Le · PDF fileSerie Editoriale: Educational Materials Titolo dell’Opera Le MICI. Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn

Le MICIGuida alla diagnosi e alla cura della

Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn

Massimo CampieriPaolo Gionchetti

Le MICIGuida alla diagnosi e alla cura della

Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn

in collaborazione con:Fernando Rizzello, Cristina Amadini e Alessandro Venturi

Centro per le Malattie Infiammatorie Croniche IntestinaliDipartimento di Medicina Interna, Policlinico “S. Orsola-Malpighi” - Università di Bologna

Serie Editoriale:Educational Materials

Titolo dell’OperaLe MICI. Guida alla diagnosi e alla curadella Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn

AutoriMassimo Campieri, Paolo Gionchetti*in collaborazione con:F. Rizzello, C. Amadini, A. VenturiDipartimento di Medicina Interna*Centro per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali - Clinica Medica IPoliclinico “S. Orsola-Malpighi”, Università degli Studi di Bologna

ISBN 88-8204-090-9

Prima edizione

Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta oconservata in un sistema di recupero o trasmessa in qualsiasi forma, o con qualsiasi sistemaelettronico, meccanico, per mezzo di fotocopie, registrazioni o altro, senza un'autorizzazionescritta da parte dell'Editore.

2001 by MEDISERVE s.r.l.Milano - Firenze - NapoliE-mail: [email protected] page: www.mediserve.it

Prefazione

L’educazione continua del medico è una necessità obiettiva, che anchein Italia ha ormai ottenuto un riconoscimento istituzionale da parte delMinistero della Sanità. Ho letto perciò con piacere questa guida realiz-zata dal Prof. Campieri e dal Dott. Gionchetti e collaboratori sulla dia-gnosi e la terapia delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali(MICI), che può essere un utile supporto per i medici, ma anche per ipazienti, grazie al linguaggio chiaro e semplice. Gli Autori hanno infattiscelto di proposito un taglio di approccio immediato, per questo testoche presenta una rassegna delle acquisizioni più recenti sulle MICI edegli elementi che comunque devono essere familiari, a chi voglia util-mente avvantaggiarsi dei costanti aggiornamenti sulla materia pre-sentati dalla letteratura scientifica.

I temi illustrati non si esauriscono però in una successione di schedeconcepite allo scopo di fornire le nozioni fondamentali su Colite Ulce-rosa e Malattia di Crohn, di definire lo “stato dell’arte”, di indicare leattuali linee di ricerca e le prospettive future. Ogni argomento esprimel’effettiva esperienza clinica e di ricerca che gli Autori hanno maturatosul campo, nel Centro per le MICI del Policlinico “S. Orsola-Malpighi”,dove sono stati raggiunti notevoli successi internazionali, soprattuttoper quanto riguarda le linee guida per la terapia.

Prof. Mario MiglioliOrdinario di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Interna

Policlinico “S. Orsola-Malpighi” - Università degli Studi di Bologna

Indice

1 Le malattie infiammatorie croniche intestinali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1La colite ulcerosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3La malattia di Crohn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2 Epidemiologia e genetica delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11L’epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11La genetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Geni associati alle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

3 Eziopatogenesi delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

4 Iter diagnostico e follow-up delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25La diagnosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Quadro clinico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Esami di laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Diagnostica endoscopica e istologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Radiologia tradizionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Ecografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Scintigrafia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Tomografia computerizzata - Risonanza magnetica nucleare . . . . . . . . . . . . 37

La diagnosi differenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38Il follow-up . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

5 Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43La salazopirina (SASP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43L’acido 5-aminosalicilico (5-ASA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46I corticosteroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47Nuovi corticosteroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48Gli immunosoppressori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49Gli antibiotici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52I probiotici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53Olio di pesce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54Le terapie biologiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

Targets della terapia biologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54Terapie biologiche attualmente in corso di valutazione

in trials clinici nella terapia delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

6 L’approccio terapeutico nella colite ulcerosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61La terapia medica della CU nelle fasi di attività . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Attacchi severi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63Forme lievi e moderate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65Prevenzione delle riacutizzazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

La terapia chirurgica della CU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67La “pouchite” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

Educational Materials. Le MICI

7 L’approccio terapeutico nella malattia di Crohn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71La terapia medica della MC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Indicazioni per la terapia nella fase di acuzie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71Prevenzione delle riacutizzazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75Prevenzione post-chirurgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

La terapia chirurgica della MC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Terapia chirurgica d’urgenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Terapia chirurgica d’elezione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

8 Manifestazioni extra-intestinali delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81Manifestazioni correlate all’attività della patologia di base . . . . . . . . . . . 81Patologie a decorso clinico indipendente da quello della patologia di base . . . . 85Eventi patologici secondari alla durata dell’evento infiammatorio . . . . . 86

9 Rischio di cancro e MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

10 Terapia nutrizionale nelle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91Anomalie nutrizionali più frequenti in corso di MICI . . . . . . . . . . . . . . . . 93La terapia nutrizionale nei pazienti affetti da MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94Nuove prospettive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96Il problema dell’osteopatia metabolica nelle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97La dieta del paziente affetto da MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

11 Le MICI in gravidanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101Uso dei farmaci in gravidanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

12 Le MICI nell’infanzia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

AppendiceI diritti del malato e la legislazione italiana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107Problematiche di ordine sanitario, assistenziale e previdenziale,dal punto di vista della Federazione A.M.I.C.I. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

VIII

Capitolo 1

Le malattie infiammatorie croniche intestinaliLa colite ulcerosa (CU) e la malattia di Crohn (MC) vengono defini-te come le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI). NellaFigura 1 è illustrata la loro differente localizzazione.Colite ulcerosa e malattia di Crohn si identificano e si differenziano inrapporto alle caratteristiche cliniche, ai quadri endoscopici ed istolo-gici, e ad altri dati (ad es. radiologici) ottenuti durante il percorso dia-gnostico (Tabella 1).Solo in un limitato numero di pazienti le caratteristiche clinico-pato-logiche non permettono una classificazione precisa: in questi casi siusa il termine di colite indeterminata. Sebbene la MC e la CU abbiano anche caratteristiche comuni e sianostate per lunghi periodi identificate uguali sotto il profilo clinico e tera-peutico, credo che oggi sia necessario trattarle distintamente, soprat-

Appendice

EsofagoMC +

StomacoMC +

Grosso intestino(Colon)MC ++CU ++

Retto e SigmaCU +++

Ano MC ++(complicanze)

Piccolointestino

MC +

IleoterminaleMC +++

Figura 1 - Localizza-zione delle malattie in-fiammatorie croniche in-testinali.La malattia di Crohn (MC) silocalizza soprattutto nell’ultimotratto dell’intestino tenue (ilei-te terminale) e/o nel grossointestino (ileo-colite o colite diCrohn), anche se può colpirequalunque tratto dell’apparatodigerente, dalla bocca all’ano. La colite ulcerosa (CU) coin-volge solo il grosso intestino intutta la sua estensione, dalretto al colon ascendente (pan-colite), ma più spesso in modoparziale, interessando solo laparte sinistra (colite sinistra odistale) o solo retto e sigma(retto-sigmoidite).Legenda: + localizzazione pocofrequente; ++ = localizzazionefrequente; +++ = localizzazio-ne molto frequente

2 Educational Materials. Le MICI

Tabella 1 - Sintomi in corso di MICI

La colite ulcerosa• Diarrea• Feci miste a sangue e muco• Dolore addominale crampiforme• Sanguinamento rettale• Senso di incompleta evacuazione• Urgenza• Stipsi (nella proctite)• Sintomi generali: febbre, perdita di peso, calo dell’appetito

La malattia di Crohn• Dolore addominale • Diarrea con presenza o meno di sangue• Febbricola• Astenia e calo ponderale• Sanguinamento rettale e muco (interessamento del colon)• Sintomi extra-intestinali: artralgie, lesioni perianali, cutanee, orali e oculari• Ritardo della crescita (bambini)

Tabella 2 - Differenti caratteristiche patologiche delle MICI

La colite ulcerosa La malattia di Crohn

Distribuzione

• Solo colon • Colon e/o tenue• Coinvolgimento rettale • Lesioni anali• Sempre continua • Può essere discontinua

Aspetto macroscopico

• Mucosa granulare • Ulcere aftoidi• Ulcerazioni superficiali • Ulcerazioni serpiginose profonde• Pseudopolipi • Stenosi• Essudato ematico e purulento

Aspetto microscopico

• Infiammazione mucosa • Infiammazione trans-murale• Interessamento delle cripte1 • Granulomi (< 15%)2

1 Architettura conservata delle cripte = colite acuta autolimitante.2 I granulomi possono essere presenti in corso di tubercolosi, schistosomiasi, sifilide, infezione da

Chlamydia trachomatis.

3Le malattie infiammatorie croniche intestinali

tutto per sottolinearne le differenze via via emergenti, sia nelle strate-gie terapeutiche che nel decorso clinico. Sono questi i punti essenzialicon cui il medico pratico si dovrà confrontare per seguire corretta-mente tali pazienti (Tabella 2).

LA COLITE ULCEROSA

La localizzazione – La colite ulcerosa è una malattia infiammatoriacronica che colpisce esclusivamente il grosso intestino. L’infiamma-zione interessa sempre la mucosa rettale e, per contiguità, può colpi-re anche altri segmenti del colon, in genere in maniera uniforme, finoalla valvola ileo-cecale, e non oltre (Figura 2).

Figura 2 - Quadro ra-diologico di colite ulce-rosa cronica al clismaopaco, caratterizzato daaccorciamento e restrin-gimento del colon, conperdita di austrature eassenza di ulcere.


L’estensione – In base all’estensione del processo patologico, possia-mo definire le seguenti entità:" proctite: quando la malattia coinvolge il solo retto (15% dei casi)" proctosigmoidite: quando è localizzata al retto-sigma (35% dei

casi)" colite sinistra: se è estesa sino alla flessura splenica (40% dei casi)" colite totale o pancolite: se interessa l’intero colon (15% dei

pazienti).

Il quadro clinico – Si manifesta con emissione di feci non formate esecrezioni muco-ematiche, dolori addominali crampiformi, senso diincompleta evacuazione, urgenza. Nella proctite può essere talorapresente anche stipsi.

La malattia si presenta con vari livelli di gravità (Tabella 3)." Le forme lievi: fortunatamente le più frequenti. Sono caratterizza-

te dalla presenza di non più di 4-5 evacuazioni muco-ematiche algiorno, senza segni clinici di sofferenza generalizzata; anemia perlo più di grado lieve. Sono pazienti seguiti ambulatorialmente.

" Le forme severe: si manifestano in un numero limitato di pazienti.Le scariche giornaliere sono numerose (superiori alle 6 al dì); com-paiono sintomi di sofferenza sistemica (febbre e tachicardia), l’a-nemia è severa; le proteine plasmatiche sono drasticamente ridot-te con marcata ipoalbuminemia e perdita del patrimonio elettroli-tico. Talora compare anche un quadro noto come megacolon tos-sico, dilatazione acuta del grosso intestino associata con impor-tanti alterazioni idroelettrolitiche, che può richiedere un interven-to chirurgico d’urgenza.

" Le forme moderate: si presentano con un quadro clinico intermediotra i due appena descritti. La maggior parte di questi pazienti vieneseguita ambulatorialmente.

L’esordio. È in genere acuto, tant’è che la diagnosi è per lo più tem-pestiva (2-3 settimane).Il decorso. La CU ha un decorso caratterizzato da un’alternanza difasi di acuzie e da periodi più o meno prolungati di remissione. La storia naturale. È sostanzialmente quella di una malattia cronica che,se tenuta sotto controllo e curata in modo adeguato, consente ai pazientiuna vita pressoché normale. Se circa trent’anni orsono il vero problema

Tabella 3 - Classificazione clinica della colite ulcerosa

N. di evacuazioni Sanguinamento Altri sintomirettale

Lieve1 < 4 Lieve Assenza di segni clinici generalizzati

Moderata 4-6 Moderato Febbricola, malesseregenerale

Grave2 > 6 Grave Febbre alta, tachicardia1 Localizzazione prevalente: proctosigmoidite - Progressione a malattia più estesa nel 10% dei casi.2 Localizzazione prevalente: pancolite.


era salvare la vita del paziente, oggi, fortunatamente, l'obiettivo princi-pale è aiutare il paziente a condurre una vita sostanzialmente normale.Ciò è in larga parte merito del miglioramento dei presidi terapeuticimedico-chirurgici, nonché del maggior grado di consapevolezza delpaziente. Oggi fortunatamente i pazienti hanno un’aspettativa di vitasovrapponibile a quella della popolazione normale; buona è anche laqualità della vita, con normale capacità lavorativa e di relazioni sociali.Spesso l'angoscia maggiore di questi pazienti è legata al timore di svi-luppare una neoplasia (cancro colo-rettale); il problema è di dimensionisostanzialmente modeste e viene affrontato e prevenuto tramite scree-ning periodici con mappaggio bioptico nei pazienti a rischio.

LA MALATTIA DI CROHN

La malattia di Crohn prende il nome dal chirurgo che all'inizio deglianni Trenta descrisse questa patologia dell'intestino, differenziandoladall'enterite tubercolare.

La localizzazione − Generalmente il 50% dei pazienti presenta un inte-ressamento contemporaneo sia dell’ultima ansa dell’intestino tenue, siadel colon, nel 25% dei casi è coinvolta soltanto l’ultima ansa ileale, men-tre nel 20% soltanto il colon, diffusamente o solo in parte. Nel restante5% vi può essere presenza di lesioni dell’esofago, dello stomaco, delduodeno e del digiuno, in genere associate all’interessamento dell’ileoe/o del colon. Le lesioni sono tipicamente segmentarie.

L’estensione − Essa si presenta con un’estensione variabile dacaso a caso: possiamo così trovare soggetti con pochi centimetri di


intestino colpito e pazienti in cui il coinvolgimento è assai piùesteso. Oggi la diagnosi viene in genere posta entro pochi mesidall’inizio dei sintomi. Negli ultimi anni anche in Italia i tempi diintervallo fra la comparsa dei sintomi e la diagnosi sono sicura-mente più brevi per una accresciuta sensibilità dei medici versoqueste malattie.Il quadro clinico − Sintomi classici sono: dolori addominali preva-lentemente localizzati in fossa iliaca destra o periombelicali, emis-sione di feci diarroiche con presenza o meno di sangue, calo di pesoe talora febbricola. Si associano anche manifestazioni extra-intestina-li: dolori alle articolazioni, lesioni perianali, cutanee, orali e oculari.La preponderanza dell'uno o dell'altro segno e/o sintomo dipendedalla localizzazione, dall'estensione e dall'aggressività della malat-tia. Anche la localizzazione e l’estensione determinano quadri clinicidifferenti e richiedono differenti provvedimenti terapeutici. La loca-lizzazione ileale o digiuno-ileale in genere si manifesta con diarrea, esi può associare a segni clinici e laboratoristici di malassorbimento(Figura 3).La diarrea è provocata da diversi meccanismi fisiopatologici: aumentodella secrezione di muco, riduzione del riassorbimento di acqua e elet-troliti (Tabella 4), alterazione del circolo entero-epatico dei sali biliari

Figura 3 - Quadro ra-diologico di MC dell’ileoterminale.


(che normalmente vengono riassorbiti a livello dell’ultima ansa ilealee del colon), overgrowth batterico in presenza di stenosi e fistole, tran-sito accelerato per precedenti resezioni chirurgiche. Nelle localizzazio-ni prossimali (stomaco, duodeno, digiuno) la sintomatologia è similea quella della malattia peptica; in fase più avanzata possono compari-re la nausea e il vomito.L’esordio della malattia è acuto solo nel 20% dei casi; è possibile tut-tavia rilevare prima della diagnosi una lunga storia di sintomi mode-sti ed aspecifici. Dopo l’esordio, la malattia presenta una tendenzaalla riaccensione; in effetti, dopo 5 anni, più del 90% dei pazienti pre-senta almeno un episodio di ripresa dei sintomi.Il decorso è cronico: talora si manifesta con un quadro prevalentementefistolizzante. Altre volte invece con una forma stenotizzante. Quandocompaiono le stenosi in un tratto di intestino, compare una sintoma-tologia a carattere subocclusivo o francamente occlusivo. Le fistole,gli ascessi e le lesioni perianali causano sintomi a livello locale (irrita-zione, emissione di secrezioni muco-purulente) e sistemiche (febbre)(Figura 4).Le raccolte ascessuali tra le anse intestinali possono estendersi inregione retroperitoneale o in sede sottocutanea, dove spontaneamen-te possono dar luogo a fistole entero-cutanee; gli ascessi in contiguitàcon altri organi favoriscono la comparsa di fistole entero-enteriche,entero-vaginali, entero-vescicali. Emorroidi, ragadi anali, ascessi peri-rettali e perianali con relativi tragitti fistolosi e orifizio esterno, costi-tuiscono l'insieme delle lesioni perianali.

Tabella 4 - Meccanismi fisiopatologici che causano diarrea

Ridottoriassorbimento diliquidi ed elettroliti

Incrementodelle secrezioni

mucose

Alterazione delcircolo entero-epatico

dei sali biliari

DIARREATransito accelerato per

“intestino corto”dopo resezioni

Sovraccrescitabatterica per

stenosi e fistole

Esistono vari livelli di gravità: più della metà dei pazienti con malattiaattiva presenta disturbi di lieve o moderata intensità; nel restante deicasi (20-30%) sono presenti disturbi severi; la malattia ha una certa ten-denza a ridurre la propria aggressività, e dopo alcuni anni dall'esordiosi osserva una diminuzione dell’intensità degli attacchi. Nel 50% deipazienti senza segni e sintomi clinici di malattia attiva, è tuttavia pre-sente una persistenza dell’attività infiammatoria documentabile solocon indagini laboratoristiche (proteine della fase acuta e indici di flogo-si), scintigrafiche, endoscopiche o ecografiche. I sintomi clinici di attivitàdella malattia attiva si manifestano più tardivamente. La valutazionedell’intensità dell’attività clinica si effettua nella pratica clinica calcolan-do la variazione dei sintomi, ma anche vengono utilizzati alcuni indiciche valutano i sintomi chiave e alcuni dati di laboratorio: il più utilizza-to è il CDAI (Crohn's Disease Activity Index).Si calcola che circa il 60% dei malati arrivi, entro 9 anni dall’esordio dellamalattia, all’intervento chirurgico. Va sottolineato che, in particolare,tale rischio è significativamente più elevato nei pazienti con prevalentilesioni ileali, mentre è più basso in quelli con localizzazione colica.


Figura 4 - Fistole del-l’intestino tenue, in pa-ziente affetto da MC.

Le malattie infiammatorie croniche intestinali

Un’eventualità molto frequente è la recidiva post-chirurgica sull’ana-stomosi, che può essere dimostrata radiologicamente e/o endoscopi-camente in circa il 70% dei casi ad un anno dall’intervento chirurgico.Ciò nonostante, per fortuna, grazie ai mezzi terapeutici oggi disponi-bili i pazienti con malattia di Crohn hanno un’aspettativa di vitasostanzialmente sovrapponibile a quella della popolazione normale.

9

Capitolo 2

Epidemiologia e genetica delle MICI

L’EPIDEMIOLOGIA

L'incidenza e la prevalenza delle MICI varia in modo considerevole, aseconda delle sedi geografiche interessate dagli studi epidemiologici. • La CU ha un’incidenza di 2-10 nuovi casi annui su 100.000 abitan-

ti, con una prevalenza di 35-100 casi su 100.000.Tali dati interessano prevalentemente le aree geografiche dove lapatologia è più diffusa, ossia Nord America e Nord Europa. Per ora,alcune aree sembrano meno colpite: Sud America, Africa e Asia. Unnetto decremento dell’incidenza e della prevalenza si registrava neglistati dell'Europa del Sud. In Italia si è rilevato un discreto aumentodell'incidenza della CU negli ultimi 20 anni: attualmente si attestasu valori di 5-7 casi ogni 100.000.I soggetti di razza caucasica sembrerebbero, indipendentementedalla latitudine, maggiormente colpiti da CU; analogamente si regi-stra maggiore incidenza e prevalenza nella etnia ebraica.Qualche osservazione epidemiologica ha mostrato una lieve pre-ponderanza per il sesso maschile.Fino a pochi anni fa, la CU era considerata una patologia del gio-vane-adulto; studi epidemiologici più recenti hanno evidenziato unpicco d'incidenza bimodale, interessante peculiarmente due fasced’età: una compresa tra i 15 ed i 25 anni, l'altra coinvolgente l'età piùmatura, tra i 55-65 anni.È ormai assodato che vi è una netta prevalenza della colite ulcerosanei pazienti non fumatori e soprattutto ex fumatori, in modo parti-colare negli anni immediatamente successivi alla cessazione del fumo.

