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Le traitement médical dans la stratégie thérapeutique. lors du diagnostic : 2/3 sont inopérables état général bilan carcinologique malades opérés 13 % (Bedenne 1986, registre de la Côte d ’Or) 26 % (Calament 1993, registre du Finistère) - PowerPoint PPT Presentation
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Adenis, oct 08
Le traitement médical dans la stratégie thérapeutique
• lors du diagnostic : 2/3 sont inopérables– état général– bilan carcinologique
• malades opérés– 13 % (Bedenne 1986, registre de la Côte d ’Or)– 26 % (Calament 1993, registre du Finistère)
• 4/5 des malades doivent bénéficier d’un traitement non chirurgical
Adenis, oct 08
d34-49
RTCRT
d29-32
RT
d33
Cycle 2
d22-26
RTRT
d15-19
CRT
d1-4
RT
d5 d8-12
RT
Cycle 1
CT
d71-74
Cycle 4
CT
d50-53
Cycle 3
S 1 S 5
Evaluation
S 8 S 11 S 15
Schéma du RTOG
• 2 cycles of FU/CDDP on wk 1 and 5 of XRT
• 2 cycles of FU/CDDP on wk 8 and 11 (1 cycle each 3 wks)
• XRT: 50.4 Gy / 1.8 Gy/F, 28 F, 5.5 sem
Herskovic NEJM 1992
Adenis, oct 08
La RCT concomitante est plus efficace que la RT exclusive
• RTOG 8501• n = 123 (+69), 20% d ’ADK• RT 64 Gy vs XRT 50 Gy + FU/CDDP
RT-CT RTsurvie 5 ans 26 % 0 %survie 8 ans 22 % 0 %récidive loco-régionale 45 % 66 %
Herskovic NEJM 1992, Al Sarraf JCO 1997, Cooper JAMA 1999
Adenis, oct 08
Complications (essai RTOG 85-01)
échelle RTOG Aigues (%) Tardives (%)
n = 129 (A) n=117 (T) 34 5 3 4 5
œsophage 232 0 17 2 1
peau 30 0 0 0 0
poumon 10 0 1 0 0
larynx 20 0 0 0 0
cœur 00 0 0 0 0
hématologique 195 1 5 1 0
SNC 10 0 0 0 0
autres 41 1 2 0 1
40% des patients ont eu une toxicité aiguë sévère2% de DC toxiques
Al Sarraf JCO 1997, Cooper JAMA 1999
Adenis, oct 08
RCT concomitanteUn traitement parfois « rude »...pour certains patients
• cf. toxicité essais RTOG et INT 0123• la perte pondérale est un facteur indépendant de survie
(RTOG 8501: n=179, RR 1.66, p=0.045)
• Alberts, Eur J Cancer 1993– Tt sympto vs RT (20Gy x 2) + FU-CDDP– n= 20 inop. pour K évolué, n= 8 « small mediastinal fistulae »– 3 DC toxiques arrêt précoce étude– survie : 19 sem vs 11 sem (RCT)
Adenis, oct 08
Contre-indications à la RCT
• amaigrissement > 15 %• PS OMS < 2• coronarien non équilibré• insuffisance cardiaque• insuffisance rénale
• « âge > 75 »• « fistule oeso-trachéale ou oeso-bronchique »
!!!! Les pts en pratique clinique sont souvent différents des pts inclus dans les essais thérapeutiques !!!
Adenis, oct 08
Comment améliorer le rapport risque / bénéfice des traitements
conservateurs ?En réduisant l’incidence et la sévérité
des effets indésirables ?
Adenis, oct 08
Complications de la RCT exclusive(schéma RTOG)
RTOG 8501R RTOG 8501 INT 0123Bras 50 Gy
oeso gr.3-4 tardif 21% 20% ?
« mucites » gr.3-4 20% 30% ?
toxicités aiguës gr.4 8% 4% « 31% »
DC toxiques 2% 0 2%
Al Sarraf JCO 1997, Cooper JAMA 1999; Minsky JCO 2002
Adenis, oct 08
Le paclitaxel améliore-t-il la RCT des K de l’œsophage par comparaison (non randomisée) avec une RCT à base de FU ?
