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LE ULCERE DI PERTINENZA INTERNISTICA
Agostino Gnasso
Definizione
• L’ulcera è definita come un’area di
discontinuità della superficie epiteliale
• L’ulcera degli arti inferiori è una
discontinuità dell’epitelio squamoso della
pelle, generalmente localizzata intorno alla
caviglia o al piede
Ulcera cronica
• L’ulcera cronica degli arti inferiori è più difficile da definire ma in genere si ritiene che un’ulcera persistente per più di 4-6 settimane debba essere considerata cronica
• L’ulcera diventa cronica quando il processo di riparazione è in qualche modo disturbato (infiammazione, proliferazione, riepitelizzazione, rimodellamento)
• St. aureus, Str. pyogenes, Str. fecalis ed E. coli sono micro-organismi che comunemente colonizzano le ulcere
BACKGROUND
• Le ulcere agli arti inferiori sono presenti nel 3-4% della popolazione oltre i 65 anni di età
• Rapporto M:F=1:2• Croniche• Ricorrenti
Eziologia1. Ulcere arteriose - PVD2. Ulcere diabetiche3. Ulcere venose – Insufficienza venosa cronica4. Ulcere pressorie5. Ulcere neoplastiche6. Ulcere infettive - TBC, sifilide, HIV7. Ulcere tropicali - leishmaniasi, funghi8. Ulcere ematologiche - Talassemia, leucemia9. Ulcere metaboliche/nutrizionali – Def. vit., uremia10. Allergia - farmaci, fotosensibilità, agenti chimici11. Puntura d’insetto12. Vasculiti - RA, SLE, poliarterite13. Altro - Pioderma gangrenoso, malattie infiammatorie
croniche intestinali
ULCERE DIABETICHE
L’incidenza di ulcere diabetiche è del 3-7%L’eziologia è:
Neuropatica (45-60%)
Ischemica (10%)Mista
neuroischemica (25-45%).
Epidemiologia• Il Diabete Mellito è la più comune causa di
neuropatia
• Le ulcere del piede sono la più comune causa di ospedalizzazione nei soggetti diabetici
• Il “piede diabetico” è difficile da trattare, spesso porta ad amputazione ed alla necessità di lunghi ricoveri
Epidemiologia
• Costo: ~30.000 euro per anno (tra cure e
costi sociali) nei soggetti amputati
• Dopo l’amputazione il 30% perde l’altro
arto entro 3 anni
• Il DM Tipo 2 ha un’evoluzione più
sfavorevole
Insorgenza: dopo circa 10 anni dalla diagnosi di diabete, sia DM Tipo 1 che DM Tipo 2
Incidenza: circa il 25% dei pz con DM sviluppa una lesione al piede
Incidenza amputazione: circa il 5-15% - Amputazione dell’arto controlaterale entro 5 anni nella quasi totalità degli amputati
Mortalità: dal 45 al 76% dopo 1-4 anni dall’intervento chirurgico
Epidemiologia
ULCERE
“Regola del 15”
• 15% dei diabetici Ulcera nel corso della vita
• 15% delle ulcere Osteomielite
• 15% delle ulcere Amputazione
Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005
AMPUTAZIONI
“Regola del 50”
• 50% delle amputazioni a livello transfemorale o transtibiale
• 50% dei pazienti 2a amputazione in 5 anni
• 50% dei pazienti Muoiono in 5 anni
Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005
Ulcere Diabetiche - Eziologia
1. Neuropatia diabetica - sensitiva, motoria, autonomica
2. PVD3. Anomalie della microcircolazione4. Aspetti biomeccanici – aumentata
pressione plantare, callosità, alterazioni morfologiche dei piedi
5. Altro - ipovisione, immobilità, alterata funzione dei neutrofili.
Ulcere Diabetiche - Eziologia
• Neuropatia diabetica:Ipotesi1. Microvasculopatia che causa ipossia
dei nervi2. Effetto diretto della iperglicemia sul
metabolismo neuronale3. Alterazione del metabolismo del NO –
vasocostrizione perineurale e danno neuronale.
Ulcere Diabetiche - Eziologia
1. Neuropatia sensitiva - distale, perdita
sensitiva simmetrica (dolore, vibrazione,
temperatura, riflessi),
2. Neuropatia motoria – ipotrofia dei muscoli
3. Neuropatia autonomica – ridotta idratazione,
shunt AV che causano aumento del flusso di
sangue, cute prona a trauma e infezioni
Neuropatia• Alterazione dei vasa nervorum?