• La MC ha un’incidenza di 2-4 nuovi casi annui su 100.000 abitantie una prevalenza di 30-50 casi su 100.000.Anche in questo caso i dati sono riferiti alle popolazioni del NordAmerica e del Nord Europa, regioni in cui tale patologia è più dif-fusa.In Italia il numero di nuovi casi annui è circa 3-4 /100.000 abitanti.Recenti osservazioni epidemiologiche hanno ancora una volta evi-denziato che anche in Italia la malattia in questi ultimi 20 anni è signi-ficativamente aumentata.


In alcuni studi è stata messa in evidenza l’associazione tra MC eassunzione di contraccettivi estroprogestinici, forse per la loro azio-ne protrombotica sulla microcircolazione intestinale.La MC sembrerebbe interessare prevalentemente i fumatori (al con-trario della CU), con un rischio di sviluppare la malattia da 2 a 5volte maggiore; il decorso clinico appare più severo e complicato inquesti pazienti.

LA GENETICA

Numerosi studi hanno riportato una storia familiare nel 10-20% deipazienti affetti da MICI. Le due malattie possono coesistere nell'ambi-to di uno stesso albero genealogico (Figura 1); la presenza di più casiin uno stesso ambito familiare porta a considerare che sia possibile unapredisposizione su base genetica, favorita anche da una eventuale espo-sizione ai medesimi fattori ambientali scatenanti.• Il rischio nei familiari di primo grado è da considerare consisten-

temente aumentato, fino ad un valore 10 volte superiore rispetto alresto della popolazione, soprattutto nei fratelli di pazienti con MC.

Spondiliteanchilosante

Malattia diCrohn (ileo-colon)

Coliteulcerosadistale

Malattia di Crohn(ileo-colon)

Soggetto sano(19 anni)

maschio

femminasoggetto affetto da MICI

soggetto decedutoMalattia diCrohn (colon)

Figura 1 - Coesistenza in uno stesso albero genealogico di più casi di MC e CU, che mostrauna verosimile coincidenza dei loci di suscettibilità genetica tra queste due condizioni. Laspondilite anchilosante, forma infiammatoria degenerativa, è spesso associata a MC.

13Epidemiologia e genetica delle MICI

Nel caso che entrambi i genitori siano affetti da MICI, vi è per i figliun rischio di sviluppare la stessa patologia superiore al 30%.Ciò non implica comunque un meccanismo di trasmissione genetico diret-to, per cui la possibile insorgenza di una MICI non deve assolutamenteessere vissuta come un evento obbligato dai membri della famiglia di unpaziente.

• Le MICI mostrano un pattern di trasmissibilità verticale, nell'ambi-to di un albero genealogico, che non segue né le regole della ereditàclassica mendeliana semplice, né quelle caratteristiche delle patolo-gie con trasmissibilità autosomica a grado variabile di penetranza.Non è quindi possibile prevedere come una MICI possa manifestarsi nel-l'ambito di un albero genealogico.

Un importante supporto allo studio genetico delle MICI è la loro osser-vazione epidemiologica in termini di prevalenza, tra gemelli monozi-goti. In questi ultimi, la probabilità di insorgenza di una MICI in ungemello, quando l'altro ne sia già affetto, pur essendo molto alta, nonraggiunge tuttavia il 100%, a testimonianza del fatto che vi sono altrifattori, oltre a quelli genetici, che concorrono all'insorgenza di tali pato-logie (Figura 2).

Geni della suscettibilità Fattori ambientali

MICI

CU MC

Geni di specificitàdella malattia

Fattori ambientali Fattori ambientali

Geni determinantiil fenotipo

Figura 2 - Modello eziologico che suggerisce l’ipotesi delle MICI come malattie multifatto-riali, risultato dell’interazione tra fattori genetici predisponenti, fattori ambientali scatenantie fattori immunitari.


Geni associati alle MICI

La ricerca ha cercato di determinare l'associazione tra l'insorgenza diuna MICI ed alcuni geni. I primi ad essere studiati sono stati gli anti-geni maggiori di istocompatibilità (HLA): si tratta di antigeni asso-ciati alla superficie cellulare, la cui caratterizzazione è scaturita da ricer-che che hanno permesso di identificarli quali responsabili del rigettodei trapianti, e quali regolatori della risposta immunitaria.L'associazione tra alcuni antigeni di istocompatibilità di classe II (HLAclasse II) e MICI è fatto ormai acquisito. In modo particolare l'asso-ciazione tra CU e HLA DR2 è un dato estremamente ricorrente. Sullapossibile associazione tra MC e determinati loci del sistema HLA i datisono più contrastanti.Negli anni più recenti si è comunque cercato di focalizzare l'attenzio-ne su altri geni, non appartenenti al sistema HLA. Particolare interes-se è stato indirizzato al polimorfismo dei geni delle citochine (media-tori della flogosi ad azione proinfiammatoria): studi preliminari hannomostrato un’associazione tra il polimorfismo del gene (cromosoma 6)dell'antagonista recettoriale per l’interleuchina 1 (IL-1ra) e la CU. Recentemente, grazie a tecniche di biologia molecolare, si sono intra-presi studi sul genoma di pazienti e dei loro familiari, allo scopo di evi-denziare l’eventuale associazione con specifici cromosomi: l’atten-zione si è focalizzata su geni presenti sui cromosomi 3, 7, 12 e 16(Tabella 1).

Tabella 1 - Geni della predisposizione alle MICI, e relativi cromosomi

Geni Cromosomi

GNAI2, hMLH1, FHIT 3

recettori EGF, HGF, MLH1, MUC3 7

IFN- γ, IL-1αβ, integrina β7, ERBB3, recettore Vit. D 12

recettore IL-4, integrina CD11, E-caderina 16

Epidemiologia e genetica delle MICI

In generale si ritiene che in questi cromosomi possano aver luogo muta-zioni del patrimonio genetico tali da modificare anche la funzione direcettori dei messaggi infiammatori o i meccanismi protettivi dell’in-testino.

Il significato pratico di tali riscontri non è ancora comunque del tuttochiarito. A tutt’oggi non è noto, inoltre, come l'eventuale substrato gene-tico possa tradursi nel processo patologico riscontrato nelle MICI.In conclusione, il fatto che, come precedentemente ricordato, non siraggiunga mai il 100% di probabilità di insorgenza di MICI in gemel-li monozigoti, quando uno di essi ne sia affetto, è il più palese esempioche dimostra che un anomalo substrato genetico, qualunque esso sia,non è da solo causa sufficiente. È quindi sensato supporre che deter-minati fattori ambientali contribuiscano, agendo su un terreno predi-sposto, a creare il fenotipo di una MICI (v. Figura 2).

15

Capitolo 3

Eziopatogenesi delle MICI

Il comune denominatore delle MICI è l'insorgenza di un processoinfiammatorio cronico interessante alcuni tratti del tubo digerente.Non è ancora chiaro quali siano i fattori scatenanti tale evento, anchese numerose ipotesi sono state formulate. Si è comunque d'accordo nelconsiderare le MICI come il risultato di un’interazione tra fattori gene-tici predisponenti, fattori scatenanti ambientali ed entità della rispostaimmuno-infiammatoria.Tre sono le ipotesi patogenetiche attualmente prese in considerazione:1. Presenza di uno specifico agente infettivo patogeno: anche se ipo-

tizzato, non è mai stato individuato uno specifico agente microbi-co responsabile. Oggi si pensa che siano le modificazioni globalidella flora batterica che possano provocare il danno.

2. Presenza di un difetto della barriera difensiva della mucosa: ano-malia della secrezione del muco, alterazione della permeabilità del-l’intestino o della capacità di riparazione dell’epitelio.

3. Presenza di una risposta impropria del sistema immunitario muco-sale a stimoli normalmente presenti.

Il quesito principale che rimane irrisolto è, quindi, se il processo infiam-matorio cronico ricorrente rifletta una normale risposta ad un persi-stente stimolo anomalo o, piuttosto, una risposta abnormemente aggres-siva e prolungata ad uno stimolo normale. In ogni caso, le compo-nenti del contenuto luminale rappresentano lo stimolo antigenico per-sistente, in grado di indurre e perpetuare il processo infiammatorio cro-nico intestinale (Figura 1).Non abbiamo ancora elementi di certezza ma, in linea di massima, siritiene che possa esistere uno squilibrio tra l’azione di fattori aggres-sivi, non ancora esattamente identificati, e quella di sostanze poten-zialmente protettive per la mucosa, in favore dei primi.

• Numerose evidenze cliniche e sperimentali rendono possibile l’i-potesi che la microflora intestinale possa svolgere un ruolo, per-lomeno nella cronicizzazione del processo infiammatorio.


L'ileo distale e il colon rappresentano le sedi a più elevata concentra-zione batterica e sono, per l'appunto, le sedi più frequenti di flogosi.Inoltre, recentemente è stata evidenziata una ridotta tolleranza (cioèuna particolare aggressività) verso la propria flora batterica neipazienti con MICI in fase di attività. In numerosi modelli sperimentali,la presenza della flora batterica è essenziale per la comparsa di unacolite spontanea, così come è stato evidenziato che alcuni prodottidel metabolismo dei batteri sono in grado di indurre la comparsa dicolite in vari modelli animali (Figura 2).

Fattoriluminali

Fattorimucosali

Fattorisistemici

Anomalieprimarie

dell’epitelio

Alterazionecritica della

barrieramucosale

Influssodelle

molecolepro-infiammatorie

Infiammazionedella mucosa

Infiammazione

Batterio intestinale

Figura 1 - Modello di patogenesi delle MICI.

Figura 2 - Secrezione di citochine pro-infiammatorie nelle MICI.

19Eziopatogenesi delle MICI

• I meccanismi immunitari: oggi possiamo ipotizzare che la coliteulcerosa e la malattia di Crohn, pur condividendo alcuni momen-ti fisiopatologici comuni, possano essere considerate come dueentità patologiche distinte.

• La mucosa intestinale svolge un ruolo di vero e proprio organoprimario del sistema immunitario. In essa si trovano siti specia-lizzati, le placche di Peyer, localizzate nell'ileo, che “processano” gliantigeni esterni. Tali formazioni sono costituite da un insieme dilinfociti B, linfociti T, macrofagi e cellule dendritiche. Quando unantigene luminale supera la barriera mucosa, le cellule mononu-cleate sono in grado di “processarlo”, ossia di inglobarlo e renderloadatto per essere “presentato” e “riconosciuto” dai linfociti T.L'interazione tra i linfociti T e le cellule mononucleate, a sua volta,è in grado di promuovere la proliferazione sia dei linfociti B che deilinfociti T stessi. I linfociti B attivati sono in grado di secernere immu-noglobuline, soprattutto IgA. Le cellule linfocitarie T si moltiplica-no nei linfonodi mesenterici per poi tornare nella lamina propriadella mucosa, dove promuovono e perpetuano la risposta infiam-matoria. Linfociti T “attivati” da vari antigeni (T-helper e citotossi-ci) si trovano normalmente a livello della mucosa e della sottomu-cosa, nella parete intestinale. Questo processo di attivazione del siste-ma immunitario intestinale è mediato da sostanze proteiche, secre-te dalle cellule T, dai macrofagi e dalle cellule epiteliali stesse. Sonochiamate citochine: alcune (v. Figura 2) amplificano il processo infiam-matorio, mentre altre tendono a circoscriverlo (Figura 3).

Il sistema immunitario del canale alimentare deve garantire una condizio-ne di equilibrio dinamico tra l’organismo e i continui stimoli antigenici acui esso viene sottoposto giornalmente attraverso la via alimentare. Bastiricordare che la mucosa del tubo digerente è, dopo gli alveoli polmonari,il più ampio spazio di contatto tra l'ambiente esterno e quello interno.Nelle MICI i normali processi che regolano i rapporti tra le celluleinfiammatorie sono in qualche modo disturbati, verosimilmente acausa di stimoli dell’ambiente esterno. L'infiammazione diventa così“non controllata” e si giunge alla cronicizzazione del processo immu-no-infiammatorio, soprattutto se esistono condizioni genetiche pre-disponenti (Figura 4).

Figura 3 - Secrezione di citochine anti-infiammatorie nelle MICI.


L'attivazione delle cellule infiammatorie della mucosa produce un cospi-cuo numero di mediatori, almeno in parte, responsabili essi stessidei danni tissutali (v. Figura 3).Gli studi dell’ultimo decennio hanno focalizzato l’attenzione sui media-tori solubili dell’infiammazione, ovvero un gruppo di sostanze pro-dotte da varie cellule immunologiche, in grado di amplificare e modu-lare la risposta flogistica.Essi sono:• Gli eicosanoidi: mediatori lipidici che derivano dal metabolismo

dell’acido arachidonico (AA), acido grasso a catena lunga, com-ponente fondamentale delle membrane cellulari. L’AA viene resolibero dall’azione della fosfatasi A2 e successivamente utilizzatocome substrato da due enzimi: la ciclossigenasi, che determina laproduzione di prostaglandine e trombossani, e la lipossigenasi conformazione di leucotrieni (LT). Sono prodotti principalmente daigranulociti neutrofili e dai macrofagi ed hanno un’azione preva-lentemente locale. Tra i leucotrieni (LT), i più importanti sono LTB-4,potente agente chemiotattico per i granulociti neutrofili, LTC-4,LTE-4, che causano un aumento della permeabilità vascolare. Leprincipali prostaglandine coinvolte nel processo infiammatorio

Infiammazione


intestinale sono PGE-2, PGD-2 e PGI-2 che possiedono un'azionevasodilatante ed hanno un ruolo nella patogenesi del dolore e delladiarrea.

• Fattore attivante le piastrine (PAF): deriva dai fosfolipidi di mem-brana attraverso l’azione della fosfolipasi A2 e l’acetil-coenzima-Atransferasi; possiede un ampio spettro d’azione pro-infiammatoria.Esso, infatti, è in grado di stimolare la chemiotassi, l’aggregazionee la degranulazione dei neutrofili, nonché la produzione di prosta-glandine e leucotrieni.

• Citochine: sono un gruppo numeroso di proteine, prodotte dalle cel-lule immunocompetenti e non biologicamente attive. Si distinguo-

21

antigene

LUME

IEL

"–

"+"+

"+

CD8+ CD4+

Classe II

Tolleranza Attivazione immunitaria

Classe II

EPITELIO

LAMINAPROPRIA

MEMBRANA

BASALE

antigene

NORMALE MICI

Cellule epiteliali Cellule epiteliali

Figura 4 - Possibile ruolo dell’epitelio intestinale negli eventi immunitari della mucosa.IEL = linfociti intraepiteliali


no in due gruppi: accanto alle citochine pro-infiammatorie (IL-1,IL-6, IL-8, TNF-α) esiste una serie di citochine con prevalente fun-zione immunoregolatrice o inibitoria sul processo flogistico (IL-2,IFN-γ, IL-4, IL-10).Le citochine pro-infiammatorie sono implicate nell’infiltrazione dellecellule infiammatorie, nella determinazione del danno tissutale edelle ulcerazioni, nell’insorgenza e nel mantenimento della diarrea,nell’instaurarsi dei disordini motori e della reazione fibrotica; favo-riscono, inoltre, la comparsa di una leucocitosi, nonché l’induzio-ne della sintesi epatica delle proteine della fase acuta (proteina Creattiva, ecc). Esiste nelle MICI uno sbilanciamento del rapporto cito-chine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie a favore delle prime(Figura 5).

• Radicali liberi (RL) dell’ossigeno (anione superossido, perossido,idroperossido ed idrossile) e dell’azoto (ossido nitrico) sono pro-dotti dalle cellule fagocitarie attivate (macrofagi e granulociti neu-trofili). Il rilascio dei RL contribuisce in modo evidente al determi-nismo e all’automantenimento del danno tissutale caratteristico delleMICI.

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Citochinepro-infiammatorie

IL-10IL-1raIL-4IL-13

TNF-αIL-1βIL-8IL-12

IL-6

Citochineanti-infiammatorie

Figura 5 - Equilibrio tra citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie nelle MICI.


• Neuropeptidi: sono in grado di funzionare come neurotrasmettito-ri nella gran parte dei nervi enterici e di determinare un controllomultidirezionale su meccanismi quali motilità intestinale, secre-zione di muco, flusso sanguigno. Tra tutti questi peptidi, la sostan-za P è la meglio caratterizzata. Esistono evidenze di una loro impli-cazione nel processo infiammatorio cronico delle MICI.

23

Capitolo 4

Iter diagnostico e follow-up delle MICI

LA DIAGNOSI

Per giungere ad una conferma del sospetto diagnostico di una MICI, ènecessario un paziente lavoro teso, oltre che a differenziare la CU dallaMC, anche ad escludere altre patologie che presentino un quadro cli-nico ed endoscopico simile.Soltanto grazie ad una corretta integrazione dei vari parametri clini-ci e strumentali si può pervenire ad una corretta diagnosi (Tabella 1).

Quadro clinico

L’accurata raccolta della storia clinica di un paziente è molto utile adorientare la diagnosi.• Colite ulcerosa. In particolare, la presenza di diarrea muco-ematica e di

dolori addominali è piuttosto caratteristica delle fasi di acuzie della CU.

Tabella 1 - Esempio di diagnosi di MC del tenue sulla base di parametriclinici e strumentali

Anamnesi• Dolore addominale• Diarrea• Perdita di peso o ritardo nella crescita• Febbre• Storia familiare di MICI

Esame obiettivo• Dolorabilità alla compressione del quadrante inferiore destro, con

o senza masse addominali palpabili

Radiografia• Anomalie del tenue• Clisma opaco con reflusso ileale per anomalie dell’ileo terminale

Esami di laboratorio• Anemia• VES elevata• Ipoalbuminemia• Ipocolesterolemia


Questi sintomi possono, però, essere comuni ad altre varietà di coliti,oltre che alla stessa MC localizzata nel colon (v. Cap. 1: Tabella 1). Nelcaso di un attacco severo di CU, possono essere presenti anche sintomisistemici quali febbre, tachicardia, anemia e turbe idro-elettrolitiche.

• Malattia di Crohn. È una malattia proteiforme con esordio spessoinsidioso e subdolo, caratterizzato da sintomi sfumati e variabili, aseconda della localizzazione e delle complicanze. Tuttavia i doloriaddominali, la diarrea, la perdita di peso e la febbre sono i sintomi rife-riti più frequentemente. Il sospetto diagnostico può essere rafforza-to dalla presenza di eventuali masse addominali palpabili o lesioni peria-nali, oppure da segni di malassorbimento o ritardo nella crescita (v. Cap. 1:Tabella 1).L'esordio acuto a localizzazione ileale spesso simula un’appendi-cite acuta e altrettanto spesso conduce all'intervento chirurgicod'urgenza: un doveroso esame istologico del pezzo operatorio servea dirimere la diagnosi.

Esami di laboratorio

Non esistono test di laboratorio patognomonici per le MICI. Tuttaviaalcuni parametri laboratoristici sono utilizzati (specie nella MC) dal cli-nico, allo scopo di valutare l'attività della malattia, monitorare la rispo-sta alla terapia nelle fasi di acuzie e prevedere la riacutizzazione cli-nica, identificando l'attività subclinica, durante le fasi di remissione.Nella Tabella 2 è indicato il differente significato clinico delle diversecombinazioni possibili tra sintomi, esami di laboratorio (normali o alte-rati), lesioni (presenti o assenti, come mostrato dall’endoscopia e dallaradiologia).• Un incremento del numero di leucociti, delle alfa-2-globuline, della

VES e delle proteine della fase acuta (la proteina C reattiva, l’alfa-1-glicoproteina acida, l’alfa-1-antitripsina) è generalmente più mar-cato nella MC rispetto alla CU. Nella CU tali indici appaiono aumen-tati quasi esclusivamente nelle fasi di attività moderata-severa. Anchese questi esami non sono specifici, sono particolarmente utili per ilfollow-up dei pazienti con MC e per quelli con CU in fase di severaattività. Valori elevati persistenti hanno un significato prognosti-co negativo. La frequenza dei controlli laboratoristici varia da casoa caso, a seconda della fase della malattia: ogni 3-6 mesi, in fase di

27Iter diagnostico e follow-up delle MICI

quiescenza clinica; con tempi ovviamente più ravvicinati, in fasedi attività.

• Di estrema importanza, soprattutto per ciò che riguarda la diagno-stica differenziale, è l’esame parassitologico e colturale delle feci,che permette di escludere la natura infettiva del quadro clinico.

• Nel 60-80% dei pazienti con CU, si riscontrano anticorpi diretti con-tro il citoplasma dei neutrofili (p-ANCA); la loro presenza sembraessere correlata ad un andamento più aggressivo della malattia.

Diagnostica endoscopica e istologica

L’esame endoscopico (rettosigmoidoscopia, colonscopia, colonscopia+ ileoscopia) è indispensabile nell’iter diagnostico delle MICI. Presentaindiscutibili vantaggi quali:a) osservazione diretta della mucosa intestinale e di tutte le sue pos-

sibili alterazioni;b) possibilità di eseguire biopsie multiple della mucosa intestinale, che

consentono un’accurata diagnosi istologica;c) esatta definizione dell’estensione del processo infiammatorio.