CT n Tox. 3-4 hospi pCR SV3 ms
FU - 72 Mucite*Oesophagite*
25% 27% 36% 17
PacliT - 40 NeutroP*NeutroP fébrile*Thrombopénie*
48% 23% 30% 15
…abandon des programmes à base de paclitaxelAdelstein, J Clin Oncol 2000
Adenis, oct 08
• 72/84 patients évaluables inclus en 4 ans par 36 centres !• SSC:25/ADK:47, non opérables ou non opérés.
• Objectif principal: SV 1 an – faire passer de 60% (RTOG) à 77.5% pour passer en phase 3
• 2 schémas (avec ou sans FU) de CT puis XRT-CT
– 2 cy FUc 700mg/m²/j J1-J5, CDDP 15 mg/m²/j J1-J5, paclitaxel 200 mg/m² J1, cycle: 4 sem. Avec XRT (50.4Gy, 1.8/F, 28F, 5 sem): 5 cy hebdo de FUc 300mg/m²/j J1-J5, paclitaxel 50 mg/m² J1
– 2 cy CDDP 75 mg/m²/j J1, paclitaxel 175 mg/m² J1, cycle: 3 sem. Avec XRT: 6 cy hebdo de CDDP 30mg/m²/j, paclitaxel 60 mg/m² J1
R
Adenis, oct 08
Ajani, J Clin Oncol 2008
Ajani 08CT-RCT (FU)
Ajani 08CT-RCT (sans FU)
Al-Sarraf 98RCT
SV 1a 76% 69% 66%
Médiane 28.7 m 14.9 m 18.8 m
Tox. AigueGr. 3-4
71%* 80%* 40%
* % oesophagite idem
pas de phase 3 aucun des 2 schémas n’est conseillé FU “pilier” du traitement médical
Adenis, oct 08
Intérêt de la pharmacocinétique ?
index thérapeutique étroit grande variabilité inter-individuelle
« …adapter les posologies, c’est se donner les moyens concrets pour atténuer les effets de cette variabilité. »
Adenis, oct 08
5FU (VADS) : PK/PD auteurs Pts PK Relation
Thyss 1986 89 ASC (>30000 ng/ml.h) tox. hémato &digestive
Gamelin 1991 133 Css (>450 ng/ml) toxicité
Milano 1995 186 ASC (>29000 ng/ml.h) réponse, survie
• N=30 K œsophage traités par RCT, Pk FU et CDDP• réduction apparente de l’incidence des toxicités aigues • 22% vs 44%, comparaison historique Deligny, Adenis, ASCO 2003
Adenis, oct 08
Comment améliorer le rapport risque / bénéfice des traitements
conservateurs ?En accroîssant l’efficacité thérapeutique ?
Adenis, oct 08
Augmenter le contrôle local par l’escalade de dose Essai INT 0123
• n = 236 XRT-CT 50 Gy vs 64 Gy
• toxicités G1G2G3 33 % 44 %• toxicités G4 31 % 26 %• toxicités G5 2 % 9 %• décès par cancer 33 % 26 %• survie médiane 17.5 m 12.9 m• survie 2 ans (ns) 33 % 24 %
Minsky, JCO 2002
Adenis, oct 08
standart split p
SSR 2 ans 33% 23% 0,025
SG 2 ans 37% 23% 0,058
RT classique plutôt que RT split-course
• N=202 non opérables, stades I/II-III : 49%/51%– 50Gy/25F/5sem + FU-CDDP semaines 1, 5, 8– vs 20Gy/5F x 2, sem 1 et 5 + FU-CDDP sem 1, 5, 8
Jacob et FNCLCC - FFCD, ASCO 1999
Etude randomisée !!
Adenis, oct 08
Optimiser les conditions de délivrance de la radiothérapie
• Intérêt TEP-scan ???– Pas pour les ADP médiastinales– pour rechercher des patients avec métastases ?
• Améliorer la contention (réduction des marges)
• irradiation 3D conformationnelle ++– scanner dosimétrique, définition des volumes, – contourage des organes à risque – choix des plans de traitement (DVH: Dose Volume HistoG)
• modulation d’intensité (IMRT) via tomothérapie ?– meilleure conformation– homogénéité dans le volume cible– possibilité escalade de dose– réduction des marges – réduction de l ’irradiation des tissus sains
Adenis, oct 08
Comment améliorer le rapport risque / bénéfice des traitements
conservateurs ?
En réduisant l’incidence et la sévérité des effets indésirables ET en augmentant l’efficacité ?