– Aumento del sorbitolo– Accumulo intraneurale di AGE
(advanced glycosylation end products)
• Alterazioni di tutti e tre i sistemi neurologici contribuiscono alle ulcerazioni
Neuropatia diabeticaPossibili meccanismi patogenetici
Aldosoreduttasi
Sorbitolo
-Effetto osmotico-Riduzione del mioinositolo-Ridotta sintesi di NO-Aumentata produzione di radicali liberiGlucosio
Neuropatia motoria• Influenza soprattutto le ulcere
dell’avampiede– Ipotrofia della muscolatura intrinseca –
dita ad artiglio
– Contratture
Neuropatia sensitiva Inizia distalmente diffondendosi poi con
distribuzione “a calza” Perdita di grandi fibre – sensibilità tattile e
propriocettivaPerdita di piccole fibre – sensibilità termica
e dolorificaSolitamente si ha perdita di entrambi i tipi
di fibra
Neuropatia autonomicaLa perdita del controllo autonomico
inibisce le funzioni termoregolatorie e di sudorazione
Di conseguenza la cute diventa secca, squamosa, dura e prona alle lesioni di continuità con ingresso di batteri
Vasculopatia30 volte più frequente nei diabeticiCalcificazioni della mediaSpesso aumento del flusso ematico
con riduzione delle proprietà elastiche delle arteriole
Non è considerata una causa principale di ulcere al piede
Patogenesi 1
Macroangiopatia simmetrica(comparsa precoce e rapida)Arteria poplitea e rami terminali, arterie pedidie e tibiali
Ischemia cronica periferica
Microangiopatia(mancanza di circoli collaterali)
Ipossia tissutale
PolineuropatiaSensitiva Motoria Autonomica
Alterata viscosità ematica
Traumatismi ripetuti
Alterato carico del peso corporeo
Perdita tono vasomotore con s. da iperafflusso
Patogenesi 2
Dermopatia diabeticaDiminuzione fibre elasticheDiminuzione attacco fibrillare alle membrane basaliAumento processi di fibrosi-cheratosi
Fragilità cutanea
Lesioni cutanee
Infezioni cutanee
Immunodepressione
Capacità fagocitiche cellulari
Chemiotassi leucocitaria
In caso di chetoacidosi: completa paralisi macrofagi e neutrofili
Caratteristiche cliniche 1
Piede diabetico prevalentemente vasculopatico
-Claudicatio intermittens
-Dolore a riposo
-Estremità fredde
-Atrofia cutanea
-Atrofia tessuti sottocutanei
-Assenza o polsi tibiali e pedidii
Caratteristiche cliniche 2
Piede diabetico prevalentemente neuropatico
-Estremità calde e ben irrorate, ma sindrome da
iperafflusso
-Vene turgide
-Presenza dei polsi
-Deformità articolari distali (dita ad artiglio o a martello)
-Osteoartropatia di Charcot
-Pes cavus
-Assenza o di tutte le sensibilità
-Anidrosi
Shunt A-V per perdita tono vasomotore, quindi ipossia tissutale.
Funzione autonomica nel piede normale
Disfunzione autonomica e piede diabetico neuropatico
Quadri clinici 1
Piede diabetico prevalentemente
vasculopatico
Gangrena secca Gangrena umida Ulcera
arteritica
Quadri clinici 2
Piede diabetico prevalentemente
neuropatico
Ulcera neuropatica o“mal perforante plantare”
Artropatia neuropatica oosteoartropatia di Charcot
Classificazione di Wagner 1
Grado 0 Cute integra. Non lesioni aperte. Deformità ossee e/o articolari
Grado 1Perdita di sostanza superficiale
Grado 2Lesione estesa ai tendini, ossa ed articolazioni
Classificazione di Wagner 2
Grado 3Lesione profonda con infezione deitessuti
Grado 4Gangrena secca o umida limitata in estensione con o senza cellulite
Grado 5Gangrena tanto estesa da amputare
Errori comuni nel trattamento delPiede Diabetico Ischemico
Sollevare i piedi
Bagni caldi o bollenti (il calore aumenta la
richiesta di flusso)
Effettuare un’arteriografia in un paziente
inoperabile
Medicazioni poco frequenti (con il rischio di
crescita batterica nelle medicazioni)
Bendaggi troppo stretti, tanto da ridurre il flusso
ematico
Iperglicemia incontrollata
Approccio diagnostico-terapeutico infettivologicoPz con piede diabetico
Osso visibile o sondabile?
