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Roberto Bergamaschi
Centro di Ricerca Interdipartimentale per la
Sclerosi Multipla (CRISM)
Istituto Neurologico Nazionale Casimiro Mondino IRCCS
Pavia, 14 Settembre 2015
LE NUOVE TERAPIE DELLA SCLEROSI MULTIPLA
�Terapie della fase acuta�Terapie sintomatiche�Terapie modificanti il decorso
Terapie farmacologiche dellasclerosi multipla
Terapia della fase acuta di SMCorticosteroidi
• Metilprednisolone, e.v. 1 g/die x 5 giorni (Barneset al, Lancet, 1997)
• Metilprednisolone, e.v. 2 g/die x 5 giorni (Oliveri etal, Neurology 1998)
• Metilprednisolone, orale 500 mg/die x 5 giorni +scalo in 10 giorni (Sellebjerg et al, Neurology1998)
• Metilprednisolone, orale 48 mg/die x 7 giorni, 24mg/die x 7 giorni, 12 mg/die x 7 giorni (Barnes etal, Lancet 1997)
• Desametasone i.m. 8 mg/die x 7 giorni, 4 mg x 4giorni, 2 mg x 3 giorni (La Mantia et al, Eur Neurol1994)
Un adeguato trattamento dei sintomi rappresenta un aspetto
fondamentale della gestione della SM⇓
miglioramento della Qualità di Vita
Terapie sintomatiche della SM
FATICADefinizione
Abnorme senso di fatica o mancanza di energia fisica e/o mentale,
sproporzionatarispetto all’entità dello sforzo fisico o mentale
effettuato, che interferisce significativamente
con le usuali attività
Weinshenker et al, Neurology 1992; 42: 1468-71
Prevalenza della fatica nella SM
0
20
40
60
80
100
%
Freal et al, 1984
Murray, 1985
Krupp et al, 1988
Bergamaschi et
al, 1997
• Presente all’esordio nel 20-50% dei pazienti
• Presente per più del 50% dei giorni per un periodo di almeno 6 mesi in oltre 50% dei casi
• Peggiorata dall’aumento della temperatura nel 70-90% dei casi
• Descritta come il sintomo peggiore dal 15-40% dei pazienti
• Murray et al, J Neurol Sci 1985
• Krupp, Arch Neurol 1988
• Bergamaschi et al, Funct Neurol 1997
• Fisk et al, Can J Neurol Sci 1994
• Janardhan et al, J Neurol Sci 2002
La Fatica nella Sclerosi Multipla
Aminopiridine (AP) e SM� In presenza di danno mielinico i canali del potassio voltaggio-sensibili appaiono alla superficie dell’assone con dispersione dello stimolo elettrico
�Le fibre demielinizzate, a causa della dispersione degli ioni K+, perdono la loro capacità di condurre in modo efficiente i potenziali d’azione
Aminopiridine (AP) e SM�Le AP chiudono i canali del potassio e bloccano la ripolarizzazione delle correnti K+ nelle fibre nervose demielinizzate, riducendo la dispersione dello stimolo elettrico da parte degli assoni
�Le AP possono migliorare la conduzione nelle fibre demielinizzate a livello sinaptico ed assonale
Shi and Blight, Neuroscience 1997 Exp. Neurol. 148: 495-501, 1997 Smith et al, Brain 2000
Fampridina-SR
• Dalfampridina• Formulazione a rilascio
prolungato della 4-
aminopiridina
– Produce effetto
prolungato
– Evita picchi plasmatici
– Evita le variazioni di
assorbimento legate
all’assunzione di cibo
• E‘ considerata da FDA una
New Chemical Entity
(NCE)
+
12.5 mg rilascio rapido
0 6 12 18 24
0
20
40
60
80
Time After Administration (h)
Fam
prid
ina
Con
cent
razi
one
plas
mat
ica
(ng/
mL)
12.5 mg rilascio prolungato
� Pts. randomly assigned to Fampridine (10 mg twice/d ay) or to PL at a ratio of 3:1 (229 Fampridine vs. 72 PL)� Primary outcome measure of efficacy: changes in wal king speed (in feet per second), as measured by the T25FW
PROPORTION OF TIMED WALK
RESPONDERS
Fampridine group 78/224 (35%)
Vs.PL group 6/72 (8%)
p<0·0001
Trattamento con Fampyra
•1 cp (10 mg) per due volte al giorno
•Prescrizione iniziale limitata a 2 settimane di terapia (benefici clinici identificabili entro 2 settimane dall’inizio del trattamento)
•Test del cammino T25FW (Timed 25 foot Walk) raccomandato per valutare il miglioramento dopo due settimane.