Tabella 2 - Significato clinico dell’associazione di variabili nella MC

Sintomi Esami Lesionie manifestazioni di laboratorio

• Malattia attiva presenti alterati presenti

• Alterazioni della risposta immune presenti normali presenti

• Sintomi funzionali+ infiammazione extra-intestinaleo fase iniziale asintomatica presenti alterati assentipost-chirurgica

• Recidiva precoce assenti normali presenti

• Recidiva nella fase asintomatica assenti alterati presenti

• Ostruzione da aderenze presenti normali assenticausate dall’operazione

• Infiammazione extra-intestinale assenti alterati assenti


a b

c d

e f

Figura 1 - Aspetto endoscopico di CU: a) fase lieve, b) fase moderata con ulcerazioni super-ficiali, c) e d) fase severa con ulcerazioni longitudinali estese e sanguinanti, e) fase florida,con formazione di pseudopolipi, f) fase di remissione, con mucosa atrofica e pseudopolipi.

Iter diagnostico e follow-up delle MICI 29

• Colite ulcerosa. Dal punto di vista endoscopico, la CU in fase di atti-vità appare caratterizzata da perdita del normale disegno vascola-re; mucosa iperemica, fragile, granuleggiante, sanguinante al trau-ma; presenza di muco; nelle fasi più severe si rilevano anche ulce-razioni e sanguinamento spontaneo, pseudopolipi (isole ipertrofi-che di tessuto di granulazione); quale conseguenza della flogosi cro-nica, si può osservare una diffusa atrofia della mucosa alternata aformazione di pseudopolipi (Figura 1).Il retto è sempre interessato e le lesioni si diffondono, in genere,in maniera omogenea e continua in senso retrogrado. Dopo annidi malattia, la perdita dell’elasticità delle pareti e dell'austraturadetermina il tipico aspetto di "tubulizzazione" del colon (Tabella 3).

Tabella 3 - Indice colonscopico di attività infiammatoria nella CU

Grado 0 NormaleGrado I Mucosa iperemica, con perdita del normale disegno vascolare

Grado II Mucosa granulomatosa, non friabile

Grado III Mucosa friabile al contatto

Grado IV Mucosa friabile al contatto, sanguinamento spontaneo con o senzaulcere superficiali

• Malattia di Crohn. Il pattern di lesioni endoscopiche della MC èmeno uniforme. Le lesioni di frequente riscontro sono: ulcere super-ficiali, ulcere profonde, edema, iperemia, ulcere aftoidi, stenosi efistole. Caratteristica è la formazione di multipli pseudopolipi checonferiscono alla mucosa il tipico aspetto definito "cobblestone" (acciot-tolato).Tali lesioni sono generalmente segmentarie e asimmetriche, men-tre le ulcerazioni sono frequentemente circondate da mucosa conaspetto normale; assai frequenti sono altresì le cosiddette “skip lesions”o lesioni segmentarie, con frapposte aree di mucosa normale. Mentrel’ultima ansa ileale è frequentemente coinvolta, nel 70% dei casi ilretto è risparmiato (Figura 2).Nella Tabella 4 sono elencate indicazioni e controindicazioni all’in-dagine endoscopica nella MC.

Educational Materials. Le MICI30

a b

c d

e f

Figura 2 - Aspetto endoscopico di MC: a) colon: ulcere aftoidi e pseudopolipi, b) ileo: aspet-to ad acciottolato della mucosa, c) ileo: ulcerazioni su mucosa infiammata, d) ileo-colon: ulce-razioni profonde con pseudopolipi, e) colon trasverso: skip lesions, con ulcere aftoidi accan-to a mucosa sana, f) fistola anale.

Iter diagnostico e follow-up delle MICI 31

L’esame endoscopico è utile inoltre per effettuare:a) valutazione di lesioni vegetanti e di stenosi: già in base all’aspetto

morfologico si possono infatti differenziare gli pseudopolipi infiam-matori dalle lesioni adenomatose e dalle neoplasie, le stenosi benignepost-infiammatorie da quelle maligne (anche se è comunque sem-pre necessaria la conferma istologica);

b) screening per le lesioni precancerose (displasia) e per quelle maligne;c) controllo delle anastomosi ileo-rettali o delle “pouch ileali” nel pazien-

te operato per CU;d) evidenziazione di recidive post-chirurgiche nel paziente con MC già

sottoposto a resezione;e) monitoraggio della risposta al trattamento: è possibile ripetere la

rettosigmoidoscopia per verificare il raggiungimento della remissio-ne endoscopica ed istologica, per quanto riguarda la CU. Per i pazien-ti affetti da MC, il follow-up endoscopico non sembra essere altret-tanto utile, in quanto si è dimostrato che nel 70% dei pazienti in cui siottiene una remissione clinica dopo terapia steroidea, persistono lesio-ni endoscopiche attive.

Un’accurata diagnosi istologica deve necessariamente accompagnar-si ad informazioni sull’andamento clinico e sull’aspetto macroscopico.• Colite ulcerosa. Nelle fasi di attività della CU è presente un diffuso

infiltrato infiammatorio costituito da linfociti, plasmacellule, eosi-nofili e principalmente neutrofili, che tendono ad accumularsi nel

Tabella 4 - Indicazioni e controindicazioni all’endoscopia nella MC

Indicazioni per la ileo-colonscopia• Determinazione dell’estensione e del grado di severità• Delimitazione pre-operatoria dell’area malata• Valutazione post-operatoria di recidiva e dei segmenti intestinali esclusi• Dilatazione endoscopica delle stenosi ileo-coliche• Studio delle anomalie radiografiche (stenosi, masse)• Diagnosi differenziale (MC del colon, colite ulcerosa, colite infettiva acuta,

colite acuta autolimitante)

Controindicazioni per la colonscopia• Malattia in fase attiva severa• Monitoraggio dell’efficacia terapeutica


lume delle cripte ghiandolari, gravemente distorte, sino a formaregli ascessi criptici (Figura 3). Altri aspetti preminenti sono la deple-zione mucipara dell’epitelio ghiandolare e la congestione vascola-re. Nelle fasi di attività severa compaiono anche le ulcerazioni; nellefasi di quiescenza questi aspetti si riducono, ma permane una distor-sione dell’architettura delle cripte ghiandolari.

• Malattia di Crohn. La diagnosi istologica di MC è possibile anchein assenza dei tipici granulomi e delle fissurazioni. Infatti, una carat-teristica fondamentale è l’aspetto trans-murale dell’infiammazio-ne, che si presenta con fibrosi ed edema della sottomucosa, aggre-gati linfoidi sparsi a vario livello nella parete intestinale, segmenta-zione della flogosi (Figura 4). Tuttavia il granuloma è il marker isto-logico più caratteristico della malattia e può essere presente ad ognilivello della parete intestinale e in qualunque sede del tratto gastroen-terico, persino in aree apparentemente normali. Si riscontra in circail 30% dei pazienti.

32

Figura 3 - Quadro istologico di CU, con reperti di ascessi delle cripte ghiandolari.


Radiologia tradizionale

La radiologia convenzionale riveste ancora un ruolo importante nelprocedimento diagnostico delle MICI, con specifiche indicazioni.• Rx dell’addome a vuoto: è indicato nei casi più severi per valutare

l’estensione della malattia e per escludere la presenza di compli-canze quali il megacolon tossico, l’occlusione o la sub-occlusioneintestinale e la perforazione.

• Clisma opaco a doppio contrasto: resta fondamentale per i casi incui non sia possibile l’esecuzione di una colonscopia totale, ovveroin presenza di stenosi coliche o in caso di intolleranza e/o rifiuto delpaziente (Figura 5).

• Clisma del tenue: permette una visualizzazione accurata di tutte leanse dell’intestino tenue; è un esame essenziale per la diagnosi neipazienti con MC (Figura 6).

• Rx tenue frazionato: risulta essere metodica precisa di follow-up dellaMC (sicuramente più economica e meglio tollerata dal paziente), per

33

Figura 4 - Quadro istologico di MC, con reperti di granulomi epitelioidi.


Figura 5 - Fistola digiuno-colica.Clisma opaco che mostra MC delcolon trasverso, del colon ascen-dente (accorciato), del cieco (con-tratto) e dell’ileo terminale, conreflusso del bario dal trasversodistale in un’ansa digiunale.

Figura 6 - Studio seriato del tenueche mostra MC dell’ileo distale,con lesioni “a salto”, prossimali alcolon sigmoideo e riempimentocon bario del sigma e del retto,prima del riempimento del colontrasverso e del discendente.


una valutazione morfologica, allo scopo di escludere la presenza dicomplicanze quali stenosi e fistole.

Ecografia

L’ecografia in questi ultimi tempi è divenuta sempre più importantenella diagnosi e nel monitoraggio delle MICI. I migliori risultati per l’e-splorazione dell’intestino si sono ottenuti con sonde ad alta frequenza(dai 5 ai 7 megaHertz) di tipo lineare, più adatte per evidenziare lun-ghi tratti di anse intestinali e per una precisa valutazione dei vari stra-ti della parete intestinale.• Malattia di Crohn. L’ultrasonografia permette di evidenziare nume-

rose caratteristiche; fra queste l’ispessimento parietale e l’ipertro-fia del mesentere sono quelli di più frequente riscontro (Figura 7).Altri reperti frequenti sono rappresentati dalla conglomerazionedelle anse, dalle alterazioni motorie (aumento o riduzione della

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Figura 7 - Aspettosonografico transaddo-minale di ileo distale(immagine longitudina-le) in un paziente conMC, che mostra unmarcato ispessimentodella parete intestinale(W). L’ansa infiamma-ta (freccia) appare ipoe-cogena ed ha un lume(L) ristretto.


peristalsi) e dalla presenza di ascessi intraddominali e tramiti fisto-losi (esclusi quelli perianali).

• Colite ulcerosa. Pochi reperti ecografici possono essere ottenuti equasi esclusivamente nei pazienti con malattia ad attività modera-ta-severa, perché l'ispessimento parietale è molto meno pronun-ciato (a carico della sola mucosa) rispetto a quanto avviene nella MC(ispessimento di tutta la parete). Di recente abbiamo evidenziatocome l’ecografia addominale ad alta risoluzione possa essere utilenella diagnosi di attività ed estensione della CU severa e nel valu-tare la risposta al trattamento medico, soprattutto in pazienti in con-dizioni critiche, in cui indagini endoscopiche e/o contrastografichesiano controindicate. Agevole è il riconoscimento di megacolon tos-sico con parete intestinale assottigliata e abnorme meteorismo.

Ecoendoscopia ed ecografia transrettale: hanno un ruolo importante,superiore alla TC, nello studio di lesioni perirettali e perianali nei pazien-ti con MC (Figura 8). Gli aspetti peculiari della parete intestinale nel

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Figura 8 - Immagineultrasonografica trans-rettale di un ascessoperirettale. È visibile unaraccolta di liquido aforma di semiluna conechi interni (frecce), alivello dello sfintereanale.


caso di MC e di CU contribuiscono alla diagnosi differenziale in casodi dubbio diagnostico fra le due MICI.Ecodoppler: in corso di MICI in fase attiva mette in evidenza un aumen-to del flusso a livello dell'arteria mesenterica superiore.

Scintigrafia

La scintigrafia intestinale con leucociti marcati è una tecnica che con-siste nel marcare i leucociti, isolati dal sangue periferico del paziente,con un isotopo radioattivo (Indio111 e Tecnezio99).• La fisiologica migrazione e localizzazione nei siti d’infiammazione

dei leucociti reinoculati, permette di evidenziare l’intensità della cap-tazione a livello intestinale. La scintigrafia è pertanto in grado di for-nire informazioni sia sulla localizzazione sia sull’attività delle MICI.Questa metodologia presenta, in mano ad operatori esperti, un utilecomplemento all'iter diagnostico.

• I vantaggi di tale metodica sono: a) possibilità di studiare l’intesti-no tenue ed il colon contemporaneamente senza alcuna prepara-zione specifica; b) possibilità di esecuzione anche nei pazienti conmalattia severa; c) alta sensibilità nell’individuazione di ascessi intrad-dominali; d) possibilità di individuare la presenza di fistole ente-ro-enteriche, difficilmente diagnosticabili con altre tecniche.

Tomografia computerizzata - Risonanza magnetica nucleare

Tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RMN) sonodue metodiche estremamente utili per ottenere ulteriori informazionidiagnostiche sulle MICI, grazie alla possibilità di evidenziare a tuttospessore le alterazioni della parete intestinale, della sierosa, del mesen-tere e dei linfonodi.• I maggiori vantaggi dall’uso della TC si ottengono nell’iter dia-

gnostico della MC. Qui la tomografia consente di definire con pre-cisione l’entità delle lesioni extraluminali quali l’ispessimento parie-tale, i tramiti fistolosi, le raccolte ascessuali, l’ipertrofia del tessu-to adiposo mesenteriale, le alterazioni linfonodali (Figura 9).

• La RMN non ha ancora trovato una sua precisa collocazione nelleMICI. Recentemente è risultata estremamente sensibile nell’evi-denziare la presenza di fistole e raccolte ascessuali perirettali eperianali.

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LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Esistono altre condizioni infiammatorie simili alla CU e alla MC. Sono:• La tubercolosi intestinale: tuttavia, il test alla tubercolina può esse-

re positivo nella MC, per alterata risposta immunitaria.• Le coliti infettive: causate da batteri, parassiti, virus (Tabella 5), che

presentano un quadro macroscopico simile a quello delle MICI(Figura 10).I patogeni più frequentemente responsabili di coliti sono: Salmonella,Shigella, Yersinia, Mycobacterium avium, Campylobacter jejuni, Chlamydiatrachomatis, Escherichia coli, Entamoeba histolytica, Clostridium difficile(post-antibiotico tx), Giardia, Rotavirus, Cytomegalovirus, Herpessimplex.Tali infezioni possono sovrapporsi in pazienti con MICI già nota edevono essere escluse con apposite indagini; durante le riacutizza-

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Figura 9 - TC che evi-denzia un marcato ispes-simento della parete delcolon (a sinistra dellavescica), reperto tipicodella MC.


zioni vanno eseguiti: gli esami colturali e parassitologici delle feci,la ricerca della tossina del Clostridium difficile, l’esame istologicoper identificare i trofozoiti dell'ameba, l’esame endoscopico per indi-viduare le pseudomembrane da C. difficile.

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Tabella 5 - Quadro clinico nelle MICI e nelle coliti infettive

Sintomi suggestivi per MICI• Insorgenza insidiosa• Assenza di febbre• Febbre > 38 °C• Scariche alvine < 4-6/die• Rettorragia

Sintomi suggestivi per colite infettiva• Insorgenza acuta• Febbre precoce• Scariche alvine > 12/die

Sintomi aspecifici• Insorgenza sub-acuta• Scariche alvine = 7-9/die

Figura 10 - Colite severa daCytomegalovirus.


• La colite ischemica: si manifesta con rettorragia e dolore addomi-nale improvviso; la mucosa interessata, spesso nettamente demar-cata, è pallida, fragile con petecchie emorragiche e ulcere.

• La colite collagenosica: patologia diarroica rara con sintomi simili aquelli della CU, con fistole e lesioni perianali. Utile, per la diagnosidifferenziale, la biopsia intestinale che permette di evidenziare unispessimento della banda di collagene sub-epiteliale (Figura 11).

• Le entero-coliti da FANS.• La colite da diversione: la flogosi si manifesta nel tratto di intestino

escluso dal transito.• L’enterocolite da raggi: l’aspetto endoscopico aspecifico, con ipere-

mia, edema, fragilità della mucosa a livello retto-sigma; importantequindi il dato anamnestico di pregressa terapia radiante a livello pel-vico, oltre naturalmente al dato istologico.

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Figura 11 - Colite collagenosica: nel reperto istologico, è evidenziato in azzurro l’ispessi-mento dello strato di fibre collagene, sotto l’epitelio di rivestimento superficiale del colon(non sotto l’epitelio delle cripte).


• L’ulcera solitaria del retto: associata a stipsi cronica, con caratteri-stiche macroscopiche di ulcera sita sulla parete anteriore del retto,con prolasso mucoso anteriore.

IL FOLLOW-UP

Fatta la diagnosi, è necessario seguire il paziente ambulatorialmente,preferibilmente presso i Centri di Riferimento, instaurando e mante-nendo nel tempo stretti contatti e collaborazione fra medico e amma-lato.Si attuano controlli periodici con monitoraggio clinico, strumentale(endoscopie, radiologia) e laboratoristico (esami emato-chimici).Quest’ultimo consiste nella rilevazione periodica delle proteine dellafase acuta (PCR, mucoproteina), di indici di flogosi aspecifici (VES) eparametri bioumorali (emocromo, elettroforesi proteica).La frequenza di questi controlli laboratoristici varia da caso a caso, aseconda della fase della malattia: ogni 3-6 mesi, in fase di quiescenzaclinica; con tempi ovviamente più ravvicinati, in fase di attività.Nel caso di pazienti in trattamento con immunosoppressori, è indi-spensabile un controllo costante della funzione midollare, epatica, rena-le e pancreatica con frequenze ben definite da schemi prefissati, cheprevedono una progressiva diluizione nel tempo di tali rilevazioni.La sorveglianza endoscopica è fondamentale per la diagnosi precocedi aree displastiche in caso di CU o MC a localizzazione colica (v. Cap. 9:Rischio di cancro e MICI).L'opportunità di esami strumentali nei pazienti con MC si basa sullavalutazione globale delle condizioni cliniche del paziente; in genere èconsigliato un controllo endoscopico ad un anno di distanza dal-l'intervento.

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Capitolo 5

Farmaci utilizzati nella terapia delle MICIMalgrado la conoscenza dei meccanismi patogenetici che stanno allabase dello sviluppo del processo infiammatorio nelle MICI non siaancora completa, recentemente la gamma di “armi” terapeutiche adisposizione del clinico si è arricchita di nuovi farmaci, alcuni deiquali ancora in fase di sperimentazione, che si affiancano a moleco-le il cui utilizzo e la cui efficacia sono ormai consolidati da tempo(Tabella 1).

LA SALAZOPIRINA (SASP)

La salazopirina o sulfasalazina (SASP), composto formato da acido5-aminosalicilico (5-ASA) legato con legame tiazidico a un sulfami-dico, la sulfapiridina (SP), è un farmaco sintetizzato più di 50 anni faed usato principalmente per la cura dell’artrite reumatoide. In seguitosi è dimostrato efficace anche nel trattamento delle MICI (Figura 1).La SASP viene assorbita solo in piccola percentuale nel tratto dige-stivo superiore; circa il 90% della dose ingerita raggiunge intatta ilcolon, dove la flora batterica provvede a scindere il legame e a libe-rare il 5-ASA e la SP. Quest’ultima è quasi interamente assorbita nelcolon ed acetilata dal fegato: negli individui acetilatori lenti si veri-ficano i più importanti effetti collaterali e tossici. Il 5-ASA invece pre-senta solo una piccola quota di assorbimento, in modo tale che il95% circa di tale sostanza ha la possibilità di espletare la sua azio-ne nel colon.La dimostrazione che la componente attiva è rappresentata dal 5-ASA,e che la SP ha funzione di carrier, ha condotto successivamente allamessa a punto di formulazioni prive della componente sulfamidica,e conseguentemente meno correlate alla comparsa di effetti indesi-derati. Questi ultimi, che compaiono nel 15-20% dei casi, consistonoprincipalmente in nausea, vomito, cefalea, epigastralgia, e sono diret-tamente correlati ai livelli sierici di SP. Altri effetti collaterali inclu-dono rash cutanei, prurito, febbre, necrolisi epidermica, pancreatite,epatopatia, agranulocitosi, neuropatia. Nei maschi può esservi infer-tilità reversibile, dovuta ad alterazioni morfologiche, quantitative equalitative a carico degli spermatozoi (Tabella 2).


Tabella 1 - Farmaci classici e sostanze in fase sperimentalenel trattamento delle MICI

Farmaci classici• Salicilati

- Salazopirina (SASP)- Acido 5-aminosalicilico (5-ASA)

• Corticosteroidi

• Antibiotici- Metronidazolo- Ciprofloxacina

• Immunosoppressori- Azatioprina (AZA)- 6-Mercaptopurina (6-MP)- Ciclosporina (CYA)- Metotrexate (MTX)

• Nuovi Steroidi- Budesonide- Beclometasone dipropionato

Sostanze in fase sperimentale• Agenti sulla cascata dell’acido arachidonico

- Inibitori della trombossano-sintetasi- Inibitori della lipossigenasi - Acidi grassi omega-3 (olio di pesce)

• Acidi grassi a catena corta (SCFA) - Butirrato

• Immunosoppressori- Micofenolato (mofetil)

• Fattore XIII (nella colite ulcerosa severa)

• PAF-antagonisti

• Supplementi alimentari- Probiotici

• Inibitori delle citochine infiammatorie (CSAIDS)- Anticorpi monoclonali anti-CD4- Anticorpi anti-TNF-alfa (già utilizzato in molti Paesi)- Interleuchina 10 (IL-10)- Antagonista recettoriale di IL-1 (IL-1ra)

Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI 45

HOOC

HO N N S

O

O

NH

N

HOOC

HO S

O

O

NH

N

NH2 + H2N

Salazopirina o Sulfasalazina (SASP)

Acido 5-aminosalicilico(5-ASA)

Sulfapiridina

Figura 1 - Forme strut-turali di SASP, 5-ASA esulfapiridina.