Adenis, oct 08
FOLFOX-XRT
CRT
d29-30
RT
d31-33 d36-40
RT
Cycle 3
d22-26
RTCRT
d15-16
RT
d17-19
Cycle 2
CRT
d1-2
RT
d3-5 d8-12
RT
Cycle 1
CT
d71-72
Cycle 6
CT
d57-58
Cycle 5
CT
d43-44
Cycle 4 Evaluation
S 15
• 6 weekly cycles of FOLFOX 4, • 3 cycles concomitant with 5 weeks of RT
Adenis, Conroy, GI ASCO 2007
Adenis, oct 08
Safety: Main severe toxicities
• With FU-CDDP, trend with more severe:– asthenia– thrombopenia– oesophagitis
• With Folfox, more neurotoxicity
Adenis, Conroy, GI ASCO 2007
Adenis, oct 08
Results: Endoscopic response rate
4 (10%)6 (13%)Not Assessed **
2 (5%)2 (4%)Not Evaluable *
22 (55%)18 (38%)No Complete Response
12 (30%)21 (45%)Complete Response
Herskovic regimenn = 40
Number of patients (%)
FOLFOX regimenn = 47
Number of patients (%)
Adenis, Conroy, GI ASCO 2007
Adenis, oct 08
Survie sans progression
Folfox arm 15.2 mos [9.9-18.9]
5-FU / Cisplatin arm 9.4 mos [7.2-ongoing]
5-FU / Cisplatin armFolfox arm
Adenis, Conroy, GI ASCO 2007
Adenis, oct 08
Prodige 5Centres inclueurs ds phase IIICAC Caen CHU ReimsCAC Lille CHU RouenCAC Lyon CHU DijonCAC Nancy St-BrieuxCAC NiceCAC Rennes
,p
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
PRODIGE 5 - ACCORD 17/0707 - Inclusions mensuelles
131
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
oct-04
déc-04
févr-0
5
avr-0
5
juin
-05
août-0
5
oct-05
déc-05
févr-0
6
avr-0
6
juin
-06
août-0
6
oct-06
déc-06
févr-0
7
avr-0
7
juin
-07
août-0
7
oct-07
déc-07
févr-0
8
avr-0
8
juin
-08
août-0
8
oct-08
déc-08
févr-0
9
avr-0
9
juin
-09
août-0
9
oct-09
déc-09
févr-1
0
avr-1
0
PRODIGE 5 - ACCORD 17/0707- Courbe des Inclusions Phase II et III
Point au 15/12/08
Adenis, oct 08
Quels sont les patients qui vont tirer le plus grand bénéfice du
traitement conservateur ?
Adenis, oct 08
• n = 105 (épidermoïde : 82,9 %)- 30 % ont une perte de poids > 10 % au diagnostic- 60 % de RC par radiochimiothérapie (50-55 Gy)
• 1 facteur prédictif de réponse en Cox : albuminémie > 35 g/L (p<0,01)
• Facteurs prédictifs de survie : p HR
dysphagie grade 0-1 0,008 2,57IMC > 18 0,003 7,09radiothérapie > 50 Gy <0,0001 8,9réponse complète <0,0001 11,33
Am J Gastroenterol 2007
Adenis, oct 08
La perte pondérale pendant la RCT est un facteur pronostique de survie
chez les patients en RC après RCT exclusive
• 106 patients en réponse complète après RCT exclusive• SV2a: 57%, SV5a: 29%, médiane: 2,5 ans
Romano, Mirabel, Adenis, COL 2008
0% 1-5% 6-10% >10%
SV 3a 67.4% 56.5% 40% 32.4%
Médiane 4.8a 3a 2.1a 1.3a
4 classes: p=0.001 en survie, p=0.04 en SSR2 classes: p=0.025 en survie
Adenis, oct 08
• N=108 pts traités par RCT exclusive
• TNM clinical staging (??)
• évaluation de la réponse (OMS+JapSED)
• moyens: TGO, endo, TDM
• UniV/Cox sur facteurs pronostiques de réponse
• construction d’un score prédictif
Adenis, oct 08
Facteurs indépendants prédictifs de réponse et construction d’un score
• Nutrition (sol/liq/IV)p<0.02
• T (1-2 vs 3)p<0.04
• M (0 vs 1) p<0.05
• PhAlc (<250 vs >250) p<0.02
Kogo, DDS 2008
Adenis, oct 08
….en gros, ceux qui:- mangent normalement = 2 pts- ont des petites tumeurs = 1 pt- et n’ont pas de métastases = 1 pt
------------- 4 pts
……ont une plus grande chance d’avoir une RC !