•Interrompere se non si osservano miglioramenti al T25FW
•Interrompere se i pazienti non riferiscono beneficio
Trattamenti sintomatici
Spasticità
• Lieve/moderataTerapia orale: – Baclofen, Diazepam (GABAergici),
– Dantrolene (miorilassante periferico)
– Tizanidina (agonista α2-adrenergico)
• SeveraProcedure invasive reversibili: pompa di infusione di baclofen intratecale
Procedure invasive irreversibili: transezione tendinea, rizotomia posteriore e anteriore
• Focale disabilitanteTossina botulinica (blocca il rilascio di acetilcolina presinaptica)
Phyto-Cannabinoids
• Cannabinoids - molecules unique to the cannabis plant
• Two principal cannabinoids:THC (Tetrahydrocannabinol)
CBD (Cannabidiol)
• THC Analgesic, Anti-spasmodic,
Anti-tremor, Anti-inflammatory,
Appetite stimulant, Anti-emetic
• CBD Anti-inflammatory, Anti-convulsant,
Anti-psychotic, Anti-oxidant,
Neuroprotective, Immunomodulator
Long Term Extension DataSymptom VAS Scores (Clinic Visits) in Patients Ongo ing at 1 Year
0
10
20
30
40
50
60
70
80
BL 6 10 18 26 34 42 50 58
Study Week Number
Pain (n=44)
Spasm (n=48)
Spasticity (n=67)
BladderProblems (n=57)
Tremor (n=24)
VA
S S
core
(0-
100m
m)
0 =
Bes
t P
ossi
ble
100=
Wor
st P
ossi
ble
Long Term Data - MS Symptom VAS Scores
Esperienza clinica nell’uso di Sativex®Centro SM Pavia
Terapia in corso Terapia sospesa
Numero 46/64 (71.8%) 18/64 (28.2%)
F (40 pazienti) 27/40 (67.5%) 13/40 (32.5%)
M (24 pazienti) 19/24 (79.2%) 5/24 (20.8%)
Età media all’inizio 50.8 (34-68) 53.5(44-84)
EDSS media all’inizio 6.3 (2.0-8.5) 5.7 (4.0-7.5)
• 46 pazienti (71.8%) in corso di terapia con Sativex ®
• Durata media di trattamento: 7.89 mesi, range 1-15 mesi
• Numero medio di puff : 7.52 (3-12)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
EDSS AI NRS
Basale
F-U
Esperienza clinica nell’uso di Sativex®Centro SM Pavia
46 pazienti in corso di terapia con Sativex
• Miglioramento obiettivato
– spasticità 33
– deambulazione 12
– forza 2
– equilibrio 2
• Dichiarato miglioramento delle funzioni sfinteriche: 18/37
(48.6%)
Esperienza clinica nell’uso di Sativex®Centro SM Pavia
0
1
2
3
4
5
6
7
8
EDSS AI NRS
Basale
F-U
Esperienza clinica nell’uso di Sativex®Centro SM Pavia
Miglioramento obiettivato: spasticità 5
18 pazienti che hanno sospeso terapia con Sativex
Motivi sospensione Sativex®
INEFFICACIA 7
Sonnolenza 10
Confusione 5
Vertigini /disequilibrio 3
Nausea 2
Tachicardia 2
Allucinazioni 1
Agitazione 1
Astenia 1
Lipotimia 1
Stipsi e ritenzione urinaria 1
Maggiore rigidità 1
Inappetenza e apatia 1
Fame compulsiva 1
Terapie modificanti il decorso
Terapie sintomatiche
Terapie di fase acuta
Agiscono sulle condizioni
attuali del paziente
Agiscono sulla condizione
futura del paziente
1993… 1999 2000 2001 2002 2003 …
Beta-Interferone 1a (30 s.c.)
