LE DISLIPIDEMIE

RISULTATI DELLO STUDIO BOTNIA

Pazienti

HbA1C, %

HOMAIR

Trigliceridi, mmol/l

Colesterolo, mmol/l

LDL-col, mmol/l

HDL-col, mmol/l

1988

5.30.6

1.801.13

1.290.80

5.71.1

3.81.0

1.380.36

NGT IFG/IGT

798

5.40.6

2.831.69

1.580.86

5.81.1

3.91.0

1.270.32

T2DM

1697

7.51.8

6.585.87

2.081.60

5.81.1

3.81.0

1.150.3

Isomaa B et al. Diabetes Care 2001

LIPIDS AND LIPOPROTEINS OF DIABETIC PATIENTS WITH AND WITHOUT THE

METABOLIC SYNDROME

N (male/female)

HbA1C, %

Triglycerides, mmol/l

Cholesterol, mmol/l

LDL-chol, mmol/l

HDL-chol, mmol/l

Apo B, mg/dl

LDL-size, nm

85 (53/32)

7.91.6

1.90.9 ***

5.30.9

3.30.9

1.100.26 ***

9818**

25.61.3 ***

MSDR+

85 (53/32)

7.51.4

1.20.3

5.20.9

3.40.8

1.280.28

8920

26.41.1

MSDR-

Isomaa B et al. Diabetologia, 2001

Elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL e di trigliceridi e

bassi livelli di colesterolo HDL sono predittori indipendenti di

rischio cardiovascolare nel diabete.

UKPDS 23: BMJ 1998

La riduzione dei livelli plasmatici di LDL, e di trigliceridi e

l’incremento di HDL riduce la mortalità nei diabetici.

DONNEDONNEUOMINIUOMINI

0

10

20

30

40

50

60

% m

ort

alit

à (

Cru

de R

ate

)

Adapted from Miettinen H et al. Diabetes Care. 1998;21:69-75.

Diabetici Non Diabetici

Diabetici Non Diabetici

ospedalizzati

Non ospedalizzati

Mortalità Cardiovascolare nei Diabetici

Diabetici hanno un rischio cardiovascolare

equivalente ai non diabetici con CHD

ADA (American Diabetes Association)NCEP (National Cholesterol Education Program) JEG (Joint European Guidelines)SISA (Società Italiana per lo studio dell’aterosclerosi)

•Parametri lipidici•Obiettivi lipidici•Terapia

PARAMETRI LIPIDICI

Colesterolo totale Colesterolo LDL Colesterolo HDL Trigliceridi

Colesterolo LDL: Colesterolo tot.- HDL- 1/5Triglicerdi

Colesterolo non-HDL: Colesterolo totale –Colest. HDL (NCEP/SISA)

quali obiettivi lipidici nel diabete

quale terapia ipolipemizzante

?

?

OBIETTIVI LIPIDICI

• Colesterolo LDL : < 100 mg/dl• Colesterolo HDL: > 40 mg/dl

maschi > 50 mg/dl femmine• Trigliceridi: < 150 mg/dl

ADA / NCEP/SiSA/JEG

OBIETTIVI LIPIDICI SECONDARI

COLESTEROLO TOTALE: <175 mg/dl JEG

<160 mg/dl SISA/NECP

COLESTEROLO non HDL <130 mg/dl NCEP/SISA

Ordine di priorità per il trattamento della

dislipidemia

• Ridurre il colesterolo LDL• Incrementare il colesterolo HDL• Ridurre i trigliceridi

• Ridurre LDL < 100 mg è il primo goal nella terapia delle dislipidemie

ADA / NCEP/SiSA

Heart Protection Study(5-Year Trial)

Heart Protection Study Collaborative Group. Heart Protection Study Collaborative Group. LancetLancet 2002;360:7 2002;360:7––2222

LogCHDRisk

100 LDL-C (mg/dL)

Simvastatin40 mg

60

26% Reduction in CVD

22% Reduction in CVD

Simvastatin40 mg

Proposte modifiche NCEP

Colesterolemia LDL <70 mg/dl

HPS -PROVE-IT

QUALE TERAPIA?

Livello di evidenza A:

•Modifica dello stile di vita

•Terapia farmacologica

ADA / NCEP/SiSA/ JEG

Stile di vita

•Terapia nutrizionale•Riduzione del peso corporeo•Attività fisica•Astensione dal fumo

Migliora il profilo lipidico

Come deve essere la dieta?