Kogo, DDS 2008
Adenis, oct 08
ThésaurusLes indications du tt conservateur par RCT exclusive
• Référence– tout K de l’œsophage non métastatique inopérable pour
raisons générales– K de l’œsophage thoracique st III : T3 N1, T4 N0-N1– “K de l’œsophage cervical”
• Alternative– adenocarcinome
Adenis, oct 08
• 9 available trials (n=1210 pts), median fw-up: 6.1 yrs [4.6-17.3]• Squamous Cell Carcinoma: 67.6%• tumor location: Middle 3rd: 39.8%, Lower 3rd / GE junction: 51.6%
Trial Name Author Accrual Period RT CT N Michigan Urba 1989-1994 45 Gy/30 CDDP/5FU/ VLB 100 EORTC 88-05 Bosset 1989-1995 37 Gy/10 CDDP 294 Rennes Le Prise 1988-1991 20 Gy/10 CDDP/5FU 91 Scandinavia 2 Nygaard 1983-1987 35 Gy/20 CDDP/Bleo 103 Korea Lee 1999-2000 40 Gy/20 CDDP/5FU 99 Australia Burmeister 1994-2000 35 Gy/15 CDDP/5FU 257 Ireland 1 Walsh 1990-1995 40 Gy/15 CDDP/5FU 113 Ireland 2 Walsh 1990-1997 40 Gy/15 CDDP/5FU 97 CALGB 97-81 Tepper-Krasna 1997-2000 50.4 Gy/28 CDDP/5FU 56
Individual patient data-based meta-analysis assessing the effect of preoperative chemo-radiotherapy
in resectable oesophageal carcinomaThirion P, Maillard E, Pignon JP and the metaanalysis group
Adenis, oct 08
(a) >= 100 patients
CategoryTria l
No. Deaths / No. EnteredRadio -chemo preop Control O -E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]
Radio -chemo preop better |Control better
Scandinavia2 46/53 50/50 -8.6 23.1 0.69 [0.46;1.04]
Michigan 42/50 45/50 -5.6 21.2 0.77 [0.50;1.18]
EORTC 88 -05 105/148 109/146 -3.9 53.1 0.93 [0.71;1.22]
Ireland 1 46/58 53/55 -13.4 22.2 0.55 [0.36;0.83]
Australia 94/129 95/128 -6.2 46.9 0.88 [0.66;1.17]
Subtotal (a) 333/438 352/429 -37.7 166.5 0.80 [0.69;0.93]
(b) < 100 patients
Rennes 39/42 47/49 2.6 20.7 1.14 [0.74;1.75]
Ireland 2 39/45 50/52 -10.0 21.5 0.63 [0.41;0.96]
CALGB 9781 18/30 21/26 -7.0 8.7 0.44 [0.23;0.86]
Korea 35/49 30/50 4.7 16.1 1.34 [0.82;2.18]
Subtotal (b) 131/166 148/177 -9.7 67.0 0.86 [0.68;1.10]
Total (a ... b) 464/604 500/606 -47.4 233.4
Radio -chemo preop effect: p = 0.0019
0.82 [0.72;0.93]
0.25 1.00 4.00
Test heterogeneity: p=0.2547 I 2=25.01%
Test heterogeneity: p=0.0137 I 2=71.86%
Test heterogeneity: p=0.0381I2=50.95%
Adenis, oct 08
Individual patient data-based meta-analysis assessing the effect of preoperative chemo-radiotherapy
in resectable oesophageal carcinoma
• La RCT préopératoire des patients résécables:– améliore significativement la survie, et la DFS
qq soit l’age, l’EG, le type histologique…avec un plus grand bénéfice chez les femmes
– accroît le taux de résection R0 sans accroître la mortalité postOp.
Thirion, ESTRO 2008
Adenis, oct 08
K de l’œsophage opérableOn fait quoi maintenant ?
• Prédiction R0 +++
• Risque opératoire (rapport risque/bénéfice)
• on tient compte des études randomisées chez les patients porteurs de K localement avancés (Bedenne, Stahl)
• on défini COLLECTIVEMENT des recommandations cliniques APPLICABLES, en matière de traitement pré-opératoire (CT, RT, délais de prise en charge, etc...)