Beta-Interferone 1a (22 s.c.)
Beta-Interferone 1a (44 s.c.)
Glatiramer Acetato
Beta-Interferone 1b
Immunoterapie di I linea
modificanti il decorso della SM
Terapie ImmunomodulantiRiduzione tasso di ricadute
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Beta-IFN 1a 44 mcg SC TIW(PRISMS, 1998)
Beta-IFN 1a 22 mcg SC TIW(PRISMS, 1998)
Beta-IFN 1a 30 mcg IM QW(Jacobs et al, 1996)
32%
33%
37%
% Riduzione ricadute (1 anno)
33% Beta-IFN 1b 250 mcg SC EOD(IFNB Study Group, 1993)
Glatiramer Ac. 20 mg SC ED(Johnson et al, 1995)
32%
Glatiramer Acetato
• Lipoatrofia: depressione localizzata della pelle determinata dalla perdita dei lipociti nel 10% -45% dei pz.
•Comuni: dolore persistente, lieve eritema, indurimento del sottocute
Reazioni locali
Linfoadenopatia: 10% dei casi
Glatiramer Acetato
sd. sistemica post-iniettiva
● È un effetto collaterale immediato dopo l’iniezione e si verifica in circa il 10% dei pazienti (Johnson KP et al. Neurology 1995)
● Caratteristiche: ● Arrossamento del viso● Dolore toracico - Palpitazioni● Ansia● Dispnea - Senso di costrizione alla gola
● Durata compresa tra 30 sec. e 30 minuti – non richiede alcun trattamento ed è autolimitante.
Informare il paziente preventivamente!
IFN - Reazioni locali
IFN - Flu-Like Syndrome
● Febbre, cefalea, malessere generale, mialgie
● Si verifica frequentemente (fino al 75% dei casi), specie dopo le prime somministrazioni
● Inizia 2-6 ore dall’iniezione
● Risoluzione della sintomatologia entro 24 ore
● Si riduce progressivamente con la prosecuzione della terapia
● Può contribuire all’abbandono precoce della terapia
0
5
10
15
20
25
30
35
40
I
quart
II
quart
III
quart
IV
quart
V
quart
VI
quart
VII
quart
VIII
quart
Leucopenia, anemia, piastrinopeniaIncremento transaminasiAutoanticorpi DNAAutoanticorpi tiroideOrmoni tiroidei
Riduzione del tasso di
ricadute: ∼ 30-40%Rarissimi eventi avversi
severi
SICUREZZAEFFICACIA
Interferoni, Glatiramer Acetato
1993 ⇒⇒⇒⇒
Nuovi e differenti
meccanismi d’azione
Molteplici modalità di
somministrazione
Personalizzazione della
terapia
2007 ⇒⇒⇒⇒
Immunoterapie modificanti
il decorso
(Interferoni– Glatiramer Acetato)
…2005 2011
Iniettabili
2006 2007 2008 2009
Glatiramer Acetato
Beta-IFN 1b
Beta-IFN 1a 30 i.m.
Beta-IFN 1a 22/44 s.c.
