LE ANEMIELE ANEMIE

COLLOQUIO CON IL MEDICO DI COLLOQUIO CON IL MEDICO DI MEDICINA GENERALEMEDICINA GENERALE

Paolo Avanzini Paolo Avanzini –– Ematologia REEmatologia RE

IL MMGIL MMG

Deve conoscere le sue capacitDeve conoscere le sue capacitàà

…… ma anche i suoi limitima anche i suoi limiti……

…… e avviare allo specialista i casi pie avviare allo specialista i casi piùù

complessi o di difficile inquadramentocomplessi o di difficile inquadramento

Anemia = sintomoAnemia = sintomo

Ricercare le cause

Non accontentarsi di una diagnosi generica di anemia

Ricercare le cause

Non accontentarsi di una diagnosi generica di anemia

ANEMIA:

RIDUZIONE DELLA QUANTITA’ TOTALE DI Hb

• LIEVE 10 g/dl < Hb < 12.0 g/dl

• MODERATA 8 g/dl < Hb < 10 g/dl

• SEVERA Hb < 8 g/dl

ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI

ANEMIA ACUTA•A RAPIDA INSORGENZA CON DIFFICILE ADATTAMENTO DA PARTE DEL PAZIENTE

SINTOMATOLOGIA•ASTENIA INTENSA, DISPNEA AL MINIMO SFORZO, CEFALEA PULSANTE, CARDIOPALMO, VERTIGINI E LIPOTIMIE

OBIETTIVITA’ CLINICA•PALLORE CUTE E MUCOSE, SOFFIO SISTOLICO, ITTERO O SUBITTERO

ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI

ANEMIA CRONICA: AD ANDAMENTO INSIDIOSO, SPESSO SENZA SINTOMATOLOGIA ECLATANTE

SINTOMATOLOGIA• MODERATA ASTENIA• DISPNEA DA SFORZO• RIDUZIONE CAPACITA’ DI CONCENTRAZIONE E MEMORIA

OBIETTIVITA’ CLINICA• PALLORE CUTE E MUCOSE• SE ANEMIA GRAVE: SOFFIO SISTOLICO

CLASSIFICAZIONE ANEMIE

I GRUPPORIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROBLASTI

II GRUPPORIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROCITI

III GRUPPORIDOTTA SINTESI DI EMOGLOBINA

IV GRUPPORIDOTTA SOPRAVVIVENZA DEGLI ERITROCITI

Quali parametri per l’inquadramento diagnostico?Quali parametri per l’inquadramento diagnostico?

Reticolociti

GR giovani con tracce di RNA (reticolo basofilo)

1-2.5%

40.000-80.000/mmc

Reticolociti

GR giovani con tracce di RNA (reticolo basofilo)

1-2.5%

40.000-80.000/mmc

MCV

< 80 fl ���� microcitica

80-100 fl ���� normocitica

> 100 fl ���� macrocitica

MCV

< 80 fl ���� microcitica

80-100 fl ���� normocitica

> 100 fl ���� macrocitica

•• EE’’ astenico?astenico?

•• Da quanto tempo?Da quanto tempo?

•• ComCom’è’è ll’’alimentazione?alimentazione?

•• Ci sono altri casi di anemia in famiglia?Ci sono altri casi di anemia in famiglia?

•• Assume dei farmaci?Assume dei farmaci?

•• EE’’ esposto a tossici chimici e/o industriali?esposto a tossici chimici e/o industriali?

•• Da dove proviene geograficamente?Da dove proviene geograficamente?

•• Come sono le feci?Come sono le feci?

•• Come sono le urine?Come sono le urine?

•• Soffre di altre malattie?Soffre di altre malattie?

ANAMNESI DEL PAZIENTE ANEMICOANAMNESI DEL PAZIENTE ANEMICO

IL LABORATORIO PER LIL LABORATORIO PER L’’INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLE ANEMIEINQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLE ANEMIE

•• Esame emocromocitometricoEsame emocromocitometrico

•• Valutazione MCV, MCH e MCHCValutazione MCV, MCH e MCHC

•• ReticolocitiReticolociti

•• Osservazione morfologia eritrocitiOsservazione morfologia eritrociti

•• Sideremia + TransferrinemiaSideremia + Transferrinemia

•• FerritinemiaFerritinemia

•• Elettroforesi HbElettroforesi Hb

•• Sintesi catene HbSintesi catene Hb

•• Dosaggio folati e vit. B12 (siero ed eritrociti)Dosaggio folati e vit. B12 (siero ed eritrociti)

••Dosaggio EritropoietinaDosaggio Eritropoietina

•• MielobiopsiaMielobiopsia

•• Reazioni di Pearls (sideroblasti a corolla)Reazioni di Pearls (sideroblasti a corolla)

•• AptoglobinaAptoglobina

•• LDHLDH

•• Bilirubina frazionataBilirubina frazionata

•• Test di CoombsTest di Coombs

•• Resistenze osmotiche globulariResistenze osmotiche globulari

•• AutoemolisiAutoemolisi

•• Studio molecolare proteine Studio molecolare proteine

membrana eritrocitariamembrana eritrocitaria

•• Dosaggi enzimi eritrocitariDosaggi enzimi eritrocitari

•• Test di HamTest di Ham

•• Determinazione anti CD55 e CD59Determinazione anti CD55 e CD59

ANEMIE MICROCITICHEANEMIE MICROCITICHE

��Anemia sideropenicaAnemia sideropenica

��Anemia delle malattie croniche (1/3 Anemia delle malattie croniche (1/3

dei casi)dei casi)

�� TalassemiaTalassemia

��Altre emoglobinopatieAltre emoglobinopatie

ANEMIA SIDEROPENICAANEMIA SIDEROPENICA

• ANEMIA LEGATA A RIDUZIONE DEI DEPOSITI DI FERRO DELL’ORGANISMO.

• VIENE COMPROMESSA LA SINTESI

DELL’EME, MENTRE LA PRODUZIONE MIDOLLARE DI ERITROBLASTI E LA VITA

MEDIA DEGLI ERITROCITI E’ NORMALE

Anemia ipocromica

I globuli rossi sono più piccoli e più pallidi del normale.

E’ presente anche anisopoichilocitosi (eterogeneità di dimensione e forma).

Anemie sideropenicheAnemie sideropeniche

Sideremia

Ferritina

Sideremia

Ferritina

Iper-polimenorree

Gravidanze ravvicinate

Perdite ematiche croniche

Malassorbimento (celiachia!)

Iper-polimenorree

Gravidanze ravvicinate

Perdite ematiche croniche

Malassorbimento (celiachia!)

Sideropenia: sanguinamento intestinale?

Sideropenia: sanguinamento intestinale?

Clinica, SO fecale

Se SO negativo ����endoscopia comunque necessