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Le complicanze croniche del diabete: la
neuropatia
Emanuele Bosi
Corso di Endocrinologia e Malattie del RicambioUniversità Vita-Salute San Raffaele
Anno Accademico 2009-2010
Neuropatia Diabetica
Definizione:
Presenza di segni e/o sintomi di disfunzione nervosa periferica in persone con diabete, escluse altre cause
Classificazione delle Neuropatie Diabetiche
• Polineuropatia distale simmetrica(sensitiva, motoria, autonomica, mista)
• Neuropatia prossimale simmetrica
• Neuropatia asimmetrica– craniale– truncale– mononeuropatie (isolate o multiple)– neuropatie da intrappolamento
• Neuropatia asimmetrica e polineuropatia distale simmetrica
Alterazioni Morfologiche del Nervo Surale di Diabetici con Neuropatia
• Fibre mieliniche:– demielinizzazione– degenerazione assonale e diminuzione del
numero– clusters di rigenerazione
• Fibre amieliniche:– degenerazione assonale e diminuzione del
numero– rigenerazione (axonal sprouts)
Nervo Surale di un Soggetto Normale e di un Paziente Diabetico con Neuropatia
Soggetto normale Paziente diabetico
Masse Muscolari della Gamba
Soggetto normaleDiabetico con neuropatia
(Andersen et al., 1997)(Andersen et al., 1997)
Prevalenza della Polineuropatia
Diabetica
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
%
DCCT (1988)
Franklin (1991)
Dyck (1993)
Scionti (1994)
COMIND (1997)
Fattori di Rischio per lo Sviluppo della Polineuropatia Diabetica
• Durata del diabete
• Grado di controllo metabolico
• Età del paziente
• Fattori di rischio cardio-vascolare
– Ipertensione arteriosa sistemica
– Iperlipidemia
– Fumo di sigaretta
• Presenza di altre complicanze microangiopatiche
Quadro Clinico della Polineuropatia Distale Simmetrica (sensitiva e motoria)
Sintomi:– parestesie, iper-disestesie, dolore (urente,
profondo, lancinante, trafittivo)– astenia muscolare
Segni:– ipo- anestesia tattile, termica, dolorifica,
vibratoria, di posizione– atassia– riduzione-assenza dei riflessi osteo-tendinei– ipostenia ed atrofia muscolare
Sensibilità Cutanee e Tipologia delle Fibre Nervose Afferenti
Sensibilità Recettore Fibre afferenti
Vibratoria Aa (mieliniche)
Tattile -pressoria
Terminazioni di Ruffini
Aa (mieliniche)
Termica (caldo) C (amieliniche)
Termica (freddo) Ad (mieliniche)
Dolorifica C (amieliniche)
Ad (mieliniche)
Corpuscoli di Pacini
Corpuscoli di Meissner
Complessi di Merkel
Complessi neuritici
Distribuzione del Deficit Sensitivo nella Polineuropatia Distale Simmetrica
Diagnosi
• Anamnesi• Esame obiettivo• Rilievo quantitativo della sensibilità (monofilamento, biotesiometro)
• Studio della funzione autonomica• Studio elettrofisiologico (elettroneurografia: valutazione delle velocità di conduzione sensitiva e motoria)
San Antonio Consensus Conference
Miniquestionario per i sintomi di neuropatia
Disturbi della sensibilità e motricità:Ha mai notato la presenza di formicolio, intorpidamento,
addormentamento alle mani o ai piedi?Ha mai avuto bruciori, trafitture, dolori o crampi alle gambe o alle
braccia?Ha la sensazione di camminare su uno stato di gommapiuma o di
ovatta, o di non avvertire l’irregolarità del terreno su cui sta camminando?
Le succede di non avvertire dolore quando si taglia o si scotta?Ha mai avvertito debolezza alle gambe nel salire o scendere le scale? A ciascuna domanda rispondere con:0=mai, 1=qualche volta, 2=spesso
la sensibilita tattile
può essere testata
OMOGENEAMENTE
col monofilamento
di Semmes-Weinstein
di 10 grammi.
Quando il filamento
si piega, si è applicata
una forza di 10 gr
Monofilament Testing
Se si applica su 9 (6) zone del piede e il paziente non avverte
la pressione del monofilamento in più di 5 (3) zone
il paziente non ha sensibilità tattile
La sensibilità vibratoriapuò essere misurata con
un diapason o un biotesiometro,applicati a livello malleolare
o sul 1° dito
Parametri velocità di conduzione (NCV)latenza distale (NDL)ampiezza sensitiva e motoria (SAP, MAP)F wave latency, H reflex
Significato ampiezza perdita degli assoni velocità perdita di mielinavalutazione delle grosse fibre mileiniche
Sedi di valutazione nervi peroneo, surale, mediano
Vantaggi elevata sensibilità e riproducibilitàcorrelazione con il grado di danno nervoso “the most reliable and accurate
measure of peripheral nerve function”
Limiti mancata valutazione delle piccole fibrediscomfort del paziente
Elettroneurografia: studio della conduzione nervosa
Recommendations for screening for chronic sensorimotor distal simmetric polyneuropathy
How1. Neuropathic symptoms
2. Careful examination of the feet and lower limbs
3. Neurological examination- Temperature perception- Pinprick perception- Pressure perception (10 g monofilament) - Vibration perception (128 hz tuning fork)- Ankle reflexes
WhoAt diagnosis in type 2 patients5 years after the diagnosis in type 1 patients
When Annually
ADA Statement on diabetic neuropathies
Boulton AJ, et al. Diabetes Care 2005;28:956-62
Prevalenza del Sintomo Dolore nella Neuropatia Diabetica
0 10 20 30 40 50
Prevalenza (%)
Chan (1990)
Zeigler (1992)
Zeigler (1992)
Veves (1993)
Partanen (1995)
Definizioni di dolore
• Dolore nocicettivo: dolore prodotto dalla stimolazione dei recettori e trasmesso lungo vie nervose normali
• Dolore neuropatico: dolore che può essere anche indipendente dalla stimolazione dei recettori e che viene trasmesso lungo vie nervose anormali
• Iperalgesia: sensazione accentuata di dolore prodotta da uno stimolo doloroso
• Allodinia: percezione dolorosa di una stimolazione di per sé non dolorosa
Prevalenza della Neuropatia Autonomica
0 10 20 30 40
Prevalenza (%)
Dyberg
Neil
Ziegler
Ziegler
T2DMT1DM
O'Brien
Maser
Stephenson
Neil
Neuropatia Autonomica Diabetica e Apparato
Cardiovascolare
• ipotensione ortostatica• perdita del ritmo circadiano della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca
• anomala risposta cardiovascolare all’esercizio fisico
• alterazioni del flusso coronarico
• ischemia miocardica silente• allungamento dell’intervallo QT• sclerosi di Monckeberg• alterazioni del flusso periferico
Ipotensione Ortostatica
• E’ definita dalla caduta della pressione arteriosa sistolica pari o superiore a 30 mmHg nel passaggio dal clino- all’ortostatismo
• Nei pazienti diabetici l’ipotensione ortostatica è rara (3-5%) e nella maggior parte dei casi non è sintomatica
• Può essere più marcata al mattino, dopo il risveglio, e può essere accentuata dalla assunzione di cibo e/o dalla somministrazione di insulina; può inoltre avere un andamento variabile nel tempo
• I dati sperimentali disponibili indicano che il principale meccanismo patogenetico è una diminuita vasocostrizione periferica
Alterazioni Funzionali Indotte dalla Neuropatia Autonomica
• Apparato gastro-intestinale:– alterazioni della motilità gastrica– diarrea– diminuita motilità colecistica
• Apparato genito-urinario:– vescica diabetica– disfunzione erettile– eiaculazione retrograda
Gastroparesi Diabetica
Paziente con diabete di tipo 1 di lunga durata e ritenzione pressoché completa di bario nello stomaco dopo 1 ora dalla somministrazione del mezzo di contrasto.
Cistopatia Diabetica
Diabetico con N. A.
Soggetto normaleAspetto ecografico della vescica di un paziente diabetico con Neuropatia Autonomica e Cistopatia
(Yang e Bradley, 1999)(Yang e Bradley, 1999)
Uroflussimetria di un Soggetto Normale e di un Paziente con Cistopatia Diabetica
Soggetto normale Diabetico con Neuropatia Autonomica
(Yang e Bradley, 1999)(Yang e Bradley, 1999)
Prevalenza di Disfunzione Erettile in Diabetici con e senza Neuropatia Autonomica
0
20
40
60
80
100
% d
i paz
ient
i con
DE
20-34 35-49 50-59
Assente
Presente
Età (anni)(McCulloch et al., 1980)(McCulloch et al., 1980)
Perché è Necessario Diagnosticare la Neuropatia Diabetica
• Prevenzione delle complicanze tardive a livello degli arti inferiori:
–ulcere plantari
–osteoartropatia di Charcot
–amputazioni non traumatiche degli arti inferiori
• Individuazione dei soggetti a rischio operatorio
• Indicazione della prognosi quoad vitam
Foot deformities resulting from neuropathy
CONTROLLO DEL DOLORE,
QUALITA‘ DELLA VITA
Controlloglicemico
Analgesici
Terapiapatognetica
DM TIPO 2?
DURATA DELLA MALATTIA?
PREVENZIONE?
TERAPIA DELLANEUROPATIADIABETICA
Farmaci Usati per la Terapia della Neuropatia Diabetica in Trials Clinici Controllati
• Inibitori aldoso reduttasi– Sorbinil, Tolrestat, Ponalrestat,
Epalrestat, Zopolrestat, Zenarestat
• Inibitori glicazione proteica– Aminoguanidina
• Acidi grassi essenziali– Acido -linolenico
• Attivatori metabolismo lipidico– Acetil-carnitina
• Antiossidanti– Acido α-lipoico
• Fattori di crescita– Nerve Growth Factor
• ACE-inibitori– Trandolapril
• Inibitori della PKC– LY333531
Farmaci Utilizzabili per la Terapia del Dolore da Neuropatia Diabetica
• Antidepressivi
– Amitriptilina
– Desipramina
– Imipramina
– Duloxetina
• Analgesici centrali
– Tramadolo
• Anestetici locali
– Lidocaina
• Antiaritmici
– Mexiletina
• Oppiacei
– Ossicodone CR
• Anticonvulsivanti
– Gabapentin
– Pregabalina
• Nitrati
– ISDN spray
• Antiossidanti
– Ac. Lipoico
• Alcaloidi vegetali
– Capsaicina 0.075%