2010 2012
Natalizumab
Terapie Modificanti il Decorso (TMD) della SM
Fingolimod
Orale
Natalizumab - Tysabri ®
�Inibitore selettivo di molecole di adesione: anticorpo monoclonale contro la alfa-4 integrina (VLA-4)
�Riduce il passaggio delle cellule infiammatorie attraverso la BEE
FTY720 (Fingolimod)� Agonista recettoriale della
sfingosina-1-fosfato (S1P) ⇒ internalizzazione di S1F
� I linfociti T e B richiedono l’attivazione di S1P per migrare dai linfonodi periferici al circolo sistemico
� Sequestro dei linfociti nei linfonodi
� Non effetti sulla induzione e sulla proliferazione linfocitaria, né sulla funzione di memoria
T cell FTY720-P
S1P receptor
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
in pazienti affetti da Sclerosi Multipla (SM) e in terapia con
Natalizumab
566 casi segnalati al giugno 2015
PMLMortalità generale
40-50%
PMLMortalità in SM
Con NTZ
23%
ECTRIMS/ACTRIMS 2014 (P086)
In NESSUN paziente si è reso necessario
un trattamento farmacologico della
bradicardia
NESSUN paziente ha presentato dopo 7
giorni FC < 45 / min
MONITORAGGIONatalizumab
Follow-up Clinico� Visita ogni 3 mesi
Visita ogni mese
Follow-up ematologico(emocromo, quadro epatico)
� Esami ogni 3 mesiEsami ogni mese
THERAPY OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH NATALIZUMAB:
RECOMMENDATIONS OF THE MULTIPLE SCLEROSIS STUDY
GROUP - ITALIAN NEUROLOGICAL SOCIETY
Follow-up RM� RM ogni anno
RM ogni 6 mesi�RM a ogni ricaduta
Valutazioni specialistiche(dermatologica, oftalmologica,
oncologica, epatologica) in singoli casi sulla base di
specifici sospetti clinici
Test STRATIFY (ab anti-JCV)
MONITORAGGIOSICUREZZAFingolimod
- bradicardia, aumento PA ⇒ monitoraggio ECG, frequenza, PA- rischio infettivo ⇒ VZV-ab, vaccinazione VZ- edema maculare ⇒ visita oculistica, OCT- aumento della resistenza aerea ⇒ spirometria- linfocitopenia, aumento transaminasi ⇒ esami ematici- lesioni precancerose cutanee ⇒ visita dermatologica
Riduzione del tasso di
ricadute:∼ 50-70 %Eventi avversi severi: PML,
infezioni herpetiche,
problemi cardiaci
EFFICACIASICUREZZA
Natalizumab, Fingolimod, …
In Italia Natalizumab e Fingolimod sono indicati e rimborsabili:
- in prima linea nelle forme più aggressive di SM-RR
- in seconda linea dopo un trattamento con terapia immunomodulante per almeno dodici mesi e non efficace
Nuovi e differenti
meccanismi d’azione
Molteplici modalità di
somministrazione
Personalizzazione della
terapia
2010⇒⇒⇒⇒
«Vecchie» immunoterapie di I linea
(Interferoni, Glatiramer Acetato)
NUOVE
MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE /
POSOLOGIE
Peg-Inteferon beta-1aLa PEGilazione è il processo di legame covalente della catena polimerica del Glicole PoliEtilenico (PEG) ad un'altra molecola (farmaco). L'attacco del PEG ad un farmaco può «mascherarlo» al sistema immunitario ospite (riducendone immunogenicità antigenica ), e aumentarne le dimensioni idrodinamiche, diminuendo la clearance renale e prolungandone l'emivita .
An Open-label, Randomized, Multicenter Study to Assess
the Safety and Tolerability of Glatiramer Acetate 40 mg/1
mL Three-times Weekly Versus 20 mg/1 mL Daily in Patients
With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis
Jerry S. Wolinsky; T. Erik Borresen; Dennis W. Dietrich; Beverly F. Gilder;
Daniel Wynn; Yulia Sidi; Abi Vainstein-Haras; Volker Knappertz; and Scott
Kolodny; on behalf of the GLACIER Study Group
Mult Scler Relat Disord 2015
70,4
35,3
0
20
40
60
80
100
Ad
just
ed
me
an
an
nu
ali
zed
IR
AE
ra
te (
±S
E)
GA 20 mg qd(n=101)
GA 40 mg tiw(n=108)
RR = 0.50*
95% CI: 0.34–0.74
P=0.0006
RR = 0.50*
95% CI: 0.34–0.74
P=0.0006
50%
GALA tolerability
Be
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FN
1a
22
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Be
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FN
1b
s.c
.
Terapie modificanti il decorso della SM1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
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Terapie modificanti il decorso della SM1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
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Ale
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Teriflunomide
• Metabolita attivo della
Leflunomide già impiegata
nella AR
• Inibitore della sintesi della
pirimidina
• Attività antiproliferativa
– Riduce la proliferazione dei
linfociti T e B attivati mediante
l’inibizione di DHODH.
– Riduce produzione di IL-6 e IL8
da parte di monociti.
Teriflunomide: effetti collaterali e sicurezza
Leflunomide e teriflunomide sono teratogeni nell’animale
BG-12 (dimethyl-fumarate)
• Utilizzato nella terapia della psoriasi da decadi
• Azione immunomodulatoria con induzione dello shift Th1 – Th2
• Incremento dell’apoptosi delle cellule T attivate
• Up-regulation del sistema antiossidante (Nrf2 pathway)
1. Kappos L et al. Mult Scler J. 2011 [Epub].2.Schimrigk S et al. Eur J Neurol 2006;13:604-10.
Potenziali meccanismi d’azione di BG-12
• Regolazione dell’omeostasi autoimmune
• Riduzione della produzione di citochine
proinfiammatorie
• Riduzione dell’attivazione di macrofagi,
microglia e astrociti.
• Riduzione dell’infiltrazione di cellule
immunitarie nel SNC
• Shift dell’equilibrio Th1/Th2/Th17 verso un
fenotipo anti-infiammatorio
• Aumentata integrità BBB
• Aumenta la capacità antiossidante
• Protegge dallo stress ossidativo
• Aumenta la funzione mitocondriale
• Fornisce una potenziale protezione
contro diversi meccanismi
neurodegenerativi
• Stress ossidativo
• Demielinizzazione
• Eccitotossicità
BG-12
Nrf2
Anti-
InflammatorioCitoprotezione
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 factor 2; NFκB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells;
CNS=central nervous system; Th=T-helper cell; BBB=blood-brain barrier; Ca++=calcium
BG-12 (dimethyl fumarate) DEFINE Study (Phase 3)
Relapse Rates
Pro
port
ion
with
Rel
apse
in 2
Yea
rs
Placebo BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Placebo BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Annualized Relapse Rate
* *
**
Proportion of Patients withRelapse over 2 Years
Primary Efficacy Endpoint
*p<0.05.
- 49% - 50%
AR
R
*p<0.05.
DEFINETime to 12-Week Confirmed Disability Progression
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression.
Pro
port
ion
of S
ubje
cts
with
12
Wee
ksof
Con
firm
ed D
isab
ility
Pro
gres
sion
24
Placebo (n=408)BG-12 240 mg BID (n=409)
BG-12 240 mg TID (n=416)
0
0.1
0.3
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
0.2
Placebo240 mg BID
240 mg TID
Number of Patients at Risk
408409
416
375359
360
345333
346
319325
325
291304
314
265290
291
242278
276
224267
266
HR (95% CI):BG-12 240 mg BID vs placebo=0.62 (0.44, 0.87); 38% risk reduction, P=0.0050BG-12 240 mg TID vs placebo=0.66 (0.48, 0.92); 34% risk reduction, P=0.0128
0.177
0.271
0.164
129167
168
DEFINE MRI Results
Mea
n N
umbe
r of
N
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1 Le
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96
Wee
ks
Mea
n N
umbe
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New
or
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2 Le
sion
s at
96
Wee
ks
Mea
n N
umbe
r of
Gd+
Le
sion
s at
96
Wee
ks
Reductions90%* 73%*
Reductions85%* 74%*
Overall 2 YearsOverall 2 Years Overall 2 Years
*P<0.0001 vs placebo; †secondary endpoint; ‡tertiary endpoint.