SI NO Rx piede
NegativoCompatibile con osteomielite
Forte sospetto clinico?
SI NO
Neuropatia grave?
NO SI
Osteomielite probabile
RMNLeucoscan
Diagnosi di osteomieliteNegativa per osteomielite
- 2W terapia- Terapia locale- Follow up rx per ecludere
ev. osteomielite misconosciuta
- Biopsia per esame colturale- Resezione ossea poi atb per 2W- Atb mirata long term SE non resezione
Lipsky BA Clinical Infectious Diseases 1997
Diagnosi eziologica
Tampone superficialeSensibilità paragonabile alla biopsia profonda
nell’approccio diagnostico iniziale
Biopsia profondaMaggiore sensibilità rispetto al tampone nelle ulcere di lunga
durata
(es. lesioni ancora attive dopo 30 gg di terapia adeguata)
- Non strettamente necessaria nelle forme lievi
- Molto importante nelle lesioni a rischio di
amputazione
Pellizzer G et al, Diabetic Medicine 2001
IL GOAL DELLO STUDIO MICROBIOLOGICO NON
E’ LA DIAGNOSI MA L’IDENTIFICAZIONE DI
PATOGENI RESISTENTI
Approccio terapeutico 1
Trattamento locale
Medicazioni locali- Detersione primaria fisica: lavaggio, irrigazione
chimica: antisettici- Detersione secondariachirurgica: courettage
Chimica: enzimatica con collagenasi (mai in associazione ma alternata agli
antisettici)
Approccio chirurgico- Courettage quotidiano e radicale sino ad inizio della granulazione- Zaffatura di eventuali ascessi- Bonifica di eventuali processi osteomielitici- Mal perforante plantare: pediluvi Courettage- Rimozione di eventuali callosità
Trattamento sistemico
Controllo glicemicoMantenere HbA1c non oltre 7,5-8%
Terapia antibiotica
Approccio terapeutico 2
Trattamento sistemico
Terapia iperbarica-Ossigenazione diretta dei tessuti-Vasocostrizione con beneficio su s. da iperafflusso e edema neuropatico-Attività battericida e/o batteriostatica:
-diretta sui germi anaerobi attraverso produzione di
radicali liberi dell’O2
-indiretta sugli aerobi attraverso la riattivazione dei PMN e dei macrofagi
-Stimolazione dei processi riparativi: proliferazione fibroblasti ripristino normale collagenosintesi-Angiogenesi neovascolarizzazione difese contro le infezioni-demarcazione delle zone necrotiche chirurgia meno demolitiva-osteogenesi
PIODERMA GANGRENOSO
PIODERMA GANGRENOSO: CLINICA
È una dermatosi ulcerativa cronica, ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da:
• Dolore• Localizzazione pretibiale• Papulo-pustola con margini eritematosi
necrosi ulcera bordi scuri, irregolari, che si estendono centrifugamente ri-epitelizzazione (l’ulcera guarisce lasciando una cicatrice)
• Lesione singola o multipla, che si espande e può confluire
PIODERMA GANGRENOSO: CLINICA
• Quattro forme principali:– Ulcerativa– Bollosa– Pustolosa– Granulomatosa superficiale
• La lesione iniziale è spesso rappresentata da una pustola su una base eritematoso-violacea, da un nodulo eritematoso o da una bolla
• Successivamente si forma un’ulcera con bordi necrotici
PIODERMA GANGRENOSO
- Non è frequente- È cronico- È ricorrente- Colpisce soprattutto donne di 20-50
anni- Il 50% dei pazienti ha una malattia
sottostante
MALATTIE ASSOCIATE CON PIODERMA GANGRENOSO
• 50-70% – Malattie infiammatorie croniche
intestinali (rettocolite ulcerosa, m. di Crohn)
– Artriti infiammatorie (artriti sieronegative)
