoragicna bolest novorodjencadi- preporucuje se profilakticka primena fitonadionau dozi od 500 mikrograma dnevno u toku 7 dana i najzad 500 mikrograma na svakih

deset dana, sve do 26 nedelje starosti.3.Hipoprotrombinemija usled sindroma crevne malapsorpcije- Kod bolesnika savestackim srcanim valvulama koji su na produzenoj antikoagulantnoj terapiji, a kod kojihse kao nezeljeni efekti pojave hemoragije, primena vitamina K je kontraindikovana iz dvarazloga:

prvo, potrebno je 3 do 5 sati do punog nastupanja njegovog dejstva;drugo, primena vitamina K cini bolesnika skoro rezistentnim na oralnu

antikoagulantnu terapiju sledecih nekoliko nedelja.

Nezeljeni efekti si hiperbilirubinemija i kernikterus ako se kod novorodjenceta ili kodmajkeaplikuju velike doze vitamina K

FAKTORI KOAGULACIJE

Faktori koagulacije u krvi se nalaze u neaktivnom obliku i u slucaju ostecenjakrvnog suda, kaskadno se aktiviraju i dovode zajedno sa trombocitima do stvaranjakoaguluma. Vecinom imaju nazive, ali uobicajeno je dase predstavljaju numericki,rimskim brojevima od I do XIII, s tim sto se termin VI ne upotrebljava. Nedostatakfaktora koagulacije dovodi do krvarenja. Spontana krvarenja nastaju kada se aktivnostovih faktora smanji na samo 5% od normalnih vrednosti. Nedostatak faktora VIII(klasicna hemofilija, hemofilija A) i nedostatk faktora IX( Christmasova blest, hemofilija

B) cine 95% svih naslednih defekata koagulacije. Spravljene su koncentrisane frakcijeplazme za lecenjeovih poremecaja, ali upotrebu ovih frakcija otezava opasnost odvirusnog hepatitisa i sindroma imunodeficijencije (AIDS).

Faktor VIII

U terapiji se koristi koncentrat faktora VIII ili rekombinantni faktor VIII iliskraceno rFVIII. Faktor koagulacije VIII je specificni protein u sistemu koagulacije safunkcijom kofaktora zajedno sa faktorom IX pri aktivaciji faktora X. Aktivirani faktor Xau prisutnosti faktora Va, negativno naelektrisanih fosfolipida i kalcijuma pretvaraprotrombin u trombin. Na kraju trombin uzrokuje pretvaranje fibrinogena u fibrin, azahvaljujui fibrinu nastaje krvni ugrusak koji zaustavlja dalje krvarenje.

Rekombinantni faktor VIII je glikoprotein sintetisan i proizveden metodomgenskog inzenjeringa; rekombinacijom DNK molekula. Namenjen je lecenju i prevencijiakutnih epizoda krvarenja u bolesnika s naslednim nedostatkom faktora zgrusavanja VIII


21/28

(hemofilija A). Koristi se i za lecenje von Willebrandove bolesti, daje se preventivnobolesnicima s hemofilijom A tokom bilo koje hirurske intervencije.

Faktor IX

U pitanju je visoko procisceni koncentrat faktor IX koji samo u tragovima sadrzifaktore II, VII i X. Ljudski faktor koagulacije IX je glikoprotein kog cini 415aminokiselina, ima relativnu molekulsku masu od 57 000.

Koristi se u terapiji i sprecavanju krvarenja uzrokovana naslednim ili stecenimnedostatkom faktora IX (hemofilija B, hemofilija B s inhibitorom faktora IX, steceninedostatak faktora IX nakon spontanog nastanka inhibitora faktora IX).

FIBRINOGEN

Fibrinogen je protein krvne plazme velike molekulske mase (340.000) i koncentracije ukrvi oko 7 g/dL, sintetise se (kao i veina faktora koagulacije) u jetri i aktivira se poddejstvom trombina. Trombin razlaze molekul fibrinogena na 4 peptida (monomera).Monomeri fibrina se medjusobno povezuju gradeci fibrinsku mrezu. U ranoj fazipovezivanja (polimerizacije) monomeri fibrina su povezani samo slabim vodonicnimvezama, zato je i krvni ugrusak u pocetku slab. Pod uticajem faktora XIII (faktorstabilizacije fibrina) dolazi do stvaranja jakih kovalentnih veza i do stabilizacije krvnogugruska. Inace ovaj faktor se aktivira pod dejstvom trombina.Fibrinogen, spravljen od ljudske krvi, odicno sadrzi oko 15% antihemofilno globulina.Indikacije za primenu fibrinogena su krvarenja koja su posledica fibrinolitickog sindromaposle porodjaja, posle operacije na plucima, pankresu i prostati, kao i posle operacijekarcinoma.

Registrovani lekovi:aprotinin TRASYLOL (Bayer Healthcare Nemaka),fitomenadion KONAKION MM (F. Hoffmann la Roche vajcarska),faktor VIIIBERIATE P (ZLB Behring Nemaka), EMOCLOT (Kedrion Italija),HAEMOCTINSDH (Biotest Pharma Nemaka), OCTANATE (Octapharma vedska),OCTANATE (Octapharma Pharmazeutika Austrija), OCTANATE (OctapharmaS.A.S. Francuska),antiinhibitorski kompleks faktora VIIIFEIBA TIM 4 (Baxter Austrija),faktor IXAIMA FIX (Kedrion Italija), IMMUNINE (Baxter Austrija), OCTANINE F(Octapharma Pharmazeutika Austrija),faktor VIII, von-Willebrand-ov faktorHAEMATE P (ZLB Behring Nemaka),IMMUNATE (Baxter Austrija), WILATE (Octapharma Pharmazeutika Austrija),eptakog alfa NOVOSEVEN (Novo Nordisk Danska).

LOKALNI HEMOSTATICI


22/28

Lokalna hemostaza postize se primenomlekova koji prouzrkuju koagulaciju krvina mestu aplikacije, ili sluze kao matriks koji olaksava mehanizam koagulacije. Mnogi odovih lekova se resorbuju sa mesta aplikacije, pase zbog toga nazivaju i apsorptivnihemostatici u koje spadaju:

1.Fibrinska pena- sastoji se od fibrina ljudske krvi i aplikuje se lokalno u ciljuzaustavljanja sitnih krvarenja koja se savovima i ligaturama ne mogu zaustaviti(kodoperacija na jetri, plucima, bubregu i prostati).2. Gelatinski sundjer-nspravljen je u obliku tampona od sterilne denaturisane gelatine.Koristi se za lokalno zaustavljanje parenhimatoznih krvarenja, kao i kod neurohiruskihoperacija.3. Oksidisana celuloza(Surgicel)-napravljena je od oksidisane regenerisane celuloze uobliku sterilnih cevcica. Posle lokalne aplikacije, oksidisana celuloza brzo zaustavljakrvarenje i ne ometa proces epitelizacije.4.Trombin-enzim iz krvi koji pretvara fibrinogen u fibrin. Spremljen je u obliku praska ili

rastvora koji se sme aplikovati samo lokalno.5.Ornipresin (ornitin-vazopresin)-snazan vazokonstriktor koji deluje na periferne krvnesudove. Primenjuje se lokalno ili se ubrizgava u odredjeno tkivo u kome postojikrvarenje. Moze se koristiti i kao dodatak rastvorima lokalih anestetika. Terapijske dozesu 5-10i.j., dok su kontraindikacije koronarna insuficijencija i graviditet.

HEMIN(ili hem)

Hemoglobin je metaloprotein za prenos kiseonika koji sadrzi gvozdje i nalazi se ucrvenim krvnim zrncima. Hemoglobin prenosi kiseonik iz plua u ostale delove tela, kao

sto su na primer misici i povecava prenosni kapacitet za kiseonik u litru krvi sa 5 na 250ml/l. Hemoglobin ima i kljucnu ulogu i pri prenosu CO2 i vodonikovih jona.Ime hemoglobin sastoji se od reci hem i globin, i na taj nacin pokazuje da je hemoglobinglobularni protein koji sadrzi hem grupu. Hem grupa se sastoji od organskog dela i atomagvozdja koji je odgovoran za vezivanje kiseonika.Kod ljudi, hemoglobin se sastoji od cetiri proteinske podjedinice. Svaka podjedinica sesastoji od proteinskog lanca koji je vezan sa neproteinskom hem grupom. Svakiproteinski lanac se uredjuje u alfa-heliks.