Gd+ Lesions †New or Newly Enlarging
T2 Lesions † New T1 Lesions ‡
Placebo (n=165)BG-12 240 mg BID (n=152)BG-12 240 mg TID (n=152)
Reductions72%* 63%*
Common AE (≥10%) in CONFIRM
AE, n (%)
Placebo
(n=363)
BG-12
240 mg BID
(n=359)
BG-12
240 mg TID
(n=344)
GA
(n=351)
Subjects with any event 333 (92) 338 (94) 316 (92) 304 (87)
MS relapse 155 (43) 110 (31) 85 (25) 119 (34)
Flushing* 13 (4) 110 (31) 83 (24) 6 (2)
Nasopharyngitis 58 (16) 62 (17) 63 (18) 51 (15)
Headache 49 (13) 52 (14) 46 (13) 46 (13)
Diarrhea* 28 (8) 45 (13) 50 (15) 14 (4)
Urinary tract infection 42 (12) 52 (14) 41 (12) 46 (13)
Nausea* 29 (8) 40 (11) 51 (15) 15 (4)
Upper respiratory tract infection* 34 (9) 36 (10) 47 (14) 27 (8)
Back pain 33 (9) 35 (10) 36 (10) 32 (9)
Fatigue 33 (9) 37 (10) 33 (10) 30 (9)
Abdominal pain upper* 17 (5) 36 (10) 33 (10) 4 (1)
Proteinuria* 25 (7) 29 (8) 35 (10) 30 (9)
*Indicates ≥3% higher incidence in either BG-12 group vs placebo.
Alemtuzumab
• Anticorpo monoclonale anti-CD52
Antigene CD52: cellula di superficie in >95% T linfociti, B linfociti, monociti, eosinofili
Alemtuzumab determina deplezione prolungatadi T linfociti
LEMTRADA è indicato per i pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) con malattia attiva definita clinicamente o attraverso le immagini di risonanza magnetica
La dose raccomandata di LEMTRADA è 12 mg/giorno, somministrata mediante infusione endovenosa per 2 cicli di trattamento.Ciclo iniziale di trattamento: 12 mg/giorno per 5 giorni consecutivi (dose totale di 60 mg)Secondo ciclo di trattamento: 12 mg/giorno per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg), somministrata 12 mesi dopo il primo ciclo di trattamento.
Reazioni associate all'infusione (IAR )• IAR: qualsiasi evento avverso verificatosi durante o entro 24 ore dall'infusione
(cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, rossore, affaticamento, dispnea, disgeusia, fastidio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, dispepsia, capogiro e dolore)
• Dovute al rilascio di citochine durante l'infusione
• La maggior parte dei pazienti hanno avuto IAR di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore. Nel 3% dei pazienti si sono verificate reazioni gravi da anafilassi (piressia, orticaria, fibrillazione atriale, nausea, fastidio al torace e ipotensione)
• IAR gravi/fatali (broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta ed arresto cardiaco) in pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli con SM
Alemtuzumab Safety
Reazioni associate all'infusione (IAR )
• Pre-medicazione con 1.000 mg di metilprednisolone per i primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento
• Eventuale pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici
• Kit d’urgenza per il trattamento dell'anafilassi o per le gravi reazioni disponibile
• Osservazione delle reazioni all'infusione durante e nelle 2 ore che seguono
• Somministrare trattamento secondo necessità•
• Prolungare la durata dell'infusione
• Se gravi reazioni all'infusione, immediata sospensione dell'infusione
Alemtuzumab Safety
InfezioniInfezioni di grado lieve-moderato (nasofaringite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes orale, influenza, bronchite) nel 71% dei pazienti in ALEM vs. 53% in IFN-1a
Infezioni di grado grave nel 2.8% dei pazienti in ALEM vs. 1.3% in IFN-1a
Profilassi con aciclovir 200 mg x 2 dal primo giorno di trattamento per almeno 1 mese
Alemtuzumab Safety
Alemtuzumab Safety
Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
• Eventi gravi di ITP in circa l'1% (1 paziente deceduto per emorragia intracerebrale)
• Insorgenza di ITP generalmente tra i 14 e i 36 mesi dopo inizio terapia
• Sintomi di ITP: petecchie, sanguinamenti mucocutanei spontanei (es. epistassi, emottisi), metrorragia
• Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi
• Emocromo completo con conta differenziale prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo ultima infusione
Nefropatie• Nefropatie gravi ( tra cui 2 casi di malattia anti membrana basale
glomerulare, anti-GBM) in 0,3% dei pazienti. La anti-GBM può causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se nontrattata rapidamente e può essere potenzialmente letale
• Insorgenza di nefropatia generalmente entro 39 mesi dopo l'ultima dose
• Segni/sintomi di nefropatia: aumento di creatinina sierica, ematuria e/o proteinuria, emottisi
• Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi
• Creatinina sierica prima di iniziare il trattamento e ad intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione
• Esame delle urine al microscopio prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione.