– Tumori ematologici (leucemia mieloide acuta e cronica, leucemia a cellule capellute, gammapatia monoclonale)
PIODERMA GANGRENOSO: PATOGENESI
• Alterazioni immunologiche• Patergia (la patergia è presente se dopo 24-48 ore
da una iniezione intradermica di soluzione fisiologica si forma, nella sede di iniezione, una papula o una pustola di diametro > 5 mm)
• Lesioni iniziali: infiltrato neutrofilico
• Ulcera: marcata necrosi tissutale con circostante infiltrato di cellule mononucleate
PIODERMA GANGRENOSO
• Lesione iniziale
PIODERMA GANGRENOSO
• Lesione ulcerativa
PIODERMA GANGRENSOSO
• Sclerosi tardiva
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON SEGNI SUGGESTIVI DI PIODERMA GANGRENOSO
• Anamnesi ed esame fisico dettagliati• Biopsia cutanea sterile sufficientemente
profonda (panniculite)• Studio gastroenterico: ricerca sangue
occulto, colonscopia• Studio ematologico: emocromo, striscio,
se necessario biopsia midollare• Studio sierologico: ANA, ANCA, anticorpi
antifosfolipidi, VDRL
PIODERMA GANGRENOSO: TRATTAMENTO
Obbiettivo: ridurre l’infiammazione (corticosteroidi per via locale o sistemica)
• Lesione iniziale: terapia locale, tacrolimus o triamcinolone al margine della lesione
• Evitare il debridement! Patergia• A regime: prednisone 1gr x 3-5 giorni, valutare
dopo una settimana nessuna variazione secondo farmaco
• Ciclosporina 10mg/kg/giorno o tacrolimus• Forme refrattarie: terapia steroidea sistemica
continuata, infliximab 5 mg/kg (ogni 3 settimane)• Azatioprina 100-300 mg/die
Lichen Planus
Il Lichen Planus è una reazione di ipersensibilità che presenta un importante infiltrato linfocitario nella giunzione dermo-epidermica.
L’eziologia è sconosciuta. Sembra comunque che nella patogenesi del LP sia importante un meccanismo di tipo immunologico.
Meccanismi patogenetici del Lichen Planus.
La malattia è scatenata da un danno dell’epidermide. Questo danno fa sì che alcune cellule dell’epidermide vengano riconosciute come “estranee”. Gli antigeni di queste cellule sono metabolizzati dalle cellule di Langerhans. Gli antigeni processati inducono la proliferazione dei linfociti e l’attivazione dei macrofagi. I macrofagi, insieme ai linfociti T, causano la necrosi delle cellule basali con conseguente proliferazione dell’epidermide e formazione di corpi fibrillari.
Il Lichen Planus è un’eruzione cutanea cronica caratterizzata da papule piane, violacee, poste di solito sulle superfici flessorie dei polsi (A). Placche o strie biancastre possono anche presentarsi sulla mucosa orale (B).
B
Da un punto di vista istologico, il LP mostra un’ipercheratosi compatta, iperplasia dell’epidermide e ipergranulosi a cuneo (A). Lo strato granuloso è ispessito. Lo strato basale è distrutto da un infiltrato linfocitario a banda riccamente cellulato. I linfociti sono principalmente del fenotipo helper/inducer. I cunei di cheratinociti appuntiti (“a dente di sega”) si addentrano nell’infiltrato infiammatorio. La sede del danno cellulare è la giunzione dermo-epidermica. Frammisti all’infiltrato sono presenti di solito globuli eosinofili fibrillari che rappresentano cheratinociti apoptotici (B). Questi corpi si chiamano in vario modo (apoptotici, colloidi, Civatte o corpi fibrillari). Le fibrille presenti all’interno dei corpi apoptotici sono filamenti di cheratina.