Atom gvozdja u hem grupi vezuje se sa cetiri atoma azota u sredistu porfirinskogprstena. Isti atom moze da stvori i dve dodatne veze, po jednu sa svake strane ravni hema.Ta vezivna mesta se zovu peto i sesto koordinaciono mesto. Oksidacioni broj atoma

gvozdja u hemu moze biti +2 i +3. Analogni oblici hemoglobina se zovu ferohemoglobini ferihemoglobin. Ferihemoglobin se jos zove i methemoglobin. Samo hemoglobinoksidacionog stanja +2 moze vezati kiseonik.Hemoglobin se sastoji od cetiri peptidna lanca, pa u molekulu postoje cetiri mesta nakojima se moze vezati kiseonik, jer svaki lanac sadrzi jedan hem. Cetiri polipeptidnalanca su vezana jedan za drugi vodoninim vezama i hidrofobnim interakcijama.


23/28

Hemoglobin A, glavni hemoglobin kod odraslih, sastoji se od dva para medjusobnojednakih lanaca koji se zovu - lanci, tj. - lanci. Ovi lanci mogu doci u dodir na dvanacina: 11 i 22. Pojedinacna graa hemoglobina A se oznacava kao 22.[2]

Trodimenzionalnu strukturu hemoglobina A su odredili Maks Peruc i njegovi saradnici.

Rendgenostrukturnom analizom je utvrdjeno da je molekul hemoglobina gotovo kuglast,precnika 5,5 nm. Cetiri lanca su tetraedarski rasporedjena. Hemovi su smesteni uprocepima blizu povrsine molekula, po jedan u svakoj podjedinici. Cetiri vezivna mestaza kiseonik su medjusobno veoma udaljena. Svaki -lanac je u kontaktu sa oba - lanca,dok je izmedju dva - lanca i dva - lanca malo interakcija.Hem je slaborastvorljiv u vodi, pa se zato koristi u obliku svoje soli sa argininom(hemin-arginat) koja je hidrosloubilna.Hem-arginat ima antiporfirogeno dejstvstvo, pa je najvaznija indikacija za promenuhemina hepaticna porfirija, gde postoji poremecaj sinteze hema. U ovoj bolesti,intravenska primena hem-arginata je najefikasniji nacin lecenja. Terapijska doza heminaiznosi 3mg/kg telesne mase dnevno u obliku spore intravenske infuzije u trajanju od

najmanje cetiri, ali ne vise od sedam dana. Po zavrsenoj infuziji vena se po pravilu ispiradesetak minuta cistim sonim fizioloskim rastvorom.Kao nezeljeni efekat javlja se bol na mestu infuzije, a ponekad je moguc itromboflrbitis.Moguci su i prolazni poremecaji koagulacije, dok predoziranje mozeprouzrokovati prolaznu insuficijenciju bubrega.Jedina poznata kontraindikacija je preosetljivost prema hem-arginatu.

Slika 6. Struktura hemoglobina Slika 7. Struktura hem grupe


24/28

ZAKLjUAK

Hemostaza predstavlja slozen fizioloski proces neophodan za normalnofunkcionisanje organizma. Vaznost ovog procesa ogleda se u cinjenici da je adekvatnacirkulacija krvi preduslov za odrzavanje stalnih uslova oko celija tkiva i omogucavanjenormalnih fizioloskih procesa u njima. Tecno stanje krvi neophodno je za normalanprotok krvi i kroz najsitnije kapilare sto omogucava adekvatnu prokrvljenost i u skladu satim normalnu fiziolosku funkciju organa i tkiva. Krv se u tecnom stanju odrzavazahvaljujuci interakcijama izmedju krvnih sudova, trombocita, faktora koagulacije ifibrinolize i njihovih inhibitora, a ove interreakcije su sa druge strane preduslovadekvatnog zaustavljanja krvarenja nakon povrede krvnog suda. Savremena shvatanjaopisuju hemostazu kao dinamican proces u kome postoji ravnoteza izmedju trombocita ifaktora koagulacije koji sprecavaju krvarenje sa jedne, i fibrinolitickog sistema i

inhibitora koagulacije koji onemogucavaju nastanak tromboza sa druge strane.Koagulacija predstavlja komponentu normalne hemostaze koju cini skup enzimskihreakcija. U krvi se nalaze koenzimi, odnosno neaktivni faktori koagulacije, od kojih sesvaki, preko niza kaskadnih reakcija pretvara u enzim (aktivni faktor), koji aktivirasledeci neaktivni faktor sve do krajnje reakcije pretvaranja fibrinogena u fibrin. Ovo jeteorija koja je malo modifikovana jer je dokazano da faktori V, VIII i kininogen velikemolekulske tezine nisu enzimi vec kofaktori, koji ubrzavaju dejstvo faktora XIIa, Xa, IXai kalikreina; dok se u koagulacionoj kaskadi stvaraju tri kompleksa sa enzimskim


25/28

delovanjem FIXa-fosfolipid-FVIIIa-Ca++, FXa-fosfolipid-FVa-Ca++ i FVIIa-TF-Ca++.Shvatanje koagulacije je tokom 20-og veka proslo kroz vise faza. Poetkom ovog veka jepostojala teorija koagulacije koja se zasnivala na interreakcijama cetiri faktora:protrombina, fibrinogena i jona Ca koji se nalaze u plazmi i trombokinaze (tromboplastin,odnosno tkivni faktor (TF), po savremenoj nomenklaturi), koja se nalazi u trombocitima i

leukocitima. Oslobaanje TF-a dovodi do aktivacije koagulacije i stvaranja tromba.Dva najvaznija poremecaja hemostaze su krvarenje i tromboza. Dok seinhibicijom hemostaze dolazi do spontanog krvarenja, stimulacijom hemostazeprouzrokuje stvaranje tromba.U lekove koji menjaju koagulabilnost krvi ubrajamo:

~Antiagregacijske lekove koji deluju na inhibiciju trombocita i time zaustavljajustvaranje tromba.

~Antikoagulantnelekove koji zaustavljaju proces koagulacije krvi i zaustavljajustvaranje crvenog tromba.

~Fibrinolitici prouzrokuju rastvaranje vec stvorenog tromba.~Sistemski i lokalni hemostatici.

Antiagregacijski lekovi:

Nakupljeni trombociti na mestu ostecenja krvnog suda stvaraju beli tromb kojipredstavlja inicijalnu fazu daljeg razvoja tromboze. Funkciju agregacije trombocitaregulisu tri vrste supstancija:1. Supstancije koje se stvaraju izvan trombocita i deluju na receptore koji se nalaze namembrani trombocita( kateholamini, kolagen, trombin, prostaciklin);2. Supstancije koje se stvaraju u trombocitima i deluju na receptore koji se nalaze namembrani trombocita(ADP-adenozin difosfat, prostaglandini D2 i E2, serotonin);3. Jednjenja koja stvaraju sami trombociti i koja deluju u samom trombocitu(

tromboksan A, ciklicni AMP, ciklicni GMP i joni kalcijuma).

Na osnovu poznavanja ovih mehanizama razvijeni su sledeci lekovi:4. acetilsalicilna kiselina( inhibicija metabolizma prostaglandina);5. tiklopidin(inhibicija agregacije trombocita pod dejstvom ADP-a);6. abciksimab i tirofiban( blokira receptore IIb/IIIa na trombocitima).

Antikoagulantni lekovi:

U antikoagulantne lekove spadaju:1.Inhibitori biosinteze protrombina, deluju na smanjenje nivoa faktora koagulacije svihfaktora cija sinteza zavisi od vitamina K. Drugacije se nazivaju oralni antikoagulansi, jerse primenjuju iskljucivo oralnim putem. Ovde spadaju sledeci lekovi:

1.derivati kumarina:a)etil-biskumacetat,b)acenokumarol,c)fenprokumon,


26/28

d)fepromaron,e)varfarin-natrijum

2.derivati indandiona:a)fenindion.

2. Heparin-predstavlja mesavinu jako kiselih mukopolisaharida koji se, zajedno sahistaminom i serotoninom nalazi u granulama mastocita. Iskljucivo se primenjujeintravenski, a redje potkozno.

Fibrinolitici:

Fibrinolitici mogu da otklone vec stvoreni tromb kako bi se odrzavala intaktnostvaskularnog sistema. Kao fibrinolitici koriste se sledeci lekovi: streptokinaza,urokinaza, alteplaza, anistreplaza.

Sistemski i lokalni hemostatici:

Sistemski hemostatici su lekovi koji se mogu primeniti parenteralno u cilju zaustavljanjakrvarenja. U tu grupu lekova spadaju: vitamin K, faktori iz plazme(faktor VIII, faktorIX), fibrinogen i dezmopresin.

Lokalna hemostaza postize se primenomlekova koji prouzrkuju koagulaciju krvi na mestuaplikacije, ili sluze kao matriks koji olaksava mehanizam koagulacije. Mnogi od ovihlekova se resorbuju sa mesta aplikacije, pase zbog toga nazivaju i apsorptivni hemostaticiu koje spadaju: fibrinska pena, gelatinski sundjer, oksidisana celuloza, trombin,ornipresin i hemin.

LITERATURA

1.FARMAKOLOGIJA, Vladislav M.Varagi, Milenko P.Miloevi,Beograd, 2008.godina2.MEDICINSKA FIZIOLOGIJA, dr med. nauka VM. Mujovic, Beograd,2004.godina


27/28

3. http://www.akutni-koronarni-sindrom.org/aks2006/aks2006_03.pdfFIBRINOLITIKA TERAPIJA AKUTNOG INFARKTA

MIOKARDAM. Tomaevi, D. orevi Radojkovi, N. Boinovi, G. Koraevi,A. Stojkovi, S. Apostolovi, S. alinger, Z. Perii, J. Glasnovi, M.ivkovi, M. Pavlovi, Klinika za kardiovaskularne bolesti KC Ni

4.http://209.85.129.132/search?q=cache:rOxZDSyLCpYJ:www.tmg.org.rs/v290411.htm+inhibitori+trombina&cd=2&hl=sr&ct=clnk

TREATING TOMBOSIS IN THE 21ST CENTURY(Tretman tromboze u 21 veku)

The New England Journal of Medicine, 2003; 349: 1762-1764. Miljan Jovi

i Ljiljana Jovi5. http://www.med.bg.ac.yu/dloads/postdiplomskan/dragan%20djuric%20bmr.pdf

MEHANIZMI REGULACIJE VASKULARNOG TONUSA IFLUIDNOSTI KRVI

Prof. dr Dragan uri, Katedra za fiziologiju Medicinskog fakulteta uBeogradu

6. http://www.zkf.hr/ANTITROMBOCITNATH.htmANTITROMBOCITNA TERAPIJA NAKON KORONARNE

OKLUZIJEdr. Hana Kalini-Grigorini

7. http://www.alims.gov.rs/lat/servisi/aprotinin.pdfINFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE STRUNJAKE

Evropska agencija za lekove (EMEA) preporuuje suspenziju dozvole zastavljanje u promet svih lekova koji sadre aprotinin i primenjuju sesistemski

8. http://www.med.bg.ac.yu/dloads/endokrina/25_Starcevic.pdfEIKOSANOIDNI SISTEM,Vesna P. Starcevic

9. http://www.galenika.co.yu/proizvod.asp?sifra=FGL037310. http://www.stetoskop.info/antikoagulansi-b13-bs215-p90-nc1-book.htm11. http://www.stetoskop.info/antihemoragici-b13-bs112-p90-nc1-book.htm12. http://www.zkf.hr/varfarin.htm


28/28

Documents

Lekovi Koji Uticu Na Koagulaciju Krvi i Tromb