Alemtuzumab Safety
Tiroiditi
• Tiroide autoimmuni nel 36% dei pazienti
• Test di funzionalità tiroidea prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni 3 mesi nei 48 mesi dall’ultima infusione
Alemtuzumab Safety
Nuovi vs. vecchi farmaci
●Effetti collateralidifferenti
●Tossicità non sufficientementedocumentata
●Sicurezza a lungotermine non sufficientementedocumentata
●Necessità di monitoraggio piùcomplesso
●Nuovi meccanismid’azione
●Efficaciacomparabile/superiore
●Via di somministrazioneorale / bassafrequenza di somministrazione
1990 20001995 2005
IFN, GA
Trattare o non
trattare ?
2010
Trattare precocemente con farmaci molto sicuri, ma parzialmente efficaci?
O con farmaci molto
efficaci, ma relativamente sicuri?
Natalizumab, Fingolimod,
Teriflunamide, Dimetilfumarato, Alemtuzumab…
nuove terapie
scelta terapeutica
nuove conoscenze
ETOMS, CHAMPS, BENEFIT PRECISE
Quando trattare?
Decisione terapeutica
• Età• Sesso• Decorso• Disabilità• Dati
strumentali
Caratteristiche del paziente/malattia PROGNOSI
scegliere al momento GIUSTO, per il paziente
GIUSTO, la terapia GIUSTA
INDICATORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI
Variabili cliniche Variabili strumentali
Genere femminile Poche lesioni RM
Esordio monosintomatico Lesioni RM solo sovratentori ali
Esordio visivo/sensitivo Assente/lieve atrofia RM
Recupero completo dopo l’esordio
Assenza di BO
Ampio intervallo tra esordio esecondo attacco
PE multimodali normali
Poche ricadute nei primi 2 anni
INDICATORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI
Variabili cliniche Variabili strumentali
Genere maschile Molte lesioni RM
Esordio polisintomatico Lesioni RM anche sottotentor iali
Esordio motorio/sfinterico Marcata atrofia RM
Recupero incompleto dopo l’esordio
Presenza di BO
Breve intervallo tra esordio esecondo attacco
PE multimodali alterati
Molte ricadute nei primi 2 anni
Caratteristiche del paziente/malattia PROGNOSI
● Profilo socio-demografico (stile di vita, lavoro, famiglia)
● Disponibilità
● Propensione al rischio
● Propensione all’aderenza
Tipologia del paziente
● Età
● Sesso
● Decorso
● Disabilità
● Dati strumentali
scegliere al momento GIUSTO, per il paziente GIUSTO, la
terapia GIUSTA
scegliere al momento GIUSTO, per il paziente GIUSTO,
la terapia GIUSTA
Caratteristiche dellaterapia
● Efficacia
● Sicurezza
● Tollerabilità
● Via somministrazione
● Comorbidità
● Monitoraggio
● Aderenza
Efficacia
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SM «moderata»prognosi favorevole
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