POLIARTERITE NODOSA
POLIARTERITE NODOSA(incidenza 0.6 x 105, prevalenza 6 x
105 )
• Arterite necrotizzante delle arterie di medio calibro, talora di arteriole
• Patogenesi: immunocomplessi• Età media 40-45 anni• 10-30 % associata a HBsAg e/o HCV• Casi sporadici insorti dopo vaccini o altre
infezioni• Non predisposizione genetica nota
POLIARTERITE NODOSA(criteri classificativi, almeno 3)
• Calo ponderale > 4
Kg
• Livedo reticularis
• Dolore testicolare
• Mialgie, astenia,
dolore alle gambe
• Mono o
polineuropatia
• PA diast > 90 mmHg
• creatinina
• HBsAg
• Arteriografia
anomala
• Biopsia arteriosa
(PMN nella parete)
PN: vasculite di arteria di medio calibro
Livedo reticularis
PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica
CRIOGLOBULINEMIA
CRIOGLOBULINEMIA MISTA
La Crioglobulinemia mista (CM) è una vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro descritta come malattia autonoma per la prima volta da Meltzer e Franklin nel 1966
La Crioglobulinemia deve il nome alla presenza in circolo di CRIOGLOBULINE
Le Crioglobuline sono immunoglobuline sieriche che precipitano a temperature inferiori ai 37°C e si risolubilizzano all’aumentare della temperatura
In base alla loro composizione si distinguono tre tipi di Crioglobuline:
• Tipo I: crioprecipitato composto da una sola Ig (IgG, o IgA, o IgM)
• Tipo II: IgG (autoantigene) + IgM monoclonale (autoanticorpo con attività di fattore reumatoide)
• Tipo III: IgG (autoantigene) + IgM policlonale (autoanticorpo con attività di fattore reumatoide)
CLASSI FI CAZI ONE DELLE CRI OGLOBULI NE Tipo I
crioglobulinemia
Tipo II
crioglobulinemia mista
Tipo III
crioglobulinemia mista
Composizione Ig monoclonale isolata
IgG >IgM >IgA o cat.
leggere monoclonali
Immunocomplessi:
autoAg Ig policlonale +
autoAb monoclonale
IgM > IgG > IgA
Immunocomplessi:
autoAg e autoAb
entrambi policlonali
Caratteristiche biologiche autoaggregazione
attraverso il frammento
Fc immunoglobulinico
autoAb monoclonale con
attività di FR
autoAb policlonale con
attività di FR (di solito
IgM)
Caratteristiche
patologiche
alterazioni tissutali della
malattia associata
vasculite leucocitoclastica,
espansione B e infiltrati B
cellulari
vasculite
leucocitoclastica,
espansione B e infiltrati
B cellulari
Associazioni cliniche m. linfoproliferative:
mieloma multiplo,
malattia di Waldestrom,
LLC, linfoma NH
Infezioni, malattie
autoimmuni, neoplasie,
disordini linfoproliferativi
Infezioni, malattie
autoimmuni, neoplasie,
disordini linfoproliferativi
CRIOPRECIPITATO
DEFINIZIONE:presenza nel siero conservato a +4°C per almeno 48 ore di precipitato composto da una o più Ig che scompare riportando il siero a + 37°C
METODO DI RICERCA CRIOGLOBULINE:• separazione siero da sangue (prelevato a caldo) a 37°C
per 1-2 h• conservazione del siero in provetta per 7 giorni a
freddo (+ 4 °C)• precipitazione nel siero di una o più Ig (IgG, IgA, IgM)• valutazione criocrito (percentuale di crioglobuline
impaccate rispetto al siero totale centrifugato a freddo)• caratterizzazione crioglobuline (ID semplice,
immunoelettroforesi, immunofissazione ecc.)
La CM è correlata all’infezione da HCV
• 1989: scoperta dell’HCV principale responsabile epatite nonA-non B e carcinoma epatico
• 1990 Anti-HCV nel 30-54% delle CM
• 1991: HCV RNA nell’ 86% delle CM
CM: ETIOPATOGENESI
HCV E MALATTIE
A) Associazioni sicurecrioglobulinemia mistaporfiria cutanea tarda
B) Associazioni significativeepatite autoimmunelinfoma a cellule Bgammopatie monoclonali
C) Associazioni possibili poliartrite sindrome sicca polidermatomiosite fibrosi polmonare diabete mellito tireopatie carcinoma tiroide
CM: CLINICA
TRIADE CLASSICA:
• porpora• astenia • artralgie
CM: CLINICA
Accanto all’impegno vasculitico cutaneo, la malattia può colpire tutti gli organi interni ed in particolare il SNP (multinevrite sensitivo-motoria), il rene (GNF membranoproliferativa) e il distretto mesenterico (vasculite addominale)
CM: TERAPIA
• Asintomatica Nessuna terapia
• Manifestazioni lievi/ moderate Basse dosi di CS e/o dieta LACporpora, astenia, artralgie, artrite,neuropatia periferica sensitiva
• Manifestazioni gravi CS e/o plasmaferesi, e/o CFXnefropatia, ulcere, neuropatia sensitivo-motoria, vasculiteepatite attiva alfa-INF + ribavirina
• Linfoma chemioterapia, eradicazione
NB: Tentare di eradicare HCV in tutti i casi