Tabella 2 - Effetti collaterali in corso di terapia con SASP1

DOSE-CORRELATI

Effetti tossici: fenotipo con lenta acetilazione• Nausea, vomito, anoressia (più comuni)• Cefalea• Diarrea• Emolisi (corpi di Heinz)• Macrocitosi (deficit di folati)• Proteinuria, ematuria

DOSE-NON CORRELATI

Effetti da ipersensibilità• Rash cutanei (e sindrome di Stevens-Johnson)• Febbre• Agranulocitosi, emolisi, anemia aplastica• Necrolisi epidermica• Pancreatite• Epatite (colestatica e granulomatosa)• Malattie del tessuto connettivo• Alveolite fibrosa (fibrosi polmonare)• Vasculite, lupus• Tossicità neurologica • Infertilità maschile (reversibile): oligospermia, dispermia, aletrazioni motorie

degli spermatozoi1 Dosaggio - Iniziare con una compressa da 500 mg, due volte al giorno, dopo i pasti, per il primo gior-

no, poi aumentare di 2 cp ogni secondo giorno, fino a raggiungere la dose piena (di solito 1 gquattro volte al giorno nel corso di malattia acuta; 1 g, due volte al giorno per la profilassi delle reci-dive). Tale protocollo di solito è efficace in 2-4 settimane (nel 40-80% dei pazienti).Un emocromo e l’esame delle urine sono necessari prima dell’inizio della terapia e poi periodica-mente durante i primi 3 mesi di terapia, poi, ogni 6 mesi. La dose di folati da somministrare comesupplemento è di 1 mg/die, per via orale.


L’ACIDO 5-AMINOSALICILICO (5-ASA)La dimostrazione che il 5-ASA è la parte attiva della SASP, ha stimo-lato la realizzazione dei cosiddetti “salicilati di seconda generazione”,privi della componente sulfamidica. Tali composti esistono in formu-lazioni per os e topiche (clismi, foam, gel).

• Formulazioni per os. Poiché la molecola di 5-ASA (la cui azione siesplica interferendo sul metabolismo dell’acido arachidonico), hanecessità di venire a contatto diretto con la mucosa intestinale, sonostate realizzate varie formulazioni che ne permettono la liberazionea diversi livelli, e che vengono utilizzate a seconda della sede inte-ressata dal processo flogistico.

1) Preparazioni a lento rilascio, costituite da microgranuli di 5-ASAricoperti da etilcellulosa, che iniziano a dissolversi gradualmentegià a livello duodenale fino al colon, con meccanismo pH tempo-dipendente.

2) Preparazioni a cessione controllata pH-dipendente, nelle quali lacompressa di 5-ASA è rivestita da resine acriliche che liberano il prin-

Figura 2 - Confronto tra le concentrazioni terapeutiche intramucose di differenti formula-zioni di 5-ASA e di olsalazina.

Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI

cipio attivo a pH 7 (colon) o a pH 6 (ileo distale), a seconda delle esi-genze terapeutiche (Figura 2).

3) Olsalazina: consiste in due molecole di 5-ASA unite da un legametiazidico, scisso dalla flora batterica residente nel colon. In tale sitoavviene l’azione del farmaco.

4) Balsalazide: consiste in una molecola di 5-ASA legata ad un carrierinerte tramite un legame tiazidico. Il meccanismo di rilascio è, anchein questo caso, ad opera della flora batterica.

• Formulazioni per uso topico. Sono utilizzate nelle forme distali:supposte, clismi, gel schiume per retroprogressione esplicano il loroeffetto sul colon sinistro e sul retto, limitando al minimo gli effetticollaterali sistemici, che consistono principalmente in nefrotossicità,e molto più raramente in pancreatite, epatopatie e pericardite, inqua-drabili queste ultime nell’ambito di reazioni di ipersensibilità.

Solo per l’olsalazina si può verificare diarrea secretoria.

I CORTICOSTEROIDI

Gli steroidi sono ancora oggi i farmaci più efficaci nel controllare le fasiacute delle MICI. Grazie all’impiego di queste molecole, la mortalitàdovuta agli episodi severi di CU e MC si è drammaticamente ridotta.Il loro meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della liberazionedell’acido arachidonico mediata dalla fosfolipasi, in conseguenza dellaquale è limitata la produzione dei prodotti pro-infiammatori sia dellaciclossigenasi che della lipossigenasi; inoltre agiscono sull’immunitàcellulo-mediata, diminuendo il numero dei linfociti circolanti.L’efficacia clinica dei corticosteroidi è, purtroppo, gravata da un nume-ro significativo di effetti collaterali (Tabella 3). Inoltre, alcuni pazientipossono sviluppare una cortico-resistenza o cortico-dipendenza.Nel caso di interessamento flogistico della parte distale dell’intestino,è possibile l’impiego degli steroidi per via topica, sotto forma di cli-smi, foam, supposte. Tale via di somministrazione è efficace nell’in-durre la remissione e consente di ridurre in larga misura gli effetti col-laterali.

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Tabella 3 - Effetti collaterali della terapia con corticosteroidi

Frequenti e precoci:insonnia, instabilità emotiva, aumento dell’appetito, incremento ponderale, “facciaa luna piena”

Susseguenti a trattamenti ad alte dosi:sindrome di Cushing, osteonecrosi, miopatia, infezioni, soppressione dell’asse ipo-talamo-ipofisi-surrene, lenta guarigione delle ferite

Ritardati, probabilmente dovuti a fenomeni di accumulo:ritardo della crescita, osteoporosi, cataratta, atrofia cutanea, steatosi epatica

Frequenti in pazienti predisposti:diabete mellito, ipertensione

Rari e imprevedibili:psicosi, glaucoma, pseudotumor cerebri

NUOVI CORTICOSTEROIDI

Per minimizzare gli effetti collaterali secondari all’uso dei corticoste-roidi tradizionali, sono utilizzati corticosteroidi a ridotto assorbimen-to sistemico, tale da non influenzare l’asse cortico-surrenalico, quali labudesonide, il beclometasone dipropionato, il prednisolone meta-sulfobenzoato e altri.Tra questi la budesonide per os è risultata particolarmente promet-tente, nella sua formulazione a rilascio ileale, nella terapia della MC infase attiva, con risultati simili agli steroidi tradizionali e superiore al5-ASA orale, e con ridottissima incidenza di effetti collaterali. Non par-ticolarmente soddisfacenti sono stati invece i risultati nella terapia diprofilassi delle recidive (Figura 3).Il beclometasone dipropionato è in commercio in Italia come clisma oschiuma rettale. Un grosso studio multicentrico italiano condotto neipazienti con CU distale attiva ne ha confermato l’efficacia, sovrappo-nibile ai cortisonici tradizionali, con notevole minore incidenza diinibizione dell’asse ipofisi-surrene.Inoltre, sarà presto disponibile una formulazione orale di beclometa-sone dipropionato, che presenta un duplice meccanismo di liberazio-ne (PH- e tempo-dipendente), permettendone il rilascio nell’ileo-ter-minale e in tutto il colon.

GLI IMMUNOSOPPRESSORI

Sono farmaci che si sono dimostrati efficaci nel trattamento a lungotermine sia della CU che della MC. Attualmente, l’eccessiva pruden-za che fino a pochi anni fa impediva il loro uso su larga scala, è statamitigata da una migliore conoscenza del loro meccanismo d’azionee da una maggiore conoscenza dei possibili effetti collaterali (Tabella4). È per questo motivo che tali molecole sono attualmente impiega-te con maggiore tranquillità. È necessario però un attento e costantemonitoraggio dei principali parametri emato-chimici, che viene con-dotto con periodici controlli clinici e laboratoristici.

L’azatioprina (AZA) e la 6-mercaptopurina (6-MP), suo metabolita,bloccano il meccanismo di sintesi delle purine, indispensabile per la

Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI 49

Budesonideorale

10% disponibilitàsistemica

90%meccanismodi primopassaggio

Budesoniderettale

Figura 3 - Struttura emetabolismo della bude-sonide.


replicazione cellulare; soprattutto l’AZA è utilizzata come terapia dimantenimento nei pazienti cortico-dipendenti, o che non rispondonoalla terapia con 5-ASA. Il meccanismo d’azione si esplica con ridu-zione di attività delle cellule immunitarie, inibendo soprattutto i linfo-citi T. La dose ottimale è di 2-2.5 mg/kg/die per l’AZA e 1-1.5mg/kg/die per la 6-MP; occorrono circa 3-4 mesi perché il farmacoeserciti il suo effetto in modo completo. L’AZA viene utilizzata in asso-ciazione con i corticosteroidi per la sua latenza d’azione e, al tempostesso, per favorire la riduzione della dose dei corticosteroidi stessi.Poiché la risposta individuale è molto variabile, sarà necessario aggiu-stare il dosaggio del farmaco a seconda dei risultati dei periodici con-trolli emocromocitometrici. Nonostante la potenziale tossicità di AZAe 6-MP, questi farmaci si sono dimostrati sicuri: tuttavia la più fre-quente complicanza della terapia è la pancreatite (1-3% dei casi), chefortunatamente si risolve interrompendone l’assunzione.Altri effetti collaterali includono nausea, febbre, rash, artralgie, flu-like syndrome. La depressione midollare e l’eccessiva diminuzione dileucociti sono reversibili con la pronta sospensione della terapia

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Tabella 4 - Indicazioni al trattamento con immunosoppressori

AZA 6-MP CYA* MTX

Malattia di CrohnFase media-moderata (steroido-refrattaria) sì sì no sìFase severa (steroido-refrattaria) no no sì? noSteroido-dipendenza sì sì no sìFistole multiple sì sì sì? no?Mantenimento della remissione sì sì no sì?

Colite ulcerosaFase media-moderata (steroido-refrattaria) no? no? no noFase severa (steroido-refrattaria) no no sì no?Steroido-dipendenza sì sì no no?Mantenimento della remissione sì sì no no?

* MC: solo in studi controllati – CU: in presenza di un quadro clinico florido, dopo esclusionedi un intervento chirurgico

Legenda: AZA = Azatioprina; 6-MP = 6-Mercaptopurina; CYA = Ciclosporina A; MTX = Metotrexate


(Tabella 5). Tale eventualità ci fornisce l’occasione per ribadire l’as-soluta necessità di un attento monitoraggio della conta dei globulibianchi e degli altri parametri emato-chimici, soprattutto all’iniziodel trattamento. Per quanto riguarda l’aumento di incidenza di neo-plasie maligne in seguito all’impiego cronico di immunosoppres-sori, non vi è evidenza di tale possibilità nei pazienti con MICI trat-tati con le dosi usuali. Tuttavia si consiglia di non prolungare la tera-pia per più di 3-4 anni.Il metotrexate è un antimetabolita inibitore dell’acido folico con effet-ti immunosoppressivi ed antinfiammatori; interferisce con la sintesidel DNA e la replicazione cellulare. È possibile che interferisca con l’a-zione pro-infiammatoria della IL-1.

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Tabella 5 - Effetti collaterali frequenti della terapia con immunosoppressori

Azatioprina/6-Mercaptopurina• Depressione midollare con leucopenia, piastrinopenia o anemia• Epatotossicità• Pancreatite (frequentemente asintomatica)• Mialgie• Artralgie• Febbre• Neoplasie (dato controverso)

Metotrexate• Epatotossicità con sviluppo di fibrosi o cirrosi epatica• Infiltrato e fibrosi polmonare, polmonite (con decorso letale)• Depressione, psicosi• Esantema, caduta dei capelli• Depressione midollare• Alterazione della funzione renale

Ciclosporina A• Nefrotossicità (in parte irreversibile)• Ipertensione arteriosa• Neurotossicità con tremori, parestesie, raramente convulsioni• Epatotossicità• Irsutismo• Iperplasia gengivale• Trombocitopenia


In attesa di ulteriori evidenze cliniche sulla sua efficacia e alla lucedegli effetti collaterali, quali nausea, vomito, stomatiti, depressionemidollare, polmoniti da ipersensibilità e fibrosi epatica, il metotrexa-te è consigliabile come farmaco di seconda scelta, in particolare neipazienti intolleranti all’AZA. La dose suggerita è di 15-25 mg la setti-mana.La ciclosporina è un potente e rapido immunosoppressore; blocca laazioni della IL-1 sulle cellule T e previene la produzione di IL-2. Èmolto efficace, somministrata per via ev (2-5 mg/kg/die), nelle formefulminanti di CU che non rispondono alla terapia steroidea. Non èsicura la sua utilità come trattamento di mantenimento. Anche in que-sto caso, l’uso clinico è limitato dai frequenti effetti collaterali: nefro-tossicità, con riduzione del volume di filtrazione glomerulare, pare-stesie, ipertricosi, ipertensione, nausea, vomito, cefalea, ipertrofia gen-givale.Il micofenolato (mofetil). Alcuni studi preliminari hanno suggerito chequesto immunosoppressore ha la stessa efficacia dell’azatioprina neltrattamento della MC cronicamente attiva. L’efficacia di questo farmacosi manifesta in tempi leggermente più ridotti rispetto all’azatioprina(1-2 mesi contro 3-6 mesi). La dose consigliata è di 15 mg/kg al giornoin 2-3 somministrazioni. Gli effetti collaterali sono simili a quelli del-l’azatioprina e anche l’effetto inibitore sul midollo osseo sembra simi-le; pertanto è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo comeper l’azatioprina.

GLI ANTIBIOTICI

Sono largamente usati, soprattutto nella MC, in particolare in caso dicomplicanze quali ascessi, fistole, sindrome dell’ansa stagnante. Il loromeccanismo d’azione nelle MICI, al di fuori dei casi sopracitati, puòessere ipotizzato in:a) soppressione di uno stimolo antigenico di origine batterica che dareb-

be il via alla risposta immune pro-infiammatoria;b) trattamento dell’overgrowth batterico;c) riduzione delle tossine batteriche pro-infiammatorie;d) potenziale proprietà immunosoppressiva del metronidazolo e dei

chinolonici.

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Il metronidazolo è utilizzato soprattutto nella malattia perianale e incaso di raccolte ascessuali; è attivo contro anaerobi e protozoi. I suoieffetti collaterali sono frequenti: nausea, sapore metallico, neuropatiaperiferica con parestesie delle estremità.La ciprofloxacina è attiva contro un ampio spettro di Gram positivi eGram negativi. Recentemente si è dimostrata efficace nel trattamentodi MC in fase attiva, sia in associazione con metronidazolo sia da sola.Inoltre la combinazione di rifaximina e ciprofloxacina si è dimostra-ta efficace nel trattamento delle pouchiti croniche. I suoi principali effet-ti collaterali consistono in nausea, vomito, dolore addominale, dispe-psia, vertigini, cefalea, compromissione del gusto e dell’olfatto, perdi-ta transitoria dell’udito.La rifaximina, antibiotico ad ampio spettro contro Gram positivi e Gramnegativi, aerobi ed anaerobi, agisce a livello topico intestinale, non vieneassorbito e viene quasi del tutto escreto con le feci. Viene somministra-to per os anche ad alte dosi (fino a 2 g/die). Recentemente si è dimostrataefficace nei pazienti con severa CU cortico-resistente e, in associazionealla ciprofloxacina, nei pazienti con pouchite cronica refrattaria.

I PROBIOTICI

Si definiscono probiotici alcuni supplementi alimentari costituiti dabatteri vitali in grado di apportare benefici all’ospite, attraverso un rie-quilibrio della microflora intestinale. Le preparazioni probiotiche sonocostituite da ceppi microbici in grado di svolgere un ruolo positivo perla salute dell'ospite, quali lattobacilli, bifidobatteri e alcuni tipi di strep-tococchi.I loro effetti possono essere riassunti in quattro punti.1. Resistenza alla colonizzazione: prevengono e inibiscono la cresci-

ta di microrganismi potenzialmente patogeni, attraverso vari mec-canismi.

2. Produzione di nutrienti fondamentali per la mucosa intestinale.3. Stimolazione del sistema immunitario intestinale.4. Rimozione di sostanze tossiche.Per quanto specificamente concerne le MICI, vi sono evidenze speri-mentali e cliniche a sostegno del possibile impiego terapeutico dei pro-biotici (v. Cap. 10: Terapia nutrizionale nelle MICI).

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OLIO DI PESCE

Si è in tempi recenti proposto l’uso degli acidi grassi omega-3, larga-mente rappresentati nell’olio di pesce, nel mantenere la remissione nellaMC e nella CU.Il meccanismo d’azione pare risiedere nella riduzione della produ-zione di sostanze pro-infiammatorie quali leucotrieni, trombossano A2,e TNF-α. Sono necessari ulteriori studi che confermino l’efficacia di talesostanza.

LE TERAPIE BIOLOGICHE

Come abbiamo potuto capire da quanto esposto nei capitoli prece-denti, l’infiammazione è un processo che prende il via da uno o piùeventi, seguendo una serie di tappe sequenziali, soggetto a moltepli-ci meccanismi di regolazione.Si possono utilizzare varie sostanze capaci di interagire con questi pro-cessi in una o più sedi.Attualmente tra le sostanze più utilizzate abbiamo anticorpi mono-clonali selettivi contro citochine.I recenti progressi nell’individuazione dei meccanismi di infiamma-zione nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) hannoportato all’identificazione di nuovi possibili obiettivi terapeutici: vienedefinita come terapia biologica l’uso di molecole di sintesi con obiet-tivi ben precisi.Alcuni di questi agenti biologici sono stati utilizzati in clinica; moltialtri sono in fase di sviluppo preclinico.

Targets della terapia biologicaLe attuali conoscenze della patogenesi delle MICI hanno portato all’in-dividuazione di cinque possibili targets principali per la terapia bio-logica:a) l’attivazione delle cellule T;b) le citochine proinfiammatorie;c) le cellule TCD4 positive (ed i sottogruppi Th1 e Th2);d) le molecole d’adesione e il reclutamento dei leucociti;

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e) i mediatori non-specifici del danno tissutale e della riparazione deldanno stesso.

I tre target centrali (b, c, d) sono gli unici per i quali esistano studiclinici controllati e saranno quindi oggetto di questa review.

Le citochine pro-infiammatorie: IL-1 e TNF-alfa rappresentano i pro-totipi delle citochine proinfiammatorie e giocano un ruolo fonda-mentale nell’amplificazione dell’infiammazione nelle MICI. Infatti,queste citochine stimolano il rilascio di altri mediatori solubili del-l’infiammazione e del danno tissutale, aumentano l’espressione dellemolecole d’adesione e quindi il reclutamento di altre cellule infiam-matorie nella mucosa. Inoltre attivano altri macrofagi e aumentanol’attività di presentazione dell’antigene.L’antagonista recettoriale dell’IL-1 è prodotto endogenamente, in con-centrazioni elevate in risposta a stimoli postinfiammatori, limitandogli effetti dell’IL-1.Risultati incoraggianti ottenuti nei modelli sperimentali hanno sug-gerito il possibile utilizzo dell’antagonista recettoriale dell’IL-1 nelleMICI. Le terapie biologiche dirette contro il TNF sono rappresentate dal-l’impiego di anticorpi monoclonali o di recettori solubili.

I linfociti T, precisamente quelli che espongono il recettore di mem-brana CD4, regolano vari aspetti della risposta immunitaria, secer-nendo citochine, alcune ad azione pro-infiammatoria, altre ad azio-ne regolatrice. Sono state messe a punto le seguenti strategie tera-peutiche aventi come bersaglio il linfocita T CD4:1) inibizione delle cellule T CD4 con anticorpi contro il recettore CD4

stesso;2) somminitrazione di citochine ad azione prevalentemente “antiin-

fiammatoria”; l’IL10 è già stata utilizzata in trial nell’uomo;3) inibizione dei segnali che inducono il linfocita CD4 ad attivarsi e

a produrre citochine pro-infiammatorie.

Il reclutamento dei leucociti nelle aree infiammate è un processo com-plesso diretto da una serie di specifiche interazioni di molecole pre-senti sulla superficie delle cellule.

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Inizia con una transitoria adesione dei leucociti alle cellule endotelia-li mediate da una serie di selectine, presenti sulla superficie dellecellule endoteliali e dei leucociti, con successivo “rolling” dei leuco-citi sulla superficie endoteliale. La presenza di specifiche chemochi-ne, ovvero di citochine con attività chemotattica, secrete dalle celluleinfiammatorie attivate, induce l’espressione di integrine sulla super-ficie leucocitaria, con successivo legame con specifiche molecole d’a-desione espresse sulla superficie delle cellule endoteliali, e successivadiapedesi.Terapie biologiche sono state dirette verso le varie fasi del recluta-mento leucocitario nei tessuti infiammati. La maggior parte sono stateutilizzate in modelli sperimentali, mentre i nucleotidi antisenso ICAM-1sono stati ultilizzati anche in trial clinici nell’uomo.

