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LE POINT SUR LES INTERACTIONS
ENTREINFECTION VIH PALUDISME
Olivier Bouchaud (Marie Gousseff)
CHU Avicenne, Bobigny et IMEA
Les différentes interactions
Impact du VIH sur le paludisme Impact du paludisme sur le VIH Impact VIH et paludisme sur la grossesse Impact pharmacologique des
antipaludiques et anti-rétroviraux • Efficacité croisée• Interactions pharmacocinétiques
Epidémiologie
Prévalence : 40 millions• PVD : 95%
Incidence : 4,3 millions/an
Mortalité : 3 millions • Afrique sub-Sahara : 60%• Enfants <15 ans : 380 000
(UNAIDS 2006)
Incidence : 350-500 millions/an
• Afrique sub-saharienne : 90%
Mortalité : 1 à 2,5 millions/an • Afrique sub-Sahara : 80% • Enfants <5ans : 75%
(WORLD MALARIA REPORT 2005)
VIH/SIDA PALUDISME
paludisme
Réponse immunitaire complexe humorale et cellulaire (Ly T4)
2 faciès de transmission• Stable endémique
Prémunition – Fragile et difficile à acquérir– Portage asymptomatique – Clairance parasitaire
• Instable épidémiquePas de prémunition Morbi-mortalité
1. Impact du VIH sur le paludisme
Premières études : avant 2000
• La plupart : absence de lien significatif, discordances
• Nombreux biais
études avant 2000
Référence
Période
d'étude
Lieu
Type
Population
Taille de
l'échantillon
Prévalence
parasitémie
VIH + VIH - VIH + VIH -
Nguyen-Dinh 87
1986
Zaïre/RDC
(urbain)
Transversale
< 13 ans
consultants à l'hôpital
40
1006
37.5%
52.2%
Simooya 88
1987
Zambie
(urbain)
Transversale
>11 ans
sympt. évocateurs paludisme
28
142
29%
42%
Muller 90
87-89
Ouganda
(urbain)
Revue de cas
< 8ans
testés pour le VIH
202
216
17.3%
18.5%
Muller 90
87-89
Ouganda
(urbain)
Revue de cas
13ans
testés pour le VH
737
372
19.3%
15.6%
Colebunders 90
86-87
Zaïre/RDC
(urbain)
Cohortes
Transfusés de tout âge
438
702
14.8%
10.5%
Allen 91
86-87
Rwanda
(urbain)
Transversale
Femmes 18-35 ans,
cs prénatale ou pédiatrique
955
2371
9.1%
9.3%
Greenberg 91
87-88
Zaïre/RDC
(urbain)
Cohortes
Enfants 5-21 mois
838
4134
4.7%
3.3%
Impact du VIH sur le paludisme
Etudes après 2000
• Moins de biais ?? mais persistance du problème de la définition de « cas »
(surclassification en palu des fièvres dont l’incidence liée à l’ID)
• Tendance à un lien significatif• Etudes pivots :
zone endémique (faciès stable Ouganda)– Whitworth, Lancet 2000
– French, AIDS 2001
zone épidémique (faciès instable Afrique du Sud )– Grimwade Ped Infect Dis J 2003, Grimwade AIDS 2004, Cohen
CID 2005,
études pivots (?)
Référence WHITWORTH FRENCH Période 1990-1998 oct 95-juin 98 Lieu Ouganda (rural, endémique) Ouganda (rural +urb, hyper endémique) Type Prospectif (VIH+ vs VIH-) Prospectif (selon taux de CD4) Population 15-81 ans; 250h/234f; 25 séroconv 19-67 ans; 70%f; 835 VIH1 suivis
VIH- VIH+ CD4 (VIH+) VIH- CD4 (VIH+) 237 pat. 247 pat. >500 200-500 <200 n = ? >500 200-500 <200
Visites routines (asymptomatique) Nb total visites
4097
3123 (-30%)
1134
680
288
368
477
557
568
Parasitémie + (%) 6,3 11,8 10,8 13,4 13,5 9,5 10,5 10,4 8,8 OR 1 1.81 1 1.37 1.48
p <0.0001 0.089 ns ns ns ns Accès Clin. (%) 0,7 2 0,08 2,4 4,2
OR 1 2.56 1 3.23 6.12 p 0.0003 0.0002
Cut off parasit. 1,25 plasm X10.9L Tous frottis + Visites intermédiaires (évènement fébrile) Nb visites (%PY) 155 235 203 281 525 n/a 76 215 465 Nb visites RR 1 1.54 1 1,44 2,63
p <0.001 <0.001 Accès Clin. (%PY) 2,8 8,6 5,8 9,5 20,6 2,24 5,33 8,97
OR 1 3,11 1 1,96 3,86 p <0.001 <0.001 <0,001
Cut off parasit. 50 plasm /200GB (2plasmX10.9L) 2,8 X 10.9/L (75ème percent. des sains)
WHITWORTH 2000 : Ouganda VIH+ vs VIH-
FRENCH 2001 : Ouganda (endémique), cohorte VIH+
Patients asymptomatiques
Patients symptomatiques
Densité parasitaire en fonction des CD4 et des manifestations palustres
Grimwade 2004 : Afrique du Sud (épidémique),
VIH+ vs VIH-
Impact du VIH sur le paludisme :
effet sur la réponse au traitement Efficacité des traitements antipaludiques
• Diminuée femmes enceintes VIH + vs VIH- (prévention)
Parise ME, Am J Trop Med Hyg 1998 SP (Kenya, VIH+ < 200 T4 vs VIH-) Shah JID 2006 mortalité plus élevée (< 5ans VIH + vs -, palu grave, Ouganda)
Malamba Malar J 2007
• Non influencée
efficacité et clairance (Malawi, SP) Laufer AJTMH 2007
voire meilleure (CQ+SP) Byakika Afr Health Sci 2007
• Réinfections plus fréquentes après TTT efficace Malamba Malar J 2007 (enfants <5 ans, palu graves) ; Kamya JID 2006
Impact du VIH sur le paludisme :
effet sur la réponse au traitement
Résistance• Moins bonnes réponses en faciès stable sur souches
de Pf résistantes (?)Hewitt AIDS 2006, Shah
JID 2006
• Impact de la surconsommation en antipaludiques chez VIH+ (plus d ’épisodes fébriles) ??
• Impact du CMX sur la résistance au Fansidar® ??
Impact du VIH sur le paludisme :
effet des TTT VIH sur le paludisme
CMX quotidien fréquence des épisodes fébriles (Ouganda)
Mermin Lancet 2006
• réduction de l’incidence du palu de 97% (+ bed-nets) (Enfants, Ouganda) Kamya AIDS 2007
HAART fréquence des accès palustres
Mermin Lancet 2006
• Impact négatif des IP ?? récepteurs CD36 (impliqués dans l’immunité antipalustre) par
diminution de la clairance des GR infectés Nathoo Lancet 2003
Impact du VIH sur le paludisme
synthèse Une des premières causes de morbi-mortalité du
sujet VIH : TB, infections bactériennes, paludisme Seyler, Antivir Ther 2003; Holmes, CID 2003
Parasitémie Plus fréquente faciès instable/ épidémique
Plus élevée faciès stable/ endémique
Inversement corrélée au taux de CD4
Accès cliniques Plus sévères faciès instable/
épidémique
jeunes enfants et adultes
Plus fréquents faciès stable/ endémique
Réponse au traitement ??
2. Impact du paludisme sur le VIH
Pourquoi se poser la question ?
