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LE FER DANS LA SANTE HUMAINE
Carole Peyssonnaux
UMR 8104UNITE 1016
Fe2+ Fe3+
Equipe “Hypoxie et homéostasie du fer”
Le fer est un nutriment essentiel pour la plupart des organismes vivants
Hémoglobobine Myoglobine Cytochromes Catalase ..
Ribonucléotide réductase Lipoxygénase ..
Aconitase Ferrédoxine ..
Métabolisme cellulaire : Ø réactions d’oxydo-réduction
Ø chaine de transfert d’électrons
Ø Synthèse d’ADN
Ø Etc..
réductase
O2
O2 globules rouges
Heme-Fe
HEMOGLOBINE
Catalyse la production des espèces réactives de l’oxygène
Fe2+ + O2 Fe3+ + O2�- (ion superoxide)
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + HO� + HO- (radical hydroxyl)
Fe
Fe )
Stress oxydatif
Le fer en excès est toxique :
Transferrine-Fe(III)
circulation
cellule Récepteur à la transferrine
ferritine Processus cellulaires Processus cellulaires
Carence en fer
Les niveaux de fer dans l’organisme doivent être finement régulés
Surcharge en fer
- primitive héréditaire :
Hémochromatose (4 types) - secondaire :
Surcharges transfusionnelles Hémoglobinopathies (β thal, ..) Maladies hépatiques
- anémie ferriprive
Insuffisance d’apport Trouble de l’absorption Perte de sang
- anémie inflammatoire
3 milliards d’humains sont carencés en fer d’humains sont carencés en fer
Anémie ferriprive
200 milliards de globules rouges
par jour FER
CARENCE EN
FER
ANEMIE = diminution du taux d’hémoglobine
Retard du développement psycho-moteur Fatigue chronique …
Anémie des maladies chroniques inflammatoires
HOTE MICRO-ORGANSIMES
Fer sérique : hyposidérémie Fer sérique :
Anémie des maladies chroniques in
Anémie
sains hémochromatosique
Fer et infection Fatal laboratory-acquired infection with an attenuated Yersinia pestis Strain MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011 Feb 25;60(7):201-5.
Yersinia pestis
FER
L’alimentation apporte 10-20 mg de fer par jour
absorption 1-2 mg fer / jour
Perte 1-2 mg / jour
pas de mécanisme d’excrétion physiologique
3 mg �plasma
recyclage
macrophages
erytrhophagocytose
600 mg �
Répartition du fer (3-5 grammes) chez l’adulte
1-2 mg 1-2 mg fer / jour fer / jour
Hémoglobine
2500 mg �
globules rouges
muscle 300 mg �
1000 mg �foie
autres tissus
Duodenum
Tf-
Moelle osseuse
Globules rouges
Macrophages
Autres cellules et tissus
L’homéostasie du fer
Foie
Macrophages Macrophages
RECYCLAGE
ABSORPTION
Tf- 3+
Duodenum
Tf-
Moelle osseuse
Globules rouges
Autres cellules et tissus
Tf- 3+
Entérocyte mature
Macrophages
RECYCLAGE
ABSORPTION
L’homéostasie du fer
DCYTB
3+
2+
Fer non héminique
Lumière intestinale
3+ 3+ 3+ 3+ 3+ Apo-Tf
Molécules clés de l’absorption du fer
2+ 2+
Pool fer libre Pool fer libre2+ Pool fer libre
2+ Ferritine
Fe DMT-1
HCP-1 Haem
HCP-1
Fer héminique
FLVCR ?
FERROPORTINE 2+ 2+
FERROPORTINE FERROPORTINE FERROPORTINE
Circulation
3+
HP
Hephaestine
HO-1
� � � � � �
Le système IRE-IRP
IRP2 DCYTB
2+ 2+ 2+
Pool fer libre Pool fer libre2+ Pool fer libre
2+
2+
Ferritine
Her
non
hém
iniq
ue
Fe
2+
3+
3+ 3+ 3+ 3+ 3+ Apo-Tf
HP
DMT-1
FERROPORTINE 3+
mRNA
mRNA
mRNA
IRP2
IRP2
IRP2
DEFICIENCE EN FER
Lumière intestinale Circulation
IRP2 DCYTB
2+ 2+ 2+
Fer pool libre Fer pool libre2+ Fer pool libre
2+
2+
Ferritine
Fer n
on h
émin
ique
Fe
2+
3+
3+ 3+ 3+ 3+ 3+ Apo-Tf
HP
DMT-1
FERROPORTINE 3+ IRP2
IRP2
IRP2
DEFICIENCE EN FER
Galy et al., Cell Metab., 2008
Lumière intestinale Circulation
Duodenum
Tf-
Moelle osseuse
Globules rouges
Autres cellules et tissus
Fer non héminique
Tf- 3+
Ferroportine FerroportineFerroportineFerroportine
DMT-1 DCYTB
3+ 2+
Ferritine
2+ Fe
HP Hephaestine
3+ 2+
Fer héminique
HCP-1
HO-1
FLVCR ?