Terapie biologiche attualmente in corso di valutazionein trials clinici nella terapia delle MICI

Anti-TNFIl TNF-alfa è prodotto principalmente dai monociti, dai macrofagi edalle cellule T attivate. L’anticorpo chimerico A2 (cA2, Infliximab,Centocor) consiste nel 75% di IgG umane (nella regione costante) uniteal 25% di origine murina (nella regione variabile). L’anti-TNF-α è ingrado di legarsi sia al TNF-α libero che a quello legato alle membrane.Sono stati completati al momento 4 studi clinici, di cui 2 in aperto e 2multicentrici e controllati vs placebo.Il primo studio pilota è stato condotto in 10 pazienti con MC refratta-ria al trattamento steroideo: 8 pazienti sono stati trattati con una sin-gola infusione di 10 mg/kg e 2 con singola infusione alla dose di 20mg/kg. Nei 9 pazienti valutabili è stata evidenziata una risposta cli-nica rimarchevole, con la maggior parte dei pazienti in remissioneclinica (CDAI < 150) già dopo 2 settimane dall’infusione e con evidenzadi remissione endoscopica in tutti i pazienti dopo 4 settimane.Il secondo studio pilota è stato un dose-finding condotto in vari centrieuropei e americani, nel quale pazienti con MC attiva nonostante il trat-tamento con steroidi hanno ricevuto una singola infusione di 1, 5, 10 o20 mg/kg di Infliximab. Dei 20 pazienti studiati, 18 (90%) hanno otte-nuto una risposta clinica positiva (riduzione di almeno 70 punti del

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CDAI basale) nelle prime 4 settimane dall’infusione. La risposta cli-nica positiva si è mantenuta per 12 settimane nella maggioranza deipazienti trattati con le dosi di 5, 10, o 20 mg/kg, ma non nei pazientitrattati con 1 mg/kg. Questo studio ha fornito la prima evidenza chedosi tra 5 e 10 mg/kg rappresentano la dose ottimale.Il primo trial multicentrico, randomizzato in doppio cieco vs placeboha incluso due fasi: una iniziale, dose-ranging e una seconda fase diri-trattamento. Sono stati inclusi pazienti con MC ad attività modera-to-severa (CDAI fra 220 e 400) e con inadeguata risposta ai trattamen-ti convenzionali. Sono stati inclusi 108 pazienti randomizzati a riceve-re uno dei 4 trattamenti previsti: placebo, 5, 10, o 20 mg/kg di Infliximab.Il principale end-point dello studio era la riduzione di almeno 70 puntidal CDAI basale dopo 4 settimane: i pazienti che non raggiungevanoquesto obiettivo venivano trattati in aperto con una infusione di 10mg/kg. I pazienti nei quali si verificava una risposta clinica positivadopo 8 settimane potevano accedere alla seconda fase di trattamento.In quest’ultima fase i pazienti sono stati randomizzati a ricevere pla-cebo o 10 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane, per un totale di 4 infu-sioni. In tutti e 3 i gruppi di trattamento con infliximab si è avuta unarisposta significativamente superiore al gruppo trattato con placebo;in particolare, il gruppo trattato con 5 mg/kg ha mostrato la più altapercentuale di risposta positiva (81%). Il miglioramento clinico otte-nuto con l’infliximab era associato con una riduzione dell’attività endo-scopica ed istologica. Dei 108 pazienti inclusi, 73 hanno partecipato allafase di ri-trattamento; 65% dei pazienti trattati con infliximab hannomantenuto l’iniziale risposta clinica nelle 44 settimane di follow-up, inconfronto al 37% dei pazienti trattati con placebo. Il secondo studiocontrollato è stato condotto in 12 centri in Europa e negli Stati Uniti; èstata valutata l’efficacia di 3 infusioni (al tempo 0 e dopo 2 e 6 setti-mane) di placebo o di infliximab alla dose di 5 o 10 mg/kg, nel ridur-re il numero di fistole drenanti. I pazienti sono stati valutati ogni 4 set-timane per 18 settimane. Entrambi i dosaggi di infliximab hanno deter-minato un numero significativamente superiore di pazienti con ridu-zione di almeno il 50% delle fistole drenanti rispetto al placebo. Non èstata messa in evidenza una risposta dose-dipendente ed il gruppo trat-tato con 5 mg/kg ha mostrato la più alta percentuale di risposta (68%vs 26% del placebo).

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Gli effetti collaterali più frequentemente riportati nei 4 trials sono statila cefalea, la nausea, le infezioni delle vie aeree superiori e il dolore addo-minale. Reazioni di ipersensibilità si possono verificare durante la lentainfusione del farmaco (circa 3 ore di durata) e i sintomi possono inclu-dere febbre, cefalea, nausea, rash cutanei e vomito. Più rari l’orticariae il broncospasmo. Una possibile conseguenza della somministrazionedi anticorpi chimerici è lo sviluppo di HACA, ovvero di anticorpi umanianti-anticorpi chimerici. La percentuale di sviluppo di HACA nei varistudi con infliximab è stata del 13%: esiste una potenziale maggiore inci-denza di reazioni all’infusione nei pazienti HACA-positivi. Nel 9% deipazienti si è avuta la formazione di autoanticorpi anti-DNA, di solitoin bassa concentrazione e transitori e solo 2 pazienti hanno sviluppatouna sindrome lupus-simile, 1 con MC e 1 con artrite reumatoide. Menodel 2% dei pazienti ha lamentato effetti collaterali seri, tanto da richie-dere l’ospedalizzazione. Sono stati riportati 5 casi di lesioni linfoproli-ferative: un mieloma in un paziente con artrite reumatoide e 4 linfo-mi, 2 dei quali in pazienti con MC.Un altro anticorpo anti-TNF-α (CDP571) umanizzato è stato valutatoin un grupo di 30 pazienti con MC attiva e refrattaria agli steroidi; ipazienti hanno ricevuto una singola infusione alla dose di 5 mg/kg(n=20) o placebo (n=10). Dopo 2 settimane si è ottenuta una significa-tiva maggiore riduzione del CDAI nel gruppo sovrapponibile nei 2gruppi di trattamento.

IL-10 ricombinanteL’efficacia dell’IL-10 ricombinante è stata valutata in uno studio con-trollato vs placebo, dose-ranging in doppio cieco; 46 pazienti con MCattiva e steroido-resistente hanno ricevuto placebo o 0.5, 1, 10, o 25 µg/kgdi IL-10, somministrati ev per 7 giorni consecutivi. Complessivamente,l’86% dei pazienti trattati con IL-10 hanno ottenuto una risposta posi-tiva rispetto al 46% dei pazienti trattati con placebo.

Oligonucleotidi antisenso ICAM-1In un piccolo studio in doppio cieco vs placebo su 20 pazienti con MCattiva refrattaria agli steroidi è stata valutata l’efficacia dell’ISIS 2302,inibitore selettivo dell’espressione delle ICAM-1. I pazienti sono statirandomizzati a ricevere placebo o una delle 3 dosi dell’ISIS 2302 (0,5,

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1, o 2 mg/kg) somministrate ev a giorni alterni per 28 giorni. Alla finedel trattamento, 7/15 pazienti trattati con ISIS 2302 e 1/5 trattati conplacebo hanno ottenuto una remissione clinica (CDAI<150); ISIS 2302è stato ben tollerato nella maggioranza dei pazienti.

IL-11 ricombinanteIn uno studio randomizzato vs placebo su 65 pazienti con MC attivae steroido-resistente è stata valutata l’efficacia e la tollerabilità di 3 dif-ferenti dosi di IL-11 ricombinante (5, 16, o 40 µg/kg) somministrate 2o 5 volte la settimana per 3 settimane. La somministrazione dell’rhIL-11è stata ben tollerata: i pazienti trattati con la dose di 16 µg/kg hannoottenuto la più alta percentuale di risposta clinica positiva (42% nelgruppo trattato per 5 volte la settimana e 33% in quello trattato per 2volte) rispetto al 7% ottenuto con il placebo.

ConclusioniLe terapie biologiche possiedono un grande potenziale per il miglio-ramento della terapia delle MICI. Il loro ruolo nella terapia a lungo ter-mine non è chiaro; inoltre, il costo è elevato e la maggior parte di esserichiede di essere somministrata per via parenterale. Per entrare a farparte dell’armamentario terapeutico standard, il loro uso deve esseregiustificabile dall’elevata efficacia e da un ottimo indice terapeutico. Inogni caso, l’impiego di questi agenti biologici è in grado di determi-nare nuovi progressi nell’individuazione di meccanismi patogeneticie dei targets ottimali per la terapia medica delle MICI.

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Capitolo 6

L’approccio terapeutico nella colite ulcerosaLA TERAPIA MEDICA DELLA CU NELLE FASI DI ATTIVITÀ

La terapia medica della CU si articola in due momenti ben distinti.1. Controllo del processo infiammatorio durante la fase di acuzie,

ossia quando la patologia è in fase di attività clinica. In questo casole varie strategie terapeutiche dovranno tenere conto del grado diseverità dell’attacco (attività lieve, moderata, severa) e dell’esattaestensione del processo patologico (proctite, proctosigmoidite, coli-te sinistra o pancolite).

2. Prevenzione delle possibili ricadute, una volta raggiunta la remis-sione: terapia di mantenimento (Figura 1).

Malattia attiva(prima manifestazione, recidiva)

Terapia di base(5-ASA, corticosteroidi)

RemissioneRefrattaria alla terapia,

recidive ripetute

Mantenimento dellaremissione (5-ASA)

Recidiva

Complicanze

Carcinoma, displasia

Effetti collateralidella terapiaconservativa

Refrattaria alla terapia,recidive multiple

Mantenimentodella remissione

Tentativodi interruzione

Azatioprina

Colectomia

Figura 1 - Terapia della CU: malattia attiva, recidive, complicanze.


Nella Tabella 1 sono elencati i farmaci più utilizzati nella terapia dellaCU attiva, che si orienta a seconda della gravità della patologia. In par-ticolare è importante distinguere fra forme di coliti distali (due terzi deicasi) e di coliti totali o sub-totali e fra attacchi severi e lievi-moderati(Tabella 2).

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Tabella 1 - I farmaci più utilizzati nella CU

Terapia standard • Corticosteroidi• 5-ASA

Farmaco di seconda scelta • Azatioprina

Nell’ambito di studi clinici • Metotrexateo in singoli casi • Ciclosporina A

• Fattore XIII

Tabella 2 - Indicazioni per la terapia della CU nelle fasi di attività

Quadro patologico grave (colite ulcerosa totale)• Ripristino del quadro idro-elettrolitico• Nelle gravi anemie, trasfusione di sangue• Alimentazione parenterale• Corticosteroidi per via ev (a scalare fino a sospensione)• Terapia antibiotica (metronidazolo)

Uso sperimentale:• Ciclosporina ev• Eparina evDopo 10 giorni, in mancanza di miglioramenti significativi:• Colectomia totale (intervento d’urgenza, in caso di megacolon tossico

o emorragia rilevante)

Quadro patologico lieve (trattamento ambulatoriale)• Terapia topica

– 5-ASA– Corticosteroidi– Acidi grassi a catena corta (SCFA)– Bismuto-carbomero– Anestetici locali– Nicotina

• Corticosteroidi per os in combinazione con terapia topica

Terapia di mantenimento• SASP per os• Diazoderivati (5-ASA) per os• Formulazioni a lento rilascio (5-ASA) per os

L’approccio terapeutico nella colite ulcerosa

Attacchi severi

Più di 40 anni fa Truelove e Witts proposero una definizione di attac-co severo, tuttora utilizzata nella pratica clinica, che prevede la pre-senza di:" > 6 scariche muco-ematiche/die" febbre > 37,5 °C" frequenza cardiaca > 90/mm" emoglobina < 10,5 g/dl " VES > 30 mm/h.In questi casi è opportuno seguire il paziente in ambiente ospedaliero,potendo così garantire assistenza medica continuativa e tempestività nelledecisioni terapeutiche, sia mediche che, eventualmente, chirurgiche.

L’approccio medico trova ancora, come presidio terapeutico principa-le, alte dosi di corticosteroidi, somministrati per via parenterale. Rimanequindi ancora valido il concetto, proposto da Truelove più di vent’annifa, del “trattamento intensivo di cinque giorni”.Durante il periodo di attività severa è buona norma quindi:" Sospendere l’alimentazione orale ed eventualmente attuare una

nutrizione parenterale (NPT, specie nei pazienti con alterazionigravi dello stato nutrizionale), anche se gli studi controllati nonhanno dimostrato un miglioramento dei risultati.

" Alte dosi di corticosteroidi per via ev (0.7-1 mg/ kg/die di pred-nisolone).

" Ripristinare l’equilibrio idro-elettrolitico, reintegrare la volemia,se necessario anche mediante emoderivati.

L’esperienza di questi ultimi anni ha permesso di stabilire che tale trat-tamento può essere praticato fino a dieci giorni. Con tale protocollo, si osserva un sostanziale miglioramento in unapercentuale di paziente oscillanti dal 50% al 70%, con riduzione dellescariche, scomparsa della febbre, normalizzazione della frequenza car-diaca, riduzione delle alterazioni degli indici di flogosi. In questi casidi successo la terapia viene proseguita utilizzando dosi scalari delcorticosteroide usato, fino alla sua sospensione.

Resta ancora da chiarire se è utile la terapia antibiotica. In effetti i risul-tati degli studi sono contrastanti. È tuttavia nostra opinione che la tera-pia antibiotica con metronidazolo, ciprofloxacina e rifaximina, impie-

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gati da soli o in associazione, possa essere molto utile per ridurre il cari-co antigenico in una situazione di particolare gravità.Nel caso che non si assista ad un miglioramento significativo durantetale trattamento (38% dei casi), o che invece si presentino complican-ze locali (megacolon tossico, emorragia) o sistemiche, è necessarioprendere in considerazione l’intervento chirurgico d’urgenza (colecto-mia totale).

In questi ultimi anni ha acquisito interesse l’utilizzazione della ciclo-sporina per via ev nei pazienti che non rispondono o rispondono par-zialmente alla terapia steroidea standard.L’uso ev della ciclosporina è consigliato alla dose di 2-5 mg/kg/die edha fornito risultati positivi nel 60-80% dei pazienti; questo beneficionon sembra, tuttavia, permanere a lungo e solo circa un terzo dei pazien-ti trattati può effettivamente evitare l’intervento chirurgico. Non deveessere inoltre mai dimenticata la potenziale tossicità della terapia conla ciclosporina, soprattutto nei casi in cui la si dovesse impiegare perlunghi periodi di tempo.I principali effetti collaterali di tale farmaco sono la nefrotossicità, l’in-sorgenza di infezioni opportunistiche dovute alla immuno-soppres-sione, nonché episodi di epatopatia ad impronta colestatica.È interessante il fatto che di recente alcuni lavori abbiano segnalatol’uso della ciclosporina quale approccio terapeutico relativamentemaneggevole in caso di episodi di colite severa in donne gravide e inbambini, affetti da colite fulminante refrattaria (a dosaggi oscillanti trai 4.6-9.6 mg/kg/die).Uno dei vantaggi determinati dall’impiego della ciclosporina consiste,in una buona percentuale di casi, nel concedere al team medico chesegue il malato un maggior lasso di tempo per potere affrontare l’in-tervento chirurgico, senza che questo divenga una scelta terapeuticacon il carattere dell’emergenza.

Recentemente, alcuni studi non controllati hanno suggerito un possi-bile ruolo benefico per l’impiego di eparina (30.000-36.000 U/die) pervia ev o con dosi di 10.000 U sc due volte al dì, con risultati incorag-gianti nell’arco di 6 settimane; il meccanismo d’azione dell’eparina nelleMICI non è ancora comunque chiaro e la sua efficacia clinica necessitadi studi controllati.

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Forme lievi e moderate

È importante in questo caso distinguere tra forme estese e distali.In genere le forme cliniche lievi e moderate si manifestano più fre-quentemente in pazienti con colite distale.Numerosi trials clinici nel corso degli ultimi decenni hanno ormai con-solidato il fatto che la terapia topica rappresenti la prima scelta tera-peutica: essa presenta due vantaggi fondamentali, quali la possibilitàdi somministrare alte dosi del principio attivo direttamente sulla muco-sa sede delle lesioni, e la riduzione dell’assorbimento sistemico delfarmaco.

Generalmente, in Italia vengono particolarmente utilizzate le prepara-zioni contenenti acido 5-aminosalicilico (5-ASA) sotto forma di:" supposte, più indicate per i pazienti con proctite, poiché raggiungo-

no il sigma distale (500 mg x due per 4-6 settimane)" clismi, schiume e gel rappresentano il trattamento più idoneo, grazie

alla omogenea retroprogressione fino alla flessura splenica, per ipazienti con proctosigmoidite e colite sinistra.

Due recenti meta-analisi – che hanno confrontato l’efficacia della tera-pia topica con 5-ASA versus placebo o steroidi tradizionali – hannoconfermato che il 5-ASA per via rettale è la terapia di scelta per i pazien-ti con colite distale attiva.Negli anni più recenti si è dato comunque anche grande risalto all’usodei corticosteroidi ad azione prevalentemente locale. Si tratta di for-mulazioni che contengono molecole con elevata affinità per i recettori spe-cifici e che vengono rapidamente inattivate a livello epatico evitando cosìgli effetti collaterali sistemici degli steroidi tradizionali.I due composti più conosciuti sono il beclometasone dipropionato (3mg/die) e la budesonide (2 mg/die); entrambi, somministrati come cli-smi, hanno dimostrato un’efficacia simile a quella dei corticosteroiditradizionali, senza averne gli effetti collaterali sistemici, dovuti alla sop-pressione dell’asse ipofisi-surrene. Attualmente in Italia è disponibilesolamente il beclometasone dipropionato sotto forma di clisma o schiu-ma rettale.Altre forme di terapia topica sono rappresentate da SCFA (acidi gras-si a catena corta), bismuto-carbomero (la sua efficacia pare dovutaall’attività antibatterica del bismuto e all’inibizione dell’attività delle

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proteasi fecali del carbomero), anestetici locali (lidocaina e rapiva-caina), nicotina, mentre ha fallito la ciclosporina in clismi.Gli steroidi per os si utilizzano in genere in combinazione con la tera-pia topica nei pazienti con forme estese o che non rispondono al 5-ASA.Lo stesso dicasi per i salicilati per os a dosi elevate (3-4 g/die).

Un’entità clinica particolare è rappresentata dalla colite distale refrat-taria, cioè una forma di colite che, pur essendo localizzata nel trattodistale del colon, non risponde alla terapia topica comunemente uti-lizzata nell’arco di 4-6 settimane. In questa situazione, nella pratica cli-nica, è importante escludere la presenza di sovrainfezioni batteriche odi altre patologie interessanti il canale alimentare (per esempio alcuneenteriti). I pochi studi controllati effettuati hanno suggerito l’impiegodei corticosteroidi sistemici, oppure l’uso prolungato del 5-ASA topi-co, da solo oppure in associazione con corticosteroidi per via topica.Capitolo a parte è rappresentato dai pazienti cortico-dipendenti, cioèche necessitano di dosi variabili (10-20 mg) di steroidi per mantenerela remissione. In questi pazienti è consigliabile l’uso di farmaci immu-nosoppressori, quali l’azatioprina (2-2.5 mg/kg/die) o la 6-mercapto-purina (1.5 mg/kg/die).

Prevenzione delle riacutizzazioni

Da anni è dimostrata l’efficacia dell’uso a lungo termine della salazopiri-na o sulfasalazina (SASP) nel ridurre il numero e la severità delle rica-dute. Sfortunatamente, in circa il 20% dei casi il suo utilizzo comporta effet-ti collaterali sia di tipo dose-dipendente che di tipo allergico, prevalen-temente dovuti alla sua componente sulfamidica (sulfapiridina). Per ovvia-re al problema degli effetti collaterali, è stata creata una seconda genera-zione di molecole orali simili alla SASP, capaci cioè di liberare l’acido5-ASA, la parte attiva della SASP, nella parte distale dell’ileo e del colon.Due principali tipi di composti sono stati realizzati:" diazoderivati in cui il 5-ASA è legato o ad un’altra molecola di

5-ASA o ad un carrier inerte, tramite un legame diazidico che vienescisso ad opera dei batteri del colon (come nel caso della SASP);

" composti “slow-release” con sistema di liberazione pH dipendenteo tempo-dipendente, in cui il 5-ASA è rivestito da resine (v. Cap. 5:Figura 3).