1. Dieta varia e con tutti i componenti nutrizionali

2. Mantenere un peso ideale

SOGGETTI OBESI (diabetici e non):

Dieta ipocalorica!

SOGGETTI NORMOPESO (diabetici e non):

Dieta isocalorica

Numerosi studi, non sempre randomizzati e controllati, spesso a breve termine

GRASSI + proteine < 30%

Diabetes 12,1963Diabetes Care 12, 1989

I grassi saturi non devono superare il 10% delle calorie totali (<7% se LDL > 100 mg/dl).Colesterolo < 300 mg/die (<200 mg/die se LDL > 100 mg/dl).

Grassi monoinsaturi + carboidrati 70%

EFFETTO DELLA RIDUZIONE DEGLI ACIDI GRASSI SATURI

DIETA LIBERA

GRASSI SATURI 10%

GRASSI SATURI 7%

% D

EC

REM

EN

TO

TG0

20

40

60

80

100

120

-8%

LDL

-12%-16%

Col tot

-10%-13%

HDL

-7%

Am. J. Clin. Nutr., 69 1999

Diabetes Care, 2002

Meta-analisi di 37 studi

•Quando iniziare la terapia farmacologica?

•Quali farmaci?

Pazienti che non raggiungono il goal con le modifiche dello stile di vita (Evidenza A- ADA 2004)

Diabetici senza CVD con LDL>130 mg/dl (Evidenza A- ADA 2004)

Diabetici con LDL 100-129 mg/dl

Diabetici con CVD con LDL> 100 mg/dl

Indicazioni alla terapia farmacologica nell’ipercolesterolemia

Diabetici di età >40 anni e con colesterolo totale >135 mg/dl può essere considerata (Evidenza A- ADA 2004)

Indicazioni alla terapia farmacologica

nell’ipercolesterolemia Diabetici con LDL 100-129 mg/dl

• Molteplici scelte terapeutiche:

• A) intensificare le modifiche dello stile di vita e/o terapia farmacologica con statine

• B) ritardare l’adozione di terapie che abbassino le LDL e trattare gli altri fattori di rischio

• C) se HDL < 40 mg/dl aggiungere fenofibrato

Farmaci che riducono LDL

• Prima scelta: Statine• Statine/ezetemibe

• Seconda scelta: Resine o fenofibrato

• Quando si usano le statine bisogna controllare:• Transaminasi e CPK

HmgCoA R

B-idrossi-B metil glutaril Coa.

Mevalonato

Colesterolo

STATINE

Profilo farmacocinetico di una selezione delle principali statine

McTaggart F et al. Am J Cardiol 2001;87(suppl):28B-32BHorsmans Y. Eur Heart J Suppl 1999;1(suppl):T7-T12Buckett L et al. Atherosclerosis 2000;151:41 abs MoP29:W6

Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina

Metabolismo Cyp450 3A4 no sì sì no

Metaboliti clinicamente significativi

no sì sì no

Eliminazione plasmatica

duplice: renale / epatica

principalmente epatica

duplice: renale / epatica

duplice: renale / epatica

Idrofilica sì no no sì

Epatoselettiva sì sì sì sì

Biodisponibilità 20% 14% <5% 17%

Emivita* (ore) 19 14 1,9 2,0

36%186 (4.8)202Simvastatin 4S

25%150 (3.9)782Pravastatin LIPID*

Primary PreventionPrimary Prevention

25%150 (3.9)155LovastatinAFCAPS/TexCAPS

Secondary PreventionSecondary Prevention

127 (3.3)

136 (3.6)

127 (3.3)

Baseline LDL-C, Baseline LDL-C, mg/dl (mmol/L)mg/dl (mmol/L)

Simvastatin

Pravastatin

Simvastatin

DrugDrug

HPS

CARE

HPS

StudyStudy

30%1978

28%586

30%3985

LDL-C LDL-C LoweringLoweringNo.No.

RosuvastatinSTELLAR 46%

Sequestranti degli acidi biliariQuesti farmaci legano in maniera covalente gli acidi biliari, bloccandone il riassorbimento intestinale, aumentando l’espressione di recettori LDL epatici e stimolando il catabolismo delle LDL•Gli acidi biliari (> 95%) sono riassorbiti a livello dell’ileo distale•Il blocco del riassorbimento porta a conversione del colesterolo in acidi biliari nel fegato•La riduzione del colesterolo intracellulare porta ad aumentata sintesi endogena e captazione mediante aumento dell’espressione dei recettori LDL

Resine a scambio ionico ad elevato peso molecolare, insolubili in acqua e fortemente igroscopiche.

Sequestranti degli acidi biliari

Indicazioni cliniche:•Tutte le forme di ipercolesterolemia tranne l’ipercolesterolemiafamiliare omozigote•Trattamento di elezione nei bambini con ipercolesterolemia eterozigoteDosaggio e precauzioni:•12-24 g/die in 2-3 volte lontano dai pasti o dalla somministrazione di altri farmaci per os•Non hanno effetti sistemici ma possono causare sint. gastrointestinali: nausea, vomito, stipsi, dolori addominali•Riducono l’assorbimento intestinale di warfarina, tiazidi, glucosidi digitalici, tetracicline, propranololo, furosemide, vitamine liposolubili•Il trattamento con questi farmaci riduce il colesterolo totale fino ad un massimo del 30% e le LDL-C fino al 40%•In molti pazienti le HDL-C aumentano del 5-10%

Sequestranti degli acidi biliari

Ezetimibe – meccanismo di azione

Mahley et al. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed. New York McGraw-Hill, 2001;971–1001Van Heek M et al. Br J Pharmacol 2001;134:409–417Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716

Chilomicroni

Formazione della placca

Sangue

Remnant

Dieta

Micelle

Colesterolo libero

Co

lest

ero

loAcidi biliari

Sottile strato mucoso

Sintesi

Biosintesi CL

ACAT

Colesterolo Esterificato (CE)

CL

ENTEROCITAO

rlet

to a

sp

azzo

la

CE

CESequestranti degli acidi biliari

Steroli / Stanoli

Statine

Inibitori dell’assorbimento del colesterolo (Ezetimibe)

Terapia per basso HDL

a)Interventi sullo stile di vita (dieta, attività fisica, astensione fumo)

b)Interventi farmacologici difficili

Colesterolo HDL

• Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato una relazione inversa tra i valori di colesterolo HDL e l’incidenza delle patologie cardiovascolari.

• L’aumento di 1 mg/dl di colesterolo HDL ridurrebbe il rischio cardiovascolare del 3%.

Gordon D, Circulation 1989

Farmaci ed HDL

• Derivati acido nicotinico: aumento dal 15 al 35%• Fibrati: aumento dal 10 al 25%• Statine: aumento dal 4 al 10%• Colestiramina: aumento del 2%• Ezetimibe: aumento dal 6 all’8%

• Tiazolidinedioni• Muraglitazar

Farmaci utilizzati per aumentare i livelli di colesterolo HDL: Acido nicotinico

•Inibizione lipasi ormono-sensibile–Recettore HM74A adipociti•↓liberazione FFA•Inibizione sintesi acidi grassi e TG–↓diacilgliceroloacetiltransferasi2↓sintesi VLDL →LDL•↑LPL–↓TG in VLDL e chilomicroni•↑HDL

Cholesteryl ester transfer protein (CETP)

• La CETP facilita il passaggio di esteri del colesterolo dalle HDL alle LDL e VLDL

• Sulla base del riscontro di aumentati valori di HDL in soggetti con deficit genetico di CETP, è stata sviluppata una nuova classe di farmaci che inibisce la CETP

• La somministrazione di un inibitore della CETP, torcetrapib, aumenta i livelli di HDL del 50%

Brousseau ME, NEJM 2004

TRIALS CLINICI

• ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to

Understand Its Impact in Atherosclerotic Events)

• ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using

Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation

ILLUMINATE

• Studio su 15000 pazienti ad alto rischio di patologie cardiovascolari

• Atorvastatina (dosi 10-80 mg) versus atorvastatina (10-80 mg)+torcetrapib (60 mg)

• End-point: effetto su eventi cardiovascolari

FDA Statement

• Il 2 dicembre 2006 la PFIZER ha sospeso i trials clinici che utilizzavano il torcetrapib

• L’ILLUMINATE è stato sospeso dopo un anno dall’inizio dello studio in quanto si sono verificati 82 decessi per IMA ed ictus nel braccio A+T versus 51 decessi nel braccio con sola A; anche gli eventi CV non fatali erano significativamente aumentati nel gruppo in trattamento con torcetrapib

EFFETTI DEL TORCETRAPIB

ILLUSTRATE

• Studio parallelo, indipendente, su 1188 pazienti

• Effetto di torcetrapib+atorvastatina versus atorvastatina sul processo aterosclerotico a livello coronarico, utilizzando l’ecografia intravascolare per evidenziare le placche