• Charge virale : augmentée en cas d'IO (HSV, TB…) Goletti, J Immunol 1996
• Paludisme : stimule l'inflammation (Th1, TNFα) et la réplication virale dépend des cytokines inflammatoires
• Pronostic du VIH/SIDA : dépend de la charge virale
Impact du paludisme sur le VIH :a. effet sur la charge virale
Etudes in vitro : culture cellulaire VIH-1 stimulée par Antigène de
P. falciparum
Élévation de la charge virale
Médiation TNF α +++, +/- IL 6
Xiao, J Infect Dis 1998
Impact du paludisme sur le VIH : a. effet sur la charge virale
Etudes cliniques : charge virale augmentée
jusqu'à 7 fois de façon stable mais transitoire réversible sous antipaludique en lien avec les taux de TNFα, IL6
• Mais impact clinique et sur la transmission inconnu
Hoffman, AIDS 1999; Freitag, J Infect Dis 2001; Kublin, Lancet 2005
HOFFMAN 1999 : Malawi (endémique)
Patients avec paludisme vs donneurs de sang (aparasitémique)
Impact du paludisme sur le VIH :
b. effet sur le diagnostic du VIH
Risque de faux positifs des sérologies VIH
Watt CID 2000
3. impact VIHpaludisme surla grossesse
Chez la mère• Parasitémie
Plus fréquente Plus élevée : sang / placenta / cordon
Bloland, AIDS 1995; Steketee, AJTMH 1996; Verhoeff TMIH 1999
• Manifestations cliniques du paludisme Moins de formes asymptomatiques Plus de formes sévères
Van Eijk, AIDS 2003
impact VIHpaludisme surla grossesse
Chez la mère• Le risque de paludisme n'est plus dégressif avec la
parité si co-infection VIH
Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001; Ladner, Am J Trop Med Hyg 2002
• Le traitement présomptif intermittent moins efficace?
nombre de prises ? : 3 voire mensuelle ?
Gill, JID 2007 ; Hamer, JID 2007
quelle molécule ? : fansidar, méfloquine, dérivés artémisinine?Verhoeff, Trop Med Int Health 1999
impact VIHpaludisme surla grossesse
Chez la mère anémie gravidique
Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001
• Charge virale : dans le sang jusqu'à 7 mois en post-partum sur placenta (liée à la parasitémie
placentaire)
Kapiga, J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Mwapasa, AIDS 2004
impact VIHpaludisme surla grossesse
Chez l'enfant• RCIU• Petits poids de naissance, prématurités• Mortalité post néonatale
Bloland, AIDS 1995; Ayisi AIDS 2003; ter Kuile, AJTMH 2004
transmission verticale du VIH : données discordantes Parasitémie faible activation immunitaire protecteur ?Parasitémie élevée altération barrière HP délétère ?
Ayisi, Emerg Infect Dis 2004 ; Meshnick JID 2006
risque transmission VIH transfusionnel c/° l’enfant Greenberg, JAMA 1988
Efficacité croisée antipaludiquesantirétroviraux
• Effet antirétroviral des antipaludiques (chloroquine…)Sperber, Clin Ther 1997; Boelaert J Clin Virol 2001; Savarino, AIDS 2001
• Effet antipaludique des antirétroviraux antiprotéases
– saquinavir et lopinavir boostés
» inhibition de croissance parasitaire (55 et 70%*)Parikh AAC 2005; Andrews AAC 2006 (modèle murin);Redmond AIDS 2007*
– Synergie ritonavir et saquinavir avec CQ et MQ
Skinner-Adams AAC 2007
Implications cliniques ??
conclusion Impact réciproque…bien long à démontrer
• en faciès instable surtout ?• population à risque surtout ?
enfants, grossesse, non immuns, CD4 <200/mm3
• manifestations parasitémie & manifestations cliniques inversement corrélées aux
CD4 charge virale VIH en cas d'accès palustre Influence délétère sur la grossesse :
mère / fœtus / nouveau-né Impact sur la transmission ???
8500 VIH et 980 000 palu en plussur une population de 200 000 h en 25 ans (modélisation, Kenya)
Abu Raddad LJ Science 2006
Conclusion (2)
« …malaria infection and disease are less strongly associated with HIV-related immuno-suppression than are others OIs »
Laufer JID 2006 ; Karp CID 2007
Bibliographie : 3 revues récentes
Slutsker L, Marston BJ. HIV and malaria : interactions and implications. Curr Opin Infect Dis 2007;20:3-10
Laufer MK, Plowe CV. The interaction between HIV and Malaria in Africa.Curr Infect Dis Rep 2007;9:47-54
Karp CL, Auwaerter PG. Coinfection with HIV and Tropical Infectious Diseases. I. Protozoal Pathogens. Clin Infect Dis 2007;45:1208-13