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Dall’analisi di diversi studi controllati emerge che tutte queste formu-lazioni presentano un’efficacia simile a quella della molecola madre,con una significativa tendenza verso la comparsa di un numero mino-re di effetti collaterali.Il maggior vantaggio, tuttavia, di questa seconda generazione di pre-parati è rappresentato dal possibile impiego anche nei pazienti conprecedenti anamnestici di intolleranza o allergia alla SASP.Il dosaggio di mantenimento per le formulazioni di 5-ASA per os ècompreso fra 2 e 3 g/die.Nelle proctiti, la terapia di mantenimento si può effettuare con uso disupposte di 5-ASA: 500 mg x 2/die è il dosaggio consigliato da un recen-te studio multicentrico italiano, anche se nella pratica clinica è spessousata la singola somministrazione.Nelle coliti distali è utile l’uso di clismi a giorni alterni, da soli o inassociazione al 5-ASA orale.

Fra le possibili novità terapeutiche potrebbero ricoprire un ruolo impor-tante i tentativi di modificare la microflora intestinale tramite terapiaantibiotica e/o con l’uso di probiotici, preparazioni contenenti latto-bacilli e bifidobatteri, potenzialmente in grado di modificare l’equili-brio della flora batterica intestinale in senso protettivo. Risultati pre-liminari sembrano essere incoraggianti.

LA TERAPIA CHIRURGICA DELLA CU

Possiamo dividere, tenendo conto del contesto clinico, il tipo di inter-vento chirurgico per il paziente affetto da RCU in due eventualità:" intervento d’urgenza" intervento d’elezione.Intervento d’urgenza. È necessario quando il paziente è affetto da unaforma severa di CU, non ha risposto alle terapie mediche (usate secon-do le modalità descritte in precedenza). Il paziente è in condizionicritiche, anemico, con un grave squilibrio idro-elettrolitico.Come abbiamo già spiegato in precedenza, la "regola dei cinque gior-ni" di terapia intensiva proposta da Truelove non è più vista come unaregola ferrea; una stretta collaborazione tra il medico ed il chirurgo,con la comune valutazione del paziente critico, è l’elemento più impor-tante per una corretta gestione del problema.

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Qualora l’evoluzione clinica dovesse infatti tendere al peggioramento,il paziente potrebbe essere sottoposto ad intervento chirurgico ancheimmediatamente.Nell’intervento d’urgenza si deve:" asportare il colon (colectomia)" ridurre al minimo i rischi operatori per il paziente" consentire un intervento chirurgico ricostruttivo in tempi successivi.L’intervento in urgenza è considerato oggi il primo tempo demolitivo di unaserie di tappe volte al recupero della normale via di evacuazione.L’intervento di scelta in urgenza è quindi la colectomia sub-totale,che lascia in sede un moncone rettale che verrà trattato eventualmen-te per via topica, in previsione dell’intervento ricostruttivo.

Intervento d’elezione. Diventa indispensabile (Tabella 3) quando lacolite, nonostante la terapia farmacologica, pur non essendo severa,presenta manifestazioni continue, tali da inficiare la qualità di vita delpaziente, oppure quando in pazienti che soffrono di CU da lungo temposi sono individuate, in una colonscopia di controllo, alcune aree didisplasia (v. Cap. 9: Rischio di cancro e MICI).La colectomia totale con ileo-retto anastomosi è stata utilizzata perdecadi e presenta notevoli vantaggi rispetto alla proctocolectomia tota-le con ileostomia definitiva, che per anni era stato l’intervento di scel-ta: asporta quasi tutto il colon ma, preservando il plesso pelvico, nondetermina disfunzioni sessuali e vescicali e, aspetto fondamentale, con-sente la normale via di evacuazione. Questo intervento è stato, fino aglianni ’80, l’unico in grado di garantire la normale via di evacuazione,evitando il cosiddetto "ano artificiale".

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Tabella 3 - Indicazioni all’intervento nella CU

Indicazioni assolute Indicazioni relative

• Perforazione • Stenosi• Sanguinamento non controllabile • Fallimento della terapia conservativa• Megacolon tossico • Evidenti effetti collaterali della terapia• Carcinoma, displasia grave conservativa

• Frequenti recidive• Displasia lieve


Oggi l’indicazione alla ileo-rettostomia è limitata a:" pazienti anziani" pazienti con funzione sfinteriale compromessa" pazienti obesi.

Tale tecnica contiene in sé una contraddizione: per offrire buoni risul-tati funzionali occorrerebbe lasciare un moncone rettale lungo; in talemodo, però, il rischio di una riaccensione rettale della patologia di baserisulta essere elevato, e permane il rischio di displasia e cancro del mon-cone rettale.

Si è quindi giunti alla messa a punto dell’intervento di ileo-ano ana-stomosi con reservoir ileale (IPAA), proposto per la prima volta daParks nel 1978. Tale intervento consiste in due fasi: la prima, demoliti-va, descritta in precedenza che può essere una proctocolectomia sub-tota-le (con residuo moncone rettale che verrà poi in seguito rimosso) o tota-le; la seconda, ricostruttiva, che consiste nella ricostruzione dell’anasto-mosi ileo-anale.La caratteristica di questo intervento che, in elezione, può essere ancheeseguito in un tempo (fase demolitiva+fase ricostruttiva) è il confezio-namento di un "neo retto", utilizzando il tenue (il reservoir o pouch), cheha il compito di mantenere l’effluente fecale così a lungo da ridurre, pro-gressivamente, il numero di evacuazioni giornaliere. La pouch ileale puòessere a forma di "J" (la più utilizzata), di "W", di "S" (Figura 2).

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Figura 2 - Costruzione di una pouch.


I risultati di questo tipo di intervento sono eccellenti, nel senso che ilnumero delle evacuazioni nelle 24 ore dopo un anno varia da 3 a 6, eviene a mancare la caratteristica della urgenza parossistica alla eva-cuazione.La cosa più importante da ricordare è che con questo tipo di intervento tuttoil colon viene asportato e la malattia viene così eliminata.

La "pouchite"

La “pouchite” è la più frequente delle complicanze a lungo termineall’intervento di IPAA, nei pazienti operati per CU. Essa è una infiam-mazione aspecifica, del reservoir ileale.La sua frequenza è variabile a seconda delle casistiche ed è attualmentestimata essere circa il 50% dopo 10 anni, nei maggiori centri di riferi-mento.Clinicamente si ha aumento del numero delle evacuazioni e della flui-dità delle feci con emissione di muco e sangue, urgenza, dolori addo-minali, talora incontinenza, e sporadicamente segni sistemici quali feb-bre, artralgie, calo ponderale, malessere generale.L’eziopatogenesi non è ancora ben conosciuta ed è probabile che siamultifattoriale: sembra che l’alterazione della flora batterica reciti unruolo piuttosto importante, come suggerito dalla notevole efficacia dellaterapia antibiotica, prima scelta terapeutica per le fasi di attività (metro-nidazolo, ciprofloxacina, rifaximina).• In meno del 10% dei casi il paziente presenta solamente sporadici

attacchi, mentre nella maggior parte dei casi il decorso clinico è carat-terizzato da frequenti ricadute e pertanto i pazienti necessitano diripetuti cicli di terapia antibiotica. In circa il 55% dei casi i pazien-ti presentano una forma cronica refrattaria in cui è spesso necessa-ria una terapia antibiotica più prolungata o combinata.

• Altri farmaci utilizzati sono il 5-ASA e gli steroidi per via topica,gli immunosoppressori. Una nostra esperienza ha suggerito il pos-sibile utilizzo del bismuto per via rettale.

• Recentemente abbiamo sperimentato l’uso di sostanze probiotiche(batteri lattici vivi ad alte concentrazioni) con ottimi risultati nelmantenimento.

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Capitolo 7

L’approccio terapeutico nella malattia di CrohnLA TERAPIA MEDICA DELLA MC

Con la terapia medica ci si propone di " favorire la remissione clinica durante una fase di acuzie " prevenire le riaccensioni sintomatologiche" prevenire la ricomparsa delle lesioni intestinali dopo una resezione

chirurgica.

Indicazioni per la terapia nella fase di acuzie

Distinguiamo alcune situazioni cliniche paradigmatiche.a) Pazienti con diarrea e dolore addominale di moderata entità, con

esami di laboratorio non alterati. In tal caso deve essere presa inconsiderazione la possibilità che tali sintomi siano accreditabili acompromissione funzionale dell’intestino (sindrome da malassor-bimento post-resezione, sindrome dell’ansa stagnante, diarrea dasali biliari).Il trattamento è pertanto basato sull’utilizzazione di antidiarroici,antibiotici e probiotici per riequilibrare la flora batterica, o da re-sine a scambio ionico, a seconda dei casi specifici.

b) Pazienti con sintomi subocclusivi, con indici di flogosi nella norma.In tal caso la clinica rispecchia una situazione anatomica intestinalestabilizzata, vale a dire una stenosi consolidata, fibrotica, con scarsacomponente infiammatoria e pertanto poco sensibile al trattamento far-macologico.Il digiuno, instaurato spesso dal paziente stesso, e l’adozione di unadieta priva di scorie possono risolvere le crisi dolorose. Talvolta ènecessario l’intervento chirurgico (resezione o stritturoplastica).

c) Pazienti con importante sintomatologia associata ad evidente al-terazione degli indici di flogosi. In questa fase parte dei sintomi sonocorrelabili al processo infiammatorio, per cui è fondamentale la te-rapia medica (Tabella 1).

Corticosteroidi. Sono i farmaci più efficaci e più comunemente utiliz-zati nei pazienti con malattia attiva moderata o severa. Studi storiciquali il National Cooperative Crohn’s Disease Study e l’European Coopera-


tive Crohn’s Disease Study ne hanno evidenziato la superiorità sia ri-spetto al placebo che ad altri preparati. Negli anni più recenti unostudio, anche se non controllato, ha dimostrato come l’uso di cortico-steroidi alla dose di 0.7-1 mg/kg/die può produrre risultati clinica-mente significativi nel 90% dei soggetti così trattati. La dose giorna-liera viene progressivamente ridotta fino alla sospensione, nell’arco di7-10 settimane.Tuttavia i corticosteroidi producono effetti collaterali (incremento pon-derale, facies lunaris, strie rubre, cataratta, irritabilità, acne, ipertensione,iperglicemia, osteoporosi, necrosi ossea, ritardo di crescita nei bam-bini), e la loro sospensione si associa ad una percentuale piuttosto altadi ricadute (30-45%) che si verificano anche durante la riduzione dellaposologia (12-15%).Per ovviare al primo di questi problemi, sono stati utilizzati recentementedei corticosteroidi ad azione prevalentemente locale, che vengono scar-samente assorbiti o che subiscono, una volta assorbiti, un processo didegradazione (first passage) a livello epatico, evitando così gli effetti diinterazione sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il più promettente e stu-diato fra questi composti è la budesonide (9 mg/die). Studi di farmaco-cinetica hanno evidenziato come una formulazione gastro-protetta siautile per liberare il prodotto a livello dell’ileo terminale con un assorbi-mento sistemico limitato al 10-15%.

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Tabella 1 - Indicazioni per la terapia della MC nelle fasi di attività

Quadro patologico grave-moderato• Corticosteroidi per via ev• Nutrizione parenterale totale• Azatioprina o 6-Mercaptopurina (in pazienti resistenti agli steroidi)• Metotrexate• Ciclosporina ev

Quadro patologico lieve• Aminosalicilati per os• Metronidazolo o altri antibiotici

Remissione• 5-ASA per os• Azatioprina o 6-Mercaptopurina (in pazienti resistenti agli steroidi)

L’approccio terapeutico nella malattia di Crohn

Benché il numero degli studi controllati contro placebo sia limitato, viè evidenza dell’efficacia dei salicilati orali ad alte dosi (4 g/die), dopoun periodo di almeno 6 settimane di terapia. Recentemente, inoltre,nelle forme più lievi, i salicilati sono risultati simili ai corticosteroidi.Nelle forme di MC ad interessamento prevalente colico e con impor-tante sintomatologia articolare è ancora utilizzata la salazopirina(2-3 g/die).

Per il controllo delle fasi di acuzie della malattia sono stati utilizzati anchegli antibiotici. Il metronidazolo, il più studiato, ha mostrato nell’arco disettimane una maggiore riduzione dell’attività clinica della malattia ri-spetto al placebo. Di recente, in particolare nei pazienti con malattia lo-calizzata al colon, è stata suggerita l’utilità dell’associazione di cipro-floxacina e rifaximina. I risultati, seppur preliminari, sono incoraggianti.

In alcuni casi la malattia tende a recidivare, non appena si riduce o sisospende il trattamento steroideo (condizione di cortico-dipendenza);in altre circostanze la terapia steroidea non è in grado di indurre unacompleta remissione (malattia cronicamente attiva, detta cortico-resi-stente). In tali circostanze è consigliabile utilizzare i farmaci immuno-soppressori.L’azatioprina (2-2.5 mg/kg/die) e la 6-mercaptopurina (1.5 mg/kg/die)hanno determinato risultati inizialmente positivi, ed una recente meta-analisi degli studi controllati ha evidenziato un’efficacia di questi 2 far-maci rispetto al placebo; in particolare i benefici maggiori sono statievidenziati negli studi con maggiore durata (> 17 settimane). In effettil’attività di questi farmaci inizia dopo un periodo di circa due-tre mesi.Nonostante la potenziale tossicità questi farmaci sono relativamenteben tollerati. Tra gli effetti collaterali più importanti vanno ricordatil’inibizione del midollo osseo con relativa leucopenia e la pancreatite.A tale proposito va ricordata la necessità di controlli emato-chimici ser-rati. La terapia viene in genere protratta per almeno 1-4 anni.Un altro farmaco immunosoppressore promettente è il metotrexate,tuttavia, anche se sono stati evidenziati risultati clinici incoraggianti,gli effetti tossici non sono meno rilevanti di quelli riscontrati con altriimmunosoppressori.Per contro l’uso della ciclosporina, dopo gli iniziali risultati promet-tenti, non ha fornito indicazioni univoche.

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Un capitolo completamente nuovo è rappresentato dall’approccio conle tecniche di tecnologia biologica. Il più promettente appare esserel’anticorpo anti-TNF-α. Il TNF-α è una citochina prodotta prevalen-temente dalle cellule macrofagiche e la sua inibizione ha fornito datiincoraggianti negli animali da esperimento. Fino ad oggi i dati piùsignificativi vengono dagli studi in doppio cieco nei quali l’anticorpoanti-TNF-α (infliximab) è stato somministrato a diversi dosaggi. Ladose di 5 mg/kg/ ev è risultata la più idonea a produrre effetti si-gnificativi superiori al placebo in termini clinici (65% vs 16%). Gli ef-fetti collaterali descritti sono soprattutto circoscritti ad azioni legatea fenomeni di ipersensibilità. Un altro aspetto interessante è legatoall’uso dell’anti-TNF-α nelle malattie fistolizzanti: in effetti tale trat-tamento è risultato più efficace del placebo nella chiusura delle fistole(Figura 1). Il problema attualmente più aperto è quello di valutarel’opportunità di ripetere la terapia d’attacco, in quanto non è a tutt’oggichiaro il ruolo degli anticorpi che si formano in conseguenza dell’in-fusione.

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Figura 1 - Clisma opacoa doppio contrasto chemostra fistole intrapa-rietali (frecce) succes-sive ad un’anastomosicolon ascendente-sig-ma, nel quadro di unaMC recidiva.


Prevenzione delle riacutizzazioni

Due recenti meta-analisi, pubblicate nel 1994, hanno riassunto i risul-tati dei farmaci a base di acido 5-aminosalicilico (5-ASA) per os nellaprevenzione delle ricadute; questi due studi hanno riportato un’effi-cacia nell’84% dei pazienti rispetto al 60% ottenuto nei soggetti di con-trollo. Tuttavia, studi successivi hanno fornito risultati conflittuali.Le conclusioni che si possono trarre al riguardo sono che gli aminosa-licilati orali non hanno fornito risultati così soddisfacenti come si spe-rava; essi hanno un moderato effetto nel ridurre la frequenza delle ri-cadute, ma devono essere utilizzati ad alte dosi. Il dosaggio idoneo di5-ASA sembra essere di circa 4 g/die.

Alcuni studi controllati hanno dimostrato l’inefficacia degli steroiditradizionali nella terapia di mantenimento della malattia di Crohn,inoltre l’importanza degli effetti collaterali ne sconsigliano l’uso pro-tratto.La budesonide si è dimostrata non superiore al placebo come entitàdelle ricadute annue, ma ha protratto l’intervallo libero da malattia.L’azatioprina è sicuramente utile nella prevenzione delle ricadute, so-prattutto nei pazienti cortico-dipendenti, come è stato confermato direcente da una meta-analisi, che ha mostrato un’efficacia complessivadi questo farmaco nel 67% dei pazienti.

Di recente un preparato contenente l’acido eicosapentanoico (EPA),estratto dall’olio di pesce, ha fornito risultati significativamente supe-riori al placebo nel mantenimento della remissione, e dati preliminarisembrano suggerire un ruolo anche nella prevenzione delle recidivepost-chirurgiche.

Prevenzione post-chirurgicaSicuramente oggi prevale l’orientamento clinico di trattare tutti i pa-zienti subito dopo un intervento chirurgico per MC.Il farmaco dimostratosi utile in questo caso è il 5-ASA alla dose di 3.2-4 g/die. Assunto per almeno un anno, tale terapia si è dimostrata utilenel ridurre la gravità della recidiva endoscopica e la riduzione dellafrequenza delle recidive cliniche.

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LA TERAPIA CHIRURGICA DELLA MC

Nella MC si ricorre all'intervento chirurgico " in urgenza" in elezione.Tempi e modalità dell'intervento sono subordinati ovviamente al-l’estensione della flogosi e soprattutto alla sua localizzazione.

Terapia chirurgica d'urgenza

Le indicazioni alla terapia d'urgenza sono piuttosto rare nella MC.Per ciò che concerne la localizzazione ileo-colica, l'intervento d'urgenzasi rende necessario solo in condizioni di perforazione in peritoneo li-bero o nei casi di emorragia massiva (rare evenienze).Ricordiamo che talora, all'esordio, la MC si presenta con il carattere diuna sintomatologia simile alla appendicite acuta. Il paziente vienespesso sottoposto all’intervento chirurgico con l’indicazione di ap-pendicectomia.Nella colite di Crohn l’intervento chirurgico d’urgenza si esegue in casodi megacolon tossico o colite severa non rispondente alla terapia medica.

Terapia chirurgica d’elezione

Le più importanti indicazioni alla terapia chirurgica d’elezione nellaMC sono:" fallimento della terapia medica" stenosi intestinale sintomatica" comparsa di complicanze (fistole, ascessi, malattia perianale) non

rispondenti alla terapia medica" in alcuni casi di complicanze extraintestinali (artrite, uveite, pio-

derma, ecc.)" ritardo di crescita e della maturazione sessuale, in casi particolar-

mente gravi in età pediatrica.Lo scopo attuale della chirurgia è quello di rimuovere la sintomato-logia e assicurare una buona qualità di vita, riducendo al minimo l’exe-resi di intestino malato. Ovviamente tale atteggiamento, detto appuntodi "chirurgia minima" varia in rapporto alla sede della malattia.

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Nella localizzazione a livello dell’ultima ansa l’intervento di scelta èl’asportazione dell’ultima ansa e del cieco. La recidiva compare di so-lito nella parte prossimale di un’anastomosi intestinale e quindi, salvoparticolari indicazioni, non è necessaria un’ampia exeresi del grosso in-testino.

Nei casi di localizzazione digiuno-ileale si adotta un programmaestremamente conservativo: in caso di stenosi, che è il pattern più fre-quente di complicanza a lungo termine di MC a carico di questi seg-menti, si evita, quando possibile, la resezione del segmento interes-sato (Figura 2).

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Figura 2 - MC: stenosiileale.


È invece sempre più indicata l’esecuzione di una stritturo-plastica. Inquesto modo si riesce ad ovviare alla sintomatologia legata alla stenosisenza depauperare il paziente di alcuni segmenti del suo intestino (Fi-gura 3).Inoltre si è documentata endoscopicamente la regressione morfologicadelle lesioni nella sede delle plastiche. Per piccole stenosi si eseguonodi solito una sezione della stessa in senso longitudinale e una resuturain senso trasversale (secondo Mikulicz). Per stenosi lunghe si eseguonouna sezione longitudinale del segmento e una resutura latero-laterale(cosiddetta side to side). Con questi interventi si risolve la sintomatologialegata alla stenosi senza alcuna resezione. La percentuale di recidivegravi a carico dei segmenti operati di plastica è molto bassa.

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Figura 3 - Dilatazione endoscopica di una ste-nosi anostomotica di MC.


