Le stress oxydatif est une pathologie qui intervient dans environ la moitié des cas chez les hommes infertiles

Kelton Tremellen Oxidative stress and male infertility—a clinical perspective

Human Reproduction Update, Vol.14, No.3 pp. 243–258, 2008

Pour Lopes et al. 2008, les torts seraient partagés

Une analyse des embryons bloqués au stade 1 et 2 chez des patients en ICSI montrent que les degats de l’ADN sont également répartis entre ADN d’origine maternelle et paternelle

Lopes et al. Human Reprod. 1998

Chromatine

(protamines + DNA)

Acrosome

pièce intermédiaire

Mitochondries

Materiel génétique

compacté

« Moteur»

« hélice»

Dégâts de l’ADN du sperme liés au stress

oxydant:

Une grande partie du stress oxydant est

d’origine endogène (Mitochondrie)

Radicaux libres oxygénés et dégats de l’ADN L’ovocyte a une capacité finie de réparation de l’ADN . Ce potentiel diminue avec l’age

TP 53

CDC25

Menezo 2007 OK +++ Mutagenesis, carcinogenesis)

20

40

60

80

100

20 40 60 80 100

NECROSPERMIE

DFI

Coeff. de corrélation de Spearman:

rho = 0,65

p < 2,2 x 10-16

140 patients

IUI IVF ICSI

DFI - DFI + DFI- DFI + DFI - DFI +

No cycles 321 66 326 62 150 73

Acchts 61 1 94 16 53 31

Acct par

tentative 19 1.5 29 26 35.3 42 (%)

DFI, DNA fragmentation index

Dfi +> 30%

Dfi - < 30%

Bungun et al. 2007 Menezo 2008

Les ovocytes peuvent partiellement reparer les degats de l’ADN permettant la production de blastocystes qui s’implantent et donner des petits viables

*Mais : »Incomplete repair may lead to long term pathologies »

Les spermes fragmentés, injectés en ICSI peuvent générer des effets qui n’emergeont que tardivement dans la vie de l’enfant ou de l’adulte. « aberrant growth, premature ageing, abnormal behavior and mesenchymatical tumors »

Menezo 2008

Fernández-Gonzalez R et al. Biol Reprod 2008

Structure tertiaire de l’ADN

Empaquetage incorrect

Mor/cot

Mor/Cot

Mor/Cot

Mor/Cot Mor/Cot

23%

Decondensation: 52% DNA fragmentation: 13%

Menezo 2008 Morin cot

HDS 3%

DFI: 68%,

Idem mais inversé: pas de correlation

Blocage embryonnaire précoce, sans doute lié à une tres forte augmentation des anomalies chromosomiques (Ward et al.), problème No 1 en FIV ICSI

Anomalies épi génétiques (Rousseaux et al., Carell et al.)

Ménézo 2009

A, E, C, Selenium et autres

0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Série1

HDS p<0.0009

DFI p<0.0004

17.5

Before treatment After treament

21,5

32.4

26.2

DFI / HDS and antioxidant

treatments : 58 patients

* Li et al (2012) ont montré que les concentrations en Cuivre (Cu), le Manganèse (Mn) et les sélénium (Se) sont significativement plus élevées dans le plasma séminal des spermes anormaux (P(cu)=0.024, P(Mn)=0.002,P(Se)=0.002)

* Pour Hawkes et Turek (2001) le Sélénium à forte dose réduit

fortement la mobilité spermatique via une altération de la fonction thyroïdienne : nous avons pu confirmer cette observation, chez au moins 2 patients

*Un taux de sélénium trop élevé déclasse une eau de source en

“non potable (avec l’aluminium, la contamination bactérienne, la radioactivité, les pesticides et les nitrates)

Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ et al: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2009, 301:39-51.

Ménézo 2009

Donnelly ET, McClure N, Lewis SE. 1999 The effect of ascorbate and alpha-tocopherol supplementation in vitro on DNA integrity and hydrogen peroxide-induced DNA damage in human spermatozoa. Mutagenesis. 14:505-12

Giustarini D, Dalle-Donne I, Colombo R, Milzani A, Rossi R.2008 Is ascorbate able to reduce disulfide bridges? A cautionary note. Nitric Oxide. 19:252-8

Enfin, la concentration en vitamine C n’est jamais un marqueur du stress oxydant (de la Villehuchet et al. 2009, Brack et al. 2012), y compris pour les maladies endocrinologiques, neurovégétatives et même le cancer.

Risques: ouverture des ponts disulfures des protéines, génération de dégâts liés à l’ADN par son effet pro-oxydant

Pour le beta carotène, on ne trouve jamais de corrélation entre teneur en beta carotène dans le sang et pathologies endocrinologiques (Brack et al. 2012) ou autres, liées au stress oxydant.

Le gamma toco est la forme naturelle, Efficacité de l’alpha?? Depletion apres qq semaines du gamma (Brack et al.)

Vitamin A et E may increase mortality (Bjelakovic et al., 2008) and dietary supplementation with vitamin E significantly increases the risk of prostate cancer among healthy men (Klein et al., 2011).

Bjelakovic, G., Nikolova, D., Gluud, L.L., Simonetti, R.G. &Gluud, C. (2008).

Antioxidant supplements for preventionof mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst. Rev. 16, CD007176.

Pas de carence en CoQ1O (sauf cancer et maladies génétiques)

Ubiquinol or Ubiquinone??? L’Ubiquinone ne passe pas la paroi intestinale

Pas de resultats significatifs en fertilité masculine humaine

Ménézo 2009

Menezo and Cohen 2010

Relation épigenèse et stress oxydant

L’homocysteine est à l’origine des problèmes de régulation epigenetique

(inhibition des methylations de l’ADN

Du stress oxydant par blocage de la synthèse de glutathion

Associations of MTHFR DNMT3b 4977 bp deletion in mtDNA and GSTM1 deletion, and aberrant CpG island hypermethylation of GSTM1 in non-obstructive infertility in Indian men. Dhillon VS, Mol Hum Reprod. 2007

Low seminal plasma folate concentrations are associated with low sperm density and count in male smokers and nonsmokers. Wallock LM et al 2001

Depression of human sperm motility by inhibition of enzymatic methylation. Sastry BV, Janson VE.2007

Association membrane methylation and motility

*Folliquelia, procrelia, condensyl, Fertibiol Menezo and Cohen 2010

Carence en Zinc chez 15% de la population (Centers for Disease

Control and Prevention (CDC), National Center for Health Statistics (NCHS), National Health and Nutrition Examination Survey Questionnaire. Hyattsville, MD. (2001–2002).

Pas de cuivre , ni de fer associés dans les compléments: ils neutralisent l’effet du Zinc…

Le zinc donné sous forme de citrate, gluconate,pipecolate Oxyde de Zinc, n’est pas biodisponible (Avis du groupe scientifique sur

les additifs alimentaires, les arômes, les auxiliaires technologiques et les matériaux en contact avec les aliments (Question n° EFSA-Q-2005-035, EFSA-Q-2005-133, EFSA-Q-2005-034, EFSA-Q-2005- 038, EFSA-Q-2005-166, EFSA-Q-2005-033, EFSA-Q-2005-132, EFSA-Q-2005-036, EFSAQ-2005-130)

N Pre Post Δ variation p Treated 95 19 17.3 1.7 DFI (6.8) (6.3) control 84 17 14.3 2.7 (6.9) (6) Treated 95 15 13.9 1.1 SDI (6) (5) Control 84 13.7 12.6 1.1 (7.3) (6.6) treated 95 68.7 90.2 21.5 0.0001 Numeration (43.8) (49.3) Control 84 42 42.1 0.1 0.332 (34.4) (34.4) Treated 95 21.1 23.4 2.6 0.0001 Fw motility (6.2) (5.5) Control 84 17.6 17.5 -0.1 0.435 (6.4) (7.0)

Pregnancies Deliveries Treated 95 491 (51.6%) 36 (37.9%) Control 84 232 (27.4%) 18 (21.4%) p 0.001 1- 112IVF, 18 AIH, 19ICSI. 5 miscarriages (8 patients lost,

whatever the result) 2- 3IVF, AIH, 13ICSI (1 Frozen embryo transfer), 4

miscarriages and 1 therapeutic abortion D Cornet, Teddy Amar

Présence d’adduits du benzopyrene chez la fumeuse

Zenzes et al. 2000

5% des 11,000 genes dont les transcripts sont détéctés subissent une chute d’expression

Mitochondrial function, oxidative stress Chromatin structure, DNA methylation, genome stability

Globalement la même chose pour la femme (Borini et al. 2010) Hanatani et al. 2004 Human Mol. Genet

YM 2009

Age

N FSH AMH PCOs Maternal Paternal

Treated

100 6.2 2.3 30 (30%) 32.5 33.7

(1.7) (1.5) (4.1) (4.0)

Control

70 7.9 2.2 19 (27%) 34.7 36.8

(3.2) (2.6) (5.3) (5.8)

p 0.02 NS NS NS NS

N Pregnancies Miscarriages Deliveries

Treated 100 45 (45%) 5 40 (40%)1

Control 70 10 (13.7%) 2 8 (10.9%)2

p 0.0001

1-4 IVF, 11ICSI,

2-2IVF, 2AIH,ICSI D Cornet, Teddy Amar

Folic acid cycle

B2,B6,B9

l

Glutathione

Paternal age

Maternal age

Gametes DNA Fragmentation

Gamete methylation

defects (errors)

ROS

Imprinting problems

Genetic instability

(Uracil-Thymine)

Psychiatric Illness

Endocrine

Disruptors

(BPA)

Homocysteine Methionine

tester

Fragmentation (La vitalité donne une bonne idée…)

Decondensation

Ménézo et Cohen 2009

Anti Age et fertilité: pas le même combat

A proscrire Se , vit C et A, SOD et CoQ10

On ne peut plus donner ces AO larga manu: contre productif

Decondensation Isolée

Fragmentation Isolée

Decondensation et fragmentation fortes

Ménézo and Cohen 2009

Homocysteine and in general sulphur amino acids are key metabolites in apoptosis, related or not to oxidative stress

Homocysteine

(ROS linked) Apoptosis

Ménézo and Cohen 2010

Vicious circle