REDUCTION
OXYDATION
Entérocyte mature
Macrophages
RECYCLAGE
Macrophages Macrophages Macrophages
Globules rouges senescents
Heme oxygenase oxygenase
ceruloplasmine
Fe2+ Fe3+
Ferroportine
macrophage
APO-TF HOLO-TF
HRG1
ferritine
Recyclage du fer par les macrophages
Fe2+
bilverdine
oxygenase2+
bilirubine bilirubine
Duodenum
Moelle osseuse
Globules rouges
Macrophages
Autres cellules et tissus
Foie
Macrophages Macrophages
RECYCLAGE
ABSORPTION
pas de mécanisme d’excrétion
physiologique
L’homéostasie du fer
Tf- Tf- 3+
HEPCIDINE HEPCIDINE HEPCIDINE
L’hepcidine est l’hormone clé du métabolisme du fer
Duodenum
Autres cellules et tissus
Foie
Fer Infection
inflammation ABSORPTION
Moelle osseuse
Globules rouges
Macrophages Macrophages Macrophages
RECYCLAGE
Macrophages
pas de mécanisme d’excrétion
physiologique
Tf- Tf- 3+
Duodenum Fe
Fe
Lumière intestinale
FPN
FP
N
L’exporteur du fer, la ferroportine est la cible de l’hepcidine
Foie
Moelle osseuse
Globules rouges
Macrophages
ABSORPTION
Macrophages
RECYCLAGE
HEPCIDINE Foie
Fer Infection
inflammation ABSORPTION
Foie HEPCIDINE
RECYCLAGE
Ferroportine
Ferroportine
Tf- Tf- 3+
Foie HEPCIDINE Foie
Anémie Hypoxie
Erythropoièse
L’hepcidine est une hormone hyposidérémiante
HEPCIDINE
Duodenum Fe
Fe
Lumière intestinale
HEPCIDINE
Moelle osseuse
Globules rouges
Macrophages
ABSORPTION
Macrophages
RECYCLAGE
HEPCIDINE Foie HEPCIDINE HEPCIDINE HEPCIDINE
Ferroportine
Ferroportine Fe
Tf- Tf- 3+
MODELES MURINS Sans hepcidine (hepcidine -/-)
surcharge en fer
contrôle
transgenique
Frottis sanguin
Exces d’hepcidine
carence en fer
pancreas
contrôle transgenique
contrôle Knock-out
foie
Equipe Sophie Vaulont
L’HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE
Maladie génétique
Hemochromatosis
classique HFE
40-50 ans
Classification Gene (protéine)
RTF2 Recépteur
transferrine 2)
(Hfe)
Age de la maladie Niveaux
d’hepcidine
0 HAMP (Hepcidine)
HJV (Hemojuveline)
20-30 ans
Hemochromatosis juvénile
HFE RTF2
HJV
hepcidine
1865 : « diabète bronzé avec cirrhose »
Accumulation dans les tissus : - foie (risque de cirrhose et de cancer du foie) - pancréas (diabète) - coeur (cardiomyopathie) - système ostéo-articulaire (arthropathies) …
- saturation de la transferrine >45% - augmentation de la ferritine
ABSORPTION
TRAITEMENTS CONTRE L’HEMOCHROMASTOSE
SAIGNEES SAIGNEES
Premiers essais cliniques avec des agonistes de l’hepcidine en cours..
ANEMIE DE L’INFLAMMATION
HOTE MICRO-ORGANISMES
Fer sérique = hyposidérémie Fer sérique =
Anémie Anémie
HEPCIDINE
Premiers essais cliniques avec des antagonistes de l’hepcidine en cours…
ABSORPTION RECYCLAGE
HEPCIDINE
ABSORPTION
HEPCIDINE HEPCIDINE
RECYCLAGE
Carence en fer
- anémie ferriprive
Insuffisance d’apport Trouble de l’absorption Perte de sang
- anémie inflammatoire
Surcharge en fer
- primitive héréditaire :
Hémochromatose (4 types) - secondaire :
Surcharges transfusionnelles Hémoglobinopathies (β thal, ..) Maladies hépatiques
FER FER HEPCIDINE
Hémochromatose anémie de l’inflammation
- primitive héréditaire : Hémochromatose (4 types)
- anémie inflammatoire
Le métabolisme du fer et l’homéostasie de l’oxygène sont fortement interconnectés
O2
O2
globules rouges Heme-Fe
HIF1,2,3
HYPOXIE NORMOXIE
EPO Enzymes glycolytiques Facteurs angiogéniques …..
O2
dégradation
HIF1,2,3
Moelle osseuse
EPO
REIN
Globules rouges
HYPOXIA
Mobilisation du FER
?
HIF
?HIF
HIFs : Facteurs Induits par l’Hypoxie
PHDs
O2 Fe
liver
macrophage Red blood cells
HIF-2
Mastrogiannaki et al., Journal of Clinical investigation, 2009; Blood, 2012
lumière Fe(III) Fe(II)
Ferroportine
Dcytb DMT1
HIF-2
Plasma
HIF-2 lox/flox
HIF-2
HIF -2 régule l’absorption intestinale du fer Délétions spécifiques dans l’intestin
Entrée du fer dans l’organisme
Fer sérique
PANCREAS
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� � � � µ� �
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FOIE
La délétion de HIF-2α empêche la surcharge en fer des souris Hepc-/-
Hepc-/-
Hepc-/-
HIF-2 HIF-2
SAIGNEES SAIGNEES
Premiers essais cliniques avec des agonistes de l’hepcidine en cours..
Inhibiteurs de HIF-2 ?
TRAITEMENTS CONTRE L’HEMOCHROMASTOSE