Nei casi di localizzazione colica si esegue la colectomia totale con ana-stomosi ileo-rettale in caso di retto risparmiato.Se invece la malattia è estesa anche al retto, si esegue una proctocolec-tomia totale con ileo-stomia definitiva. Doverosi risultano comunquei tentativi di risparmiare la zona sfinteriale con interventi di colectomiasubtotale e ripetuti tentativi di terapia medica del retto residuo.L’intervento di proctocolectomia con ileo-ano anastomosi, previsto perla colite ulcerosa non trova indicazione, poiché la probabilità di ma-lattia dell’ileo a monte renderebbe inutile tale intervento.In caso di stenosi segmentarie del colon è giustificato l’approccio conresezioni parziali ed anastomosi.

Nel caso, relativamente raro, di interessamento duodenale, la MC si evi-denzia con quadro clinico, ed anche endoscopico, piuttosto simili a quellidella malattia peptica. Tale patologia risponde anche piuttosto soddisfa-centemente alla terapia medica antipeptica. L’intervento chirurgico ri-sulta a volte necessario a causa di stenosi. In questo caso un interventodi duodeno-digiuno-stomia con ansa alla Roux, senza asportare alcuntratto intestinale, ha ottimi risultati.

Anche in presenza di fistole entero-enteriche, l’atteggiamento è tutt’oggiestremamente conservativo, intervenendo solo nei casi in cui la terapiamedica ha fallito o nei casi in cui un’ampia comunicazione crei una verae propria sindrome da intestino corto funzionale, o nei casi in cui si formiuna raccolta ascessuale di entità rilevante, non rispondente alla terapiamedica, con segni e sintomi sistemici (astenia, febbre, elevazione persi-stente indici di flogosi, ecc.).

Anche nei casi di malattia perianale, il problema verrà affrontato in ma-niera conservativa. Solo nei rari casi di malattia grave, deturpante, resi-stente alla terapia medica e chirurgica minima, con importanti stenosirettali, è indicato un intervento aggressivo di amputazione rettale concolostomia definitiva.

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Capitolo 8

Manifestazioni extra-intestinali delle MICILe malattie infiammatorie croniche intestinali sono spesso accompa-gnate da manifestazioni cliniche che interessano altri distretti edapparati. Si può affermare che circa il 25% dei pazienti con MICI pre-sentino nell’arco della vita almeno una di queste manifestazioni.

Le manifestazioni extra-intestinali delle MICI possono essere essen-zialmente suddivise in tre gruppi:1) manifestazioni strettamente correlate all’attività della patologia di

base;2) patologie il cui decorso clinico è indipendente da quello della

malattia di base;3) eventi patologici secondari alla durata dell’evento infiammatorio

stesso.Nella Tabella 1 sono elencate le principali complicanze locali ed extra-intestinali delle MICI.

MANIFESTAZIONI CORRELATE ALL’ATTIVITÀ DELLA PATOLOGIA DI BASE

Si tratta di fenomeni reattivi, cioè secondari al processo infiammato-rio intestinale, che coinvolgono soprattutto la cute, le articolazioni el’occhio. Esse includono varie patologie.

• Eritema nodoso: eruzione cutanea, localizzata prevalentementeagli arti inferiori, con aspetto di nodulo simil-ecchimotico, dolentealla pressione, che scompare in 10-20 giorni, lasciando un'area dipigmentazione (Figura 1). Si ha riacutizzazione di questa dermato-si in concomitanza di riesacerbazione delle MICI.

• Pioderma gangrenoso: più spesso localizzato agli arti inferiori,anche se può comparire ovunque; insorge con l'aspetto di pustolao nodulo che ulcera in breve tempo ed emette materiale purulento;la risoluzione è molto lenta e lascia reliquati quali esiti cicatrizialiatrofici (Figura 2). Talvolta, in caso di mancata risposta alla terapiasteroidea e immunosoppressiva, si può rendere necessario l’inter-vento di colectomia nella CU.


Tabella 1 - Pincipali complicanze delle MICI

1. COMPLICANZE LOCALI• Megacolon tossico• Perforazione• Emorragia• Carcinoma• Stenosi• Ascesso• Fistola (MC)

2. COMPLICANZE EXTRA-INTESTINALI• ARTICOLAZIONI

– Artrite delle grosse articolazioni1

– Sacroileite/Spondilite anchilosante (HLA-B27)

• MUSCOLO-CUTANEE– Ulcere aftoidi1

– Eritema nodoso1

– Pioderma gangrenoso1

• OCULARI– Congiuntivite/Episclerite1

– Uveite/Irite1

• EPATO-BILIARI– Steatosi epatica1

– Colangite sclerosante– Epatite cronica attiva– Colangiocarcinoma– Cirrosi micronodulare (CU)– Litiasi biliare (MC)– Epatite granulomatosa (MC)– Amiloidosi (MC)

• EMATOLOGICHE– Deficit di ferro (perdita di sangue)1

– Deficit di folati (scarsa assunzione; sulfasalazina)– Deficit B12 (MC; ileite terminale; sovraccrescita batterica)– Anemia emolitica (autoimmune; da farmaci)– Trombosi (disidratazione; allettamento; aumento del piastrinocrito; aumentati

livelli dei fattori II e VIII)1

• ALTRE– Calcolosi renale (ossalati: nella MC)– Patologie renali (amiloidosi nella MC; idronefrosi o idrouretere)– Ritardo di crescita

1 Decorso clinico correlato all’attività della malattia di base.

Manifestazioni extra-intestinali delle MICI 83

Figura 1 - Eritema no-doso: infiltrazioni gra-nulose di colore rossomattone, dolenti al tattoed estese nello stratosottocutaneo, localiz-zate nell’area pre-tibaledegli arti inferiori.

Figura 2 - Piodermagangrenoso: a) le pa-pule eritematose, for-manti pustole e vesci-che, si addensano inuna larga bolla emorra-gica dal contono irrego-lare; b) la localizzazionepiù comune è sullegambe.

a

b


• Lesioni aftoidi e granulomi a livello del cavo orale (Figura 3).• Manifestazioni articolari aspecifiche di natura flogistica: interes-

sano in modo asimmetrico sia le grosse che le piccole articolazioni,in particolare degli arti inferiori, che risultano arrossate, tumefattee dolenti, sia a riposo che sotto sforzo, determinando una limita-zione funzionale. Tali artriti sono di tipo migrante e transitorie.

Figura 3 - Ulcere aftosedel cavo orale.

Figura 4 - Irite acuta,con pupilla irregolare ofestonata per la forma-zione di sinechie (frec-cia) sulla capsula lenti-colare. Il quadro è carat-teristico di un pregres-so processo uveitico inpaziente con MC.

• Lesioni oculari (congiuntiviti, scleriti, uveiti): hanno il minorgrado di correlazione con la patologia intestinale di base; nellamaggior parte dei casi sono a decorso benigno (Figura 4).


• Lesioni polmonari: i pazienti affetti da MICI possono presentare,anche se raramente, interessamento flogistico dell'albero bronchia-le, varie forme di polmonite interstiziale, sierositi e noduli paren-chimali necrotici, questi ultimi da differenziare dalle lesioni pro-prie della granulomatosi di Wegener.

PATOLOGIE A DECORSO CLINICO INDIPENDENTEDA QUELLO DELLA PATOLOGIA DI BASE

Si tratta di patologie che, dal punto di vista epidemiologico, hannoun’incidenza più elevata nei pazienti con MICI, rispetto alla popola-zione generale. Ma il meccanismo patogenetico e il preciso nessofisiopatologico di queste manifestazioni con la malattia infiammato-ria sottostante restano ancora sconosciuti. Si tratta di malattie relati-vamente più rare, come incidenza e prevalenza, rispetto alle patolo-gie descritte precedentemente.• Spondilite anchilosante: processo infiammatorio cronico che

interessa prevalentemente il rachide e soltanto occasionalmente learticolazioni distali. Questa flogosi può avere decorso variabile,presentandosi con quadri clinici che vanno da una modesta rigi-dità a livello delle articolazioni sacro-iliache, con irrilevante com-promissione delle normali attività, alla completa anchilosi delrachide in toto, con importante compromissione dell’attività moto-ria del paziente. Questa patologia interessa prevalentemente gliindividui di sesso maschile ed è correlata alla presenza dell’anti-gene di istocompatibilità HLA B27. A differenza delle artriti peri-feriche, essa non dipende dalle esacerbazioni dell’infiammazioneintestinale.

• Colangite sclerosante: malattia dei dotti biliari, extra- o intraepati-ci, che vengono interessati da un processo infiammatorio evolven-te in fenomeni cicatriziali, e in una progressiva obliterazione dellume, con segni clinici di colestasi cronica e, da ultimo, di cirrosibiliare ed ipertensione portale (Figura 5). È relativamente rara,associata più spesso alla colite ulcerosa, in particolar modo in unsottogruppo di pazienti che presentano l’antigene di istocompati-bilità HLA B8 e autoanticorpi contro il citoplasma dei neutrofili a


pattern perinucleare (p-ANCA); affligge principalmente i giovanimaschi. I pazienti possono essere asintomatici o mostrare ittero,prurito, nausea, vomito, dolore addominale e febbre per diversianni prima della diagnosi. Il laboratorio evidenzia alterazioni deivalori di fosfatasi alcalina, transaminasi e bilirubina. Per la corret-ta diagnosi è necessaria la colangiopancreatografia retrogradaperendoscopica (ERCP) e/o la biopsia epatica.

• Altre patologie epatiche: molto più frequenti della colangite, sonola steatosi epatica, la colelitiasi, l’epatite cronica attiva e la perico-langite aspecifica.

EVENTI PATOLOGICI SECONDARIALLA DURATA DELL’EVENTO INFIAMMATORIO

• Malassorbimento: più frequente nella MC ad interessamento ilea-le, dovuto alla riduzione quantitativa della superficie assorbente,in caso di resezione o alla compromissione della superficie assor-bente stessa.

duodenoscopio

stenosi

stenosi con«rosario» interposto

Figura 5 - Colangite sclerosante, caratterizzata da stenosi biliari complete o parziali conaspetto a “rosario”.


• Calcolosi reno-ureterale: più frequente nella MC, per la presenzadi lipidi indigeriti nel lume intestinale, secondaria alla condizionedi malassorbimento. A tale condizione consegue un sequestro delloione calcio per formare saponi, e un impedimento del suo legamecon l’ossalato per formare ossalato di calcio che non viene riassor-bito. La ridotta disponibilità di calcio porterebbe ad un maggioreriassorbimento di acido ossalico e quindi all'iperossaluria osserva-ta sovente in questi pazienti.

• Amiloidosi: più frequente nella colite ulcerosa, ma estremamenterara. Si tratta di un processo patologico costituito dall'accumulo dimateriale amorfo, secondario al persistere di una condizione di flo-gosi cronica, nei vari organi (rene, fegato, cute, cuore). La sintoma-tologia di tale processo risulterà ovviamente correlata agli organicoinvolti e alla entità di tale coinvolgimento da parte del processopatologico.

• Dermatiti da stati carenziali: distrofia degli annessi cutanei, acro-dermatite da deficit di zinco, porpora da deficit di Vit. C, pellagrada deficit di acido nicotinico con un quadro eritemato-desquama-tivo al dorso delle mani e al volto.

Capitolo 9

Rischio di cancro e MICIIl concetto che le MICI rappresentino delle condizioni precanceroseha subito negli ultimi anni un netto ridimensionamento. Le statisticheelaborate negli anni ‘70 e ‘80 erano effettuate in centri di riferimentoaltamente specialistici, dove venivano seguiti pazienti con forme diMICI estremamente severe. Attualmente, alla luce di studi epidemio-logici più recenti, si può considerare che l’evoluzione in cancro è feno-meno raro.Il rischio di cancro nei pazienti affetti da CU è da considerare più ele-vato nelle seguenti condizioni:" nei pazienti che presentano una malattia estesa a tutto il colon

(pancolite) " nei casi di malattia di lunga durata (> 10 anni)" nei casi di precocità dell’età d’esordio della patologia.

Nelle coliti estese, si calcola che la probabilità di insorgenza di cancroaumenti di anno in anno, passando dallo 0.6-3% nel primo decenniodi malattia fino al 12-13% dopo 25 anni.La più elevata percentuale di intervento chirurgico – soprattutto neicasi di malattia particolarmente refrattaria alla terapia medica – che siè registrata negli ultimi decenni alla luce dello sviluppo recente di tec-niche chirurgiche che consentono al paziente un’ottima qualità di vitapost-operatoria, è sicuramente in grado di ridurre notevolmente ilrischio di cancro.Nei casi in cui non sia indicato l’intervento chirurgico, è necessarioeffettuare una stretta sorveglianza endoscopica ed istologica. La sor-veglianza va anche effettuata nei pazienti sottoposti a colectomia sub-totale con ileo-retto-anastomosi, tuttavia il moncone rettale è sempli-ce da “sorvegliare” mediante rettoscopia e biopsia.La presenza di displasia, considerata lesione precancerosa, è in gradodi identificare una categoria di pazienti a particolare rischio di svi-luppare un carcinoma del colon. La displasia consiste nella presenzadi alterazioni citologiche nelle cellule dell’epitelio cilindrico di rive-stimento, in senso marcatamente neoplastico.Mentre il cancro colo-rettale sporadico insorge per lo più su lesioniadenomatose, nella CU la displasia si manifesta su mucosa piatta.


Dal punto di vista della gestione clinica, è importante:" identificare, fin dall’inizio, i pazienti affetti da colite estesa, ossia

quelli che presentano segni macroscopici di malattia che si esten-dono in più della metà del colon (in pratica un processo infiam-matorio che raggiunge la parte distale del colon trasverso);

" considerare che un paziente affetto da CU può mostrare negli anniun ampliamento dell’estensione del processo patologico.

È quindi appropriato che un paziente che abbia avuto un esordio dimalattia interessante le sezioni sinistre esegua dopo qualche announa colonscopia totale con biopsie, per valutare un’eventuale esten-sione del processo patologico. Lo stesso dicasi dopo un episodio diriacutizzazione severa.Un programma di sorveglianza endoscopica con periodici rilevamen-ti bioptici multipli per la ricerca di displasia appare un valido approc-cio, anche se, dal punto di vista statistico-clinico, non si è riuscitiancora a quantificarne la rilevanza.Le stesse raccomandazioni possono essere applicate nei casi di colitedi Crohn. In questo caso le indicazioni e le modalità per la preven-zione del carcinoma del colon sono sovrapponibili a quelle applicabi-li ai pazienti con CU.Il rilevamento inequivocabile di displasia, in un paziente affetto damalattia infiammatoria del colon, rappresenta un’indicazione perl’intervento chirurgico (particolarmente nel caso di displasia severa),anche in assenza di segni e sintomi di riacutizzazione della patologiadi base.

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Capitolo 10

Terapia nutrizionale nelle MICII pazienti affetti da MICI, soprattutto in rapporto a particolari condi-zioni di severità del processo, possono presentare dei deficit nutrizio-nali di entità variabile, in genere più evidenti nei malati affetti da MC. Essi si manifestano talora con espressioni cliniche ben determinate;altre volte, nella maggior parte dei pazienti, si osservano manifesta-zioni di entità più modesta, evidenziabili solo attraverso la valutazio-ne di alcuni parametri laboratoristici e metodologie di valutazione nutri-zionale specifiche.La loro patogenesi è multifattoriale (Tabella 1). Entrano in gioco unariduzione dell’apporto calorico globale (dieta inadeguata, condizioni dianoressia, ecc.), il malassorbimento e la perdita di alcuni nutrienti attra-

Tabella 1 - Cause di malnutrizione nelle MICI

Ridotto apporto calorico

• Anoressia, gusto alterato, atteggiamento di rifiuto• Dolori addominali, diarrea, nausea, vomito• Consigli dietetici restrittivi

Malassorbimento

• Limitata funzione digestiva come conseguenza della perditadi sali biliari e della sovraccrescita batterica

• Ridotta superficie assorbitiva come conseguenza dellamalattia intestinale e/o di interventi chirurgici di resezione

• Malassorbimento condizionato dai farmaci (steroidi, calcio, SASP, folati, colestiramina, vitamina A, D, E, K)

Aumentata perdita intestinale

• Enteropatia essudativa• Sanguinamento gastrointestinale• Perdita di elettroliti e sali minerali

Accresciuto fabbisogno nutrizionale

• Febbre, fistole, infezioni• Terapia corticosteroidea• Sostituzione delle riserve corporee perdute

Figura 1 - Origine dei deficit nutrizionali nelle MICI.

verso il canale alimentare per resezioni intestinali, flogosi, anomalie delmetabolismo del pool degli acidi biliari, protido-dispersione, (questeultime due evenienze sono caratteristiche nei pazienti affetti da MC).In condizioni di manifestazioni cliniche di particolare gravità, unruolo importante viene giocato inoltre dall’aumento delle richiestedel fabbisogno calorico giornaliero (causato dalla presenza di febbreelevata e dall’entità del processo infiammatorio stesso), dalla libe-razione di alcuni mediatori (citochine) ad effetto anoressizzante diret-to a livello ipotalamico, nonché dal manifestarsi degli aspetti nega-tivi di una terapia intensiva medica (per esempio, alte dosi di corti-costeroidi) e della terapia chirurgica. Nella Figura 1 è proposta unarappresentazione schematica dei fattori che possono condurre ad undeficit nutrizionale.


Dieta

Resezione

Diarrea

Tessuti Sangue

Pool endogeno

Infiammazione

Citochineinfiammatorie

Alte

rata

redi

strib

uzio

ne

Assorbimento

Secrezione

Terapia nutrizionale nelle MICI 93

ANOMALIE NUTRIZIONALI PIÙ FREQUENTI IN CORSO DI MICI

• Malnutrizione calorico-proteica. Si manifesta, nei bambini, con unritardo dell’accrescimento nonché dei processi di sviluppo pubera-le, mentre nell’adulto si evidenzia una condizione di malnutrizio-ne globale, caratterizzata da variabili gradi di decremento pondera-le. In alcuni casi, peraltro meno frequenti, può essere documenta-bile un deficit nutrizionale del tipo kwashiorkor, con minime varia-zioni del peso corporeo e della cosiddetta massa grassa (componenteadiposa) ed una sostanziale riduzione sia della massa muscolare chedel patrimonio proteico. L’entità della condizione di malnutrizioneè, generalmente, strettamente correlata alla gravità della malattia.

• Deficit di sali minerali. Le turbe dell’equilibrio idro-elettrolitricoed acido-base rappresentano un evento molto frequente e sono dovu-te alla perdita intestinale di acqua e di elettroliti associata alla diar-rea, in particolar modo nei pazienti affetti da CU in fase di attivitàmoderata o severa. Gli esami ematochimici del paziente potrannoquindi mostrare ipokaliemia ed ipomagnesiemia; potrà coesistere,inoltre, un quadro di acidosi metabolica, anch’essa dovuta a perdi-ta intestinale di bicarbonati.Tali deficit vengono inoltre aggravati da una riduzione dell’appor-to orale di liquidi ed elettroliti.I pazienti affetti da MICI possono presentare ridotti livelli di calcioematico, sia della componente ionizzata, a causa del ridotto appor-to di vitamina D, secondario a fenomeni di malassorbimento, sia delcalcio totale, a causa della concomitante condizione di ipoalbumi-nemia. Questi meccanismi fisiopatologici vengono inoltre potenziatidagli effetti di una terapia corticosteroidea protratta (azione inibentedei corticosteroidi sull’assorbimento intestinale del calcio).Le suddette anomalie del metabolismo calcico si evidenziano connumerosi quadri di gravità, che potranno variare da semplici reper-ti laboratoristici ad importanti condizioni di osteopenia (v. oltre: Ilproblema dell’osteopatia metabolica nelle MICI).

• Deficit di micronutrienti. Un deficit di ferro è una condizione assaifrequente nei pazienti con patologia in fase florida; esso è soprat-

tutto legato alla perdita dal lume intestinale; in presenza di proces-si patologici di grave entità potranno sussistere quadri di anemiz-zazione acuta.Più subdola risulta la condizione di anemizzazione cronica secon-daria ad eventi flogistici protratti nel tempo. In questo caso si assi-ste, dal punto di vista laboratoristico, ad un’anemia microcitica conlieve iposideremia e livelli relativamente bassi di TIBC (total iron-binding capacity).Nei pazienti affetti da MICI possono anche documentarsi deficit dizinco, di selenio, di rame e di altri oligoelementi. I dati clinici conse-guenza di tali carenze sono ancora poco chiari. Un interesse del tuttoparticolare viene attribuito al deficit di zinco, in quanto questo ele-mento partecipa come cofattore a numerosi processi metabolici. Nelcaso di gravi deficit di zinco sono stati evidenziati ritardo di crescitaed ipogonadismo, durante le fasi di sviluppo corporeo e maturazio-ne sessuale, nonché acrodermatite e alopecia nei pazienti adulti.