• End point: azione sulla placca aterosclerotica

Terapia dell’ipertrigliceridemia

Prima scelta

Controllo glicemico Seconda scelta

Terapia con fibrati

Indicazioni alla terapia farmacologica con fibrati

nell’ipertrigliceridemia

•Pazienti con TG > 500 mg/dl

• Pazienti con TG 200- 400 mg/dl dopo aver raggiunto l’obiettivo per il colesterolo LDL

ADA 2004

0

5

10

15

20

25

1 2 3 4 5 6

Year

Cu

mu

lati

ve I

ncid

en

ce (

%)

VA-HIT: Incidence of Death from CHD and Nonfatal MI

Placebo

Adapted from Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-418.

Gemfibrozil

Indicazioni alla terapia nella dislipidemia combinata

• Prima scelta• Controllo glicemico ed alte dosi di statine• Seconda scelta• Controllo glicemico e statine più fibrati• Terza scelta• Controllo glicemico e resine più fibrati

NCEP: Management of Diabetic

Dyslipidemia • Target primario della terapia: LDL-C

• Diabete: rischio equivalente a quello di soggetti con cardiopatia ischemica

• Goal per i diabetici: <100 mg/dL

• Opzioni terapeutiche :

– LDL-C 100–129 mg/dL: Aumento di intensità di TLC; Farmaci per modificare dislipidemia aterogenica (fibrate or nicotinic acid); intensificare la terapia con statine

– LDL-C 130 mg/dL: simultaneamente iniziare TLC e statine

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

•Se TG 200 mg/dL dopo aver raggiunto il target di LDL-C, il non–HDL-C (<130 mg/dl) diventa target secondario (+statine o ac. nicotinico/fibrati)

JEG: Management of Diabetic

Dyslipidemia • Target primario della terapia: LDL-C

• Diabete: rischio equivalente a quello di soggetti con cardiopatia ischemica

• Goal per i diabetici: LDL<100 mg/dL

Colest. Tot. <175 mg/dl

• Terapia con statine :

– LDL-C 115 mg/dL e Colest-T 190 mg/dl

Le concentrazioni di HDL-C e TG non sono utilizzati come obiettivo di terapia, ma sono indicatori di aumentato rischio coronarico

CHD PatientsHigh RiskPati

ents

Ac h

ievin

g G

oal

(%)

Inadequate Achievement of NCEP ATP III Treatment Goals, Especially among Patients

at Highest Risk

70%

Adapted from Pearson TA et al. Arch Intern Med 2000;160;459-467.

Low Risk

Drug therapy included statins (fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin), gemfibrozil, bile acid sequestrants, niacin, psyllium fiber, and combination drug therapy.

1,352 4,1371,924861

40%

18%

39%

n =

0%

20%

40%

60%

80%

100%

DiSLIPIDEMIA nel DIABETE TIPO 2

Alterazioni qualitative dei trigliceridi

Incremento della lipemia

postprandiale

Alterazioni qualitative delle LDL

Alterazioni qualitative delle HDL

Size and apolipoprotein composition are the main factors determining atherogenicity of TRL particles

Chilomicronilipolisi

VLDL

TRLs Remnants

Aterosclerosi

InsulinaSoppressione di produzione VLDL1

Metabolismo Postprandiale nel T2DM

LPL

PERCHE’ I REMNANTS DELLE TRLs POST-PRANDIALI SONO

ATEROGENICHE?Small remnants sono capaci dipenetrare la parete arteriosacon accumulo di CE

TRLs sono associati conmodificazioni aterogeniche disottogruppi di LDL e HDL

Accumulo di remnantsè associato a disfunzioneendoteliale e generazione di stress ossidativo

0

1

2

3

4

0 3 6 9 12 242 4

TEMPO, oreTR

IGLiC

ER

IDi,

mm

ol/

l

Type 2 DM

Controls

6

24

12

18

Perchè è importante la lipemia postprandiale?

TRLs permangono elevati nel corso delle 24 hrs

Nuove Farmaci nella dislipidemia

glitazoni

PPAR

muscolo Tessutoadiposo

sensibilità insulinacaptazione glucosiolipolisi

Farmaci capaci di modulare il metabolismo dei lipidi e delle apoproteine

PPAR

agonisti

Fegato

Metabolismo dei lipidi