• Deficit di vitamine. Ridotti livelli di folati e di vitamina B12 sonostati documentati in malati affetti sia da CU che da MC.Il deficit dei suddetti elementi può essere secondario ad una lororidotta introduzione, nei casi di malattia infiammatoria in fase diattività particolarmente severa oppure, più di frequente, può esse-re dovuto ad un malassorbimento (MC). Il riscontro clinico più evi-dente correlato ai suddetti stati carenziali è la progressiva anemiz-zazione. Il paziente potrà presentare un’anemia macrocitica, nei casiin cui prevarrà il deficit di B12 e folati, oppure di tipo misto, nell’e-ventualità in cui sia concomitante un’importante condizione di side-ropenia. Un deficit di vitamina D è piuttosto comune nei malatiaffetti da MC. Potranno inoltre coesistere dei deficit di tutte le vita-mine liposolubili; piuttosto frequente e spesso sottostimato è lo statocarenziale di vitamina A, causa di un quadro caratterizzato da eme-ralopia ed atrofia degli annessi cutanei.

LA TERAPIA NUTRIZIONALE NEI PAZIENTI AFFETTI DA MICI

La correzione di eventuali deficit nutrizionali in un paziente affetto daMICI rappresenta parte integrante del trattamento.



Il concetto più nuovo che è emerso in questi ultimi anni è che la tera-pia nutrizionale non soltanto svolge un ruolo circoscritto, seppureimportante, nel miglioramento delle condizioni generali del malato,ma anche un'azione terapeutica primaria, diretta sul processo infiam-matorio e quindi sul decorso della patologia di base.

• Colite ulcerosa. Per quello che concerne la CU, è ormai stato appu-rato che un incremento calorico mediante regime di nutrizione ente-rale o di nutrizione parenterale, nelle fasi di malattia con attivitàsevera, non incide né sul decorso della patologia di base né sull’ef-ficacia della terapia corticosteroidea. Ovviamente una reintegra-zione dell’equilibrio idroelettrolitico mediante la somministrazionedi liquidi ev ed un supporto calorico, nei casi di grave compromis-sione delle condizioni generali, sono utili a limitare le condizioni didecadimento generale, soprattutto in vista di un eventuale inter-vento chirurgico.

• Malattia di Crohn. Più complesso appare il ruolo svolto da un regi-me di nutrizione enterale o parenterale nei malati affetti da MC.L’uso della terapia nutrizionale nella MC si è basato sull’impiego di" terapia enterale" terapia parenterale.

Ambedue gli approcci sono in grado di fornire al paziente un adeguatointroito calorico, bilanciando la composizione della dieta a secondadelle necessità metaboliche.La nutrizione parenterale permette di fornire nutrienti anche a pazien-ti che non sono in grado, provvisoriamente (per esempio, a causa distenosi organiche in pazienti con MC) oppure cronicamente (sindro-me da intestino corto, da resezioni multiple) di usufruire delle fun-zioni motorie, di assorbimento o di trasporto del tubo digerente. Glieffetti collaterali più frequenti di questo tipo di approccio sono: infe-zioni derivanti dall'uso di un catetere venoso centrale e sovraccaricoacuto di liquidi.La nutrizione enterale, con sondino naso-gastrico o naso-duodenale,ha la capacità di fornire la quantità necessaria di nutrienti mante-nendo la via fisiologica.

Peraltro è ormai appurato che l’introduzione di sostanze nutritive pervia enterica svolge un’azione trofica diretta a livello della mucosa inte-stinale.

Le tendenze in campo di terapia nutrizionale, anche negli ambienti dicura intensiva, sono quelle di praticare, quando le condizioni anato-miche del tubo digerente lo consentono, il trattamento enterale. L’usodi nuovi tipi di sondino siliconato permette un maggior conforto peril paziente nonché un semplice nursing da parte del personale para-medico.La nutrizione parenterale nella MC è stato l’approccio da più tempoimpiegato. Come orientamento generale, i risultati appaiono inferio-ri a quelli ottenibili con la terapia steroidea, ma non dissimili da quel-li della dieta enterale.I risultati più incoraggianti si sono tuttavia ottenuti in pazienti ste-roido-resistenti e/o steroido-dipendenti, con risultati modesti neipazienti con la malattia limitata al colon o con fistole. Per molti anni si è cercato di interpretare l’efficacia di questi risultaticon il cosiddetto riposo intestinale, ma nessun dato supporta questaipotesi.Peraltro, che il riposo intestinale non sia la soluzione è dimostratodal ruolo benefico della terapia con diete enterali (polimeriche/ele-mentari).

NUOVE PROSPETTIVE

In questi ultimi anni si è accentuato l’interesse verso possibili approc-ci basati sull’assunzione di sostanze che rientrano nell’ambito dei cosid-detti “nutrienti ad azione terapeutica”.• Un’esperienza interessante viene dall’uso degli acidi grassi polin-

saturi omega-3. Il nostro gruppo in passato ha messo a punto unpreparato contenente acido eicosapentanoico (EPA), ad alta con-centrazione, liberabile nell’ileo, favorendo così una maggiore con-centrazione di tali sostanze fra i costituenti della membrana cellu-lare, rispetto ai normali preparati commerciali. Si è evidenziata, dalpunto di vista laboratoristico, con la somministrazione di questesostanze, una riduzione percentuale quantitativa dell’acido arachi-



donico, il principale substrato per la genesi degli agenti flogogeniche si liberano in corso di processi infiammatori, quali il leucotrie-ne B4.In effetti, questo preparato derivato dall’olio di pesce a base di EPAè stato somministrato nell’arco di un anno a pazienti affetti da MCcon alto rischio di ricaduta: il gruppo che ha ricevuto la terapia atti-va ha conseguito risultati clinici migliori del gruppo trattato conplacebo.Appare quindi probabile che l’uso di queste sostanze possa aprireun'importante possibilità di terapia nutrizionale nei pazienti conMICI.

• Un'altrettanto attraente ipotesi è quella che prende in considerazio-ne l’uso di alcune sostanze nutrizionali chiamate probiotici. Si trat-ta di sostanze in grado di favorire la presenza all’interno del canalealimentare di una flora batterica di tipo protettivo. Una preparazio-ne di probiotici è costituita da uno o più ceppi batterici il cui incre-mento, a livello intestinale, è in grado di produrre effetti benefici.La somministrazione di sostanze probiotiche si è dimostrata in gradodi produrre, infatti, a livello del milieu intestinale, un incrementod acidi grassi a catena corta, il cui ruolo protettivo e trofico sullamucosa è fondamentale. Si è assistito inoltre ad un incremento delleIgA secretorie, nonché ad una diminuzione del pH luminale, even-ti tutti in grado di contrastare la proliferazione di batteri patogeni.Sono stati condotti di recente i primi studi controllati nei pazienticon MICI. In particolare abbiamo ottenuto risultati più che inco-raggianti nella terapia di mantenimento della remissione in pazien-ti con colite ulcerosa e “pouchite” e nella prevenzione dell’esordiodella pouchite e nella prevenzione delle recidive post-chirurgichenella malattia di Crohn.

IL PROBLEMA DELL'OSTEOPATIA METABOLICA NELLE MICI

I pazienti affetti da MICI hanno un importante aumento dell'inciden-za e della prevalenza di osteopatia metabolica: osteoporosi o osteo-malacia nei soggetti adulti, oppure rachitismo nei bambini in fase diaccrescimento.La patogenesi di tale evento è multifattoriale.

Uso protratto di corticosteroidi. È sicuramente uno dei più importan-ti fattori di rischio. Essi sono infatti in grado di:" influenzare negativamente, con effetto diretto, la differenziazione,

la proliferazione e l'attività degli osteoblasti;" ridurre l'assorbimento intestinale del calcio, con conseguente

aumento della secrezione di paratormone (PTH); quest'ultimoaumenta l'attività degli osteoclasti, per mantenere nella norma ilivelli della calcemia;

" inibire la produzione gonadica e surrenalica di ormoni sessuali conconseguente inibizione dei processi di osteosintesi e aumento delriassorbimento del tessuto osseo.

Oltre all'uso dei corticosteroidi, un già citato deficit nutrizionale e divitamina D o un ridotto assorbimento del calcio a livello del lumeintestinale possono senz'altro concorrere nei meccanismi patogeneti-ci di questa complicazione.Inoltre ricordiamo che alcuni mediatori dell'infiammazione (IL-1, IL-6,TNF e TGF) sono in grado di stimolare direttamente gli osteoclasti edinibire gli osteoblasti.

LA DIETA DEL PAZIENTE AFFETTO DA MICI

Il paziente affetto da MICI non deve essere sottoposto a restrizioni die-tetiche particolari.Nel caso della CU risulta ovvio che il paziente che presenta una pato-logia in fase di attività moderata-severa debba ridurre l’apporto di ali-menti ricchi in fibre o che possano in qualche modo incrementare ilnumero delle evacuazioni. È importante sottolineare che nessun tipodi alimentazione si è dimostrata in grado, mediante serie osservazio-ni scientifiche, di modificare il corso della malattia infiammatoria cro-nica intestinale. Il paziente che risulterà intollerante a qualche tipo dialimento, condizione che non necessariamente è causata dalla malat-tia infiammatoria, dovrà eliminarlo dalla propria dieta, come ognipaziente affetto da tale problema. L'assunzione di tale alimento noncomporterà comunque un aumento della probabilità della riattivazio-ne o un peggioramento dell’infiammazione in corso; probabilmente ildisagio clinico sarà dovuto alla sintomatologia determinata dall’in-



tolleranza alimentare in sé e non alla MICI (meteorismo, diarrea, dolo-ri addominali).Nella MC il discorso è sovrapponibile a quello già esposto. Le unicheproscrizioni alimentari, in caso di MC, sono limitate alla presenza distenosi con sintomatologia sub-occlusiva. In questo caso risulta ovvioche sarà necessaria l’astensione dall'introduzione di scorie alimentari.Tale regime dietetico non inciderà comunque in nessuna maniera suimeccanismi di base dell’infiammazione e sul decorso della malattia.

Capitolo 11

Le MICI in gravidanzaAlcuni studi hanno dimostrato una lieve riduzione della fertilità nellepazienti affette da MICI, soprattutto nella MC. Tali studi statistici, chenon davano però una sicura spiegazione fisiopatologica di tale evento,sono stati eseguiti in grossi centri di riferimento (cosiddetti centri ter-ziari). In tali strutture sono studiati prevalentemente pazienti con MICIsevere o complicate, che possono presentare le seguenti problema-tiche:" incremento dei provvedimenti anticoncezionali per timore di af-

frontare una gravidanza in condizioni poco favorevoli a causa dellagravità della malattia infiammatoria intercorrente

" riduzione dell’attività sessuale a causa della presenza di grave ma-lattia perianale

" presenza di fistole entero-genitali.

Per ciò che riguarda gli uomini è stata dimostrata: " una lieve oligospermia in pazienti con MC" effetti negativi, reversibili, relativamente rari, sulla funzionalità

degli spermatozoi in pazienti trattati con salazopirina.

Considerando un campione di popolazione più ampio, comprendenteindistintamente tutti i pazienti affetti da MICI, la maggior parte deiquali presenta una patologia con caratteristiche di scarsa aggressività,la fertilità sembra assolutamente sovrapponibile rispetto a quelladella popolazione di controllo non affetta.L'85% delle pazienti affette da MICI porta a termine la gravidanzasenza problemi.Le pazienti con MC in fase di attività durante il concepimento, sonoquelle più a rischio di un aborto spontaneo (soprattutto precoce). Ibambini nati da questo sottogruppo di pazienti presentano un pesocorporeo leggermente ridotto rispetto alla norma.Sono estremamente importanti le condizioni cliniche della pazienteal momento del concepimento, per la possibile influenza sul decorsodella gravidanza.Quando la malattia è in remissione clinica, la probabilità di una riacu-tizzazione è simile a quella degli altri pazienti affetti da MICI.


Se l'inizio della gravidanza coincide con una riacutizzazione clinica èprobabile che la patologia infiammatoria rimanga attiva per tutta lagravidanza.In ogni caso è bene ricordare che una MICI non costituisce di per sé un’in-dicazione all'aborto terapeutico.È buona norma comunque programmare il concepimento durante un periodoin cui la patologia infiammatoria è in fase di remissione.Anche le pazienti che hanno già subito un intervento di proctocolec-tomia con ileo-ano-anastomosi per CU hanno, nella maggior parte deicasi, una gravidanza e un parto naturale.Il parto cesareo si rende necessario in percentuali che si aggirano at-torno al 20-30% nei casi di ileostomia (temporanea o definitiva), a causadi complicanze quali disfunzione o prolasso della stomia o ostruzioneintestinale.Per quanto riguarda le pazienti affette da MC, pregressi interventi diresezione intestinale non interferiscono con l'espletamento del parto.

USO DEI FARMACI IN GRAVIDANZA

• Corticosteroidi. L'uso degli steroidi non sembra essere gravato dauna maggiore incidenza di anomalie congenite fetali, parti prema-turi e aborti spontanei rispetto a pazienti non trattate. L'uso deglisteroidi, quando reso necessario da una patologia in fase di attività,non è controindicato né in gravidanza né durante l'allattamento.

• Salicilati. Possono essere usati con tranquillità sia durante la gravi-danza sia durante l'allattamento.

• Immunosoppressori, metronidazolo, antidiarroici. Alcuni reportshanno mostrato casi di gravidanze condotte senza problemi in madriche stavano assumendo azatioprina o ciclosporina. Non sussistonocomunque dati sicuri e controllati relativi all'impiego di tali farmaciin gravidanza e perciò in genere se ne sconsiglia l'uso.Per quanto riguarda le pazienti in trattamento con azatioprina o6-MP è opportuno sospenderne l'assunzione almeno tre mesi primadel tentativo di concepimento, oltre che effettuare una efficace te-rapia anticoncezionale durante il trattamento.Uno studio recente ha dimostrato che le complicanze in gravidanzasono significativamente più elevate nel caso di padri in terapia con6-MP.

102

Appendice

I diritti del malato e la legislazione italiana

PROBLEMATICHE DI ORDINE SANITARIO, ASSISTENZIALEE PREVIDENZIALE, DAL PUNTO DI VISTA DELLAFEDERAZIONE A.M.I.C.I.

Quali sono le esigenze prioritarie del paziente affetto da MICI,sul piano della qualità dei servizi offerti dal sistema sanitario?

All’esordio della malattia, il cittadino malato segnala il proprio disa-gio in relazione:• alla necessità di conoscere in modo dettagliato, comprensibile e non

allarmistico la propria condizione di portatore di malattia cronica, lemodalità di approccio alla malattia, le forme della convivenza con essa;

• alla necessità di avere a disposizione personale e centri specialisti-ci in grado, per localizzazione, specializzazione ed agibilità, di seguir-lo costantemente, sia nelle fasi acute sia in quelle di remissione dellamalattia, nell’evoluzione della diagnosi e nella individuazione delleterapie migliori.

In una logica di riconoscimento del ruolo delle associazioni dei malatie di tutela dei loro diritti – logica che, dalle affermazioni di principiocontenute negli atti d’indirizzo ministeriali e regionali, deve ancoratrovare piena pratica attuativa – la Federazione Nazionale di A.M.I.C.I.Italia, (Associazione per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali), cuiaderiscono quindici associazioni regionali, svolge una funzione, inso-stituibile nei confronti dei malati, di informazione, di crescita della con-sapevolezza della loro condizione, di agibilità delle loro aspettative edi risposta ai loro diritti.

Dalla nostra azione associativa emerge una domanda:• di assistenza qualificata, sia sul piano della professionalità sia su

quello della strumentazione;• di tempi e orari di erogazione delle prestazioni più adeguati alle

esigenze del malato;


• di costanza di rapporto con lo specialista curante;• di maggiore tutela economica, attraverso una politica di esenzioni

per patologia che attualmente non è ancora giudicata adeguata.

La richiesta di competenza specifica nell’assistenza è particolarmenteforte nei confronti della chirurgia. Inoltre l’andamento cronico dellamalattia induce il cittadino malato a riporre particolari speranze nelprogresso della ricerca.A questo proposito, il ruolo dell’associazione è decisivo ai fini di unincremento complessivo – sia in termini finanziari sia in termini di ambi-ti applicativi di ricerca – della qualità della ricerca italiana nel contestoeuropeo e mondiale. Il ruolo che, a questo fine, esercitano le scelte dipolitica della ricerca di base nel nostro Paese ci inducono a rapporticostanti con le sedi istituzionali, sanitarie e della ricerca farmacologica,affinché allo studio sulle MICI vengano affidate risorse crescenti, anchetenendo conto dell’emergente impatto sociale della malattia.

Quali risultati sono stati ottenuti?

La Federazione A.M.I.C.I. svolge, per conto dei malati iscritti alle asso-ciazioni regionali aderenti, una funzione di stimolo nei confronti dellegislatore e del Governo centrale: negli anni scorsi, ha ottenuto l’e-senzione del ticket sui farmaci necessari alla patologia e sulle presta-zioni diagnostiche e strumentali. Più recente è il vantaggio ottenuto daimalati, con DM Sanità n. 329/99, di esenzione dal ticket anche per unnumero esteso di esami di laboratorio, costantemente necessari perpoter monitorare lo stato clinico della malattia.

Quali proposte dovranno essere elaborate per il futuro?

La Federazione ha raccolto alti livelli di attenzione da parte dei medi-ci specialisti, sia universitari sia ospedalieri, e dei medici di medicinagenerale. Promuovere il coordinamento e, se possibile, l’azione con-giunta con gli Ordini e le categorie rappresentative di medici è utile persvolgere un’azione più efficace nei confronti degli organi istituzionali.

108

I problemi del malato e la legislazione italiana

La nostra azione si rivolgerà al legislatore:• per ottenere l’esenzione dal ticket di altri farmaci, tra cui quelli

necessari all’alimentazione elementare enterale e parenterale domi-ciliarizzata, particolarmente importante in pediatria. La crescita dellediagnosi di MICI in pediatria, dovuta all’aumento della patologiain età evolutiva e ad una migliore diagnosi precoce, apre un frontedi intervento associativo nei confronti delle istituzioni che ha biso-gno, nell’interesse delle famiglie coinvolte, di risposte concrete e ilpiù possibile immediate;

• per ottenere un registro nazionale dei centri specializzati e infor-mazioni aggiornate sui malati, indispensabili per conoscere l’evo-luzione socio-sanitaria della malattia e le sue conseguenze sul pianodell’organizzazione ed erogazione dei servizi;

• per fare dello sviluppo della ricerca in questo settore l’arma a lungotermine vincente, al fine di ottenere progressi duraturi e significati-vi per un sensibile miglioramento della qualità di vita del malato;

• per ottenere interventi urgenti nell’ambito lavorativo, non specifi-camente per ammalati di MICI ma per tutti i portatori di malattiecroniche. Si tratta di un tema di stringente interesse per il malato, dicui spesso egli fa carico all’associazione di trovare interlocutori erisposte. Si tratta di intervenire – secondo modalità da precisare tec-nicamente – all’atto dell’ingresso nel mercato del lavoro, per evi-tare discriminazioni dovute alla patologia ed al conseguente rischiodi diminuzione della capacità lavorativa; al mantenimento del lavo-ratore nel mercato del lavoro, salvaguardandolo dai rischi contrat-tuali di possibili prolungate assenze causate dalla malattia; al momen-to dell’uscita dal mercato del lavoro, garantendo livelli previden-ziali che tengano conto della condizione di cronicità e di invaliditàdeterminate dalla malattia.

Infine è necessario ricordare che sempre più le Regioni sono l’inter-locutore privilegiato dell’affermazione dei diritti del malato e per ladefinizione di standard qualitativi avanzati nell’offerta di servizi e pre-stazioni. Su questa modifica istituzionale irreversibile, frutto della sta-gione del federalismo che ha caratterizzato i rapporti tra i poteri pub-

109


blici in questi ultimi anni, dovrà rilanciarsi la nostra azione associati-va nel territorio nazionale, per meglio tutelare e rappresentare gli inte-ressi del malato e del cittadino-utente.

110

FEDERAZIONE NAZIONALE A.M.I.C.I. ITALIATel.: 0332404174 + faxe.mail: [email protected] Internet: http://www.amiciitalia.org

A.M.I.C.I. LOMBARDIATel.: 022893673 e.mail: [email protected]. PIEMONTETel.: 0116509244 + fax e.mail: [email protected]. LIGURIATel.: 0102464484 e.mail: [email protected]. VENETOTel.: 0498216963 e.mail: [email protected]. EMILIA ROMAGNATel.: 051566512 + fax e.mail: [email protected]. TOSCANATel.: 0558396193A.M.I.C.I. MARCHETel: 071201243 + FAX e.mail: [email protected]. ABRUZZOTel.: 0873363678 e.mail: [email protected]. LAZIOTel.: 0682097023 + fax e.mail: [email protected]. PUGLIATel.: 0883506709 e.mail: [email protected]. BASILICATATel: 0971807665 e.mail: [email protected]. CAMPANIATel: 0817413080 e.mail: [email protected]. CALABRIATel.: 0982611216 + fax e.mail: [email protected]. SARDEGNATel.: 070272016 e.mail: [email protected]. SICILIATel: 03496357832 e.mail: [email protected]

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Le · PDF fileSerie Editoriale: Educational Materials Titolo dell’Opera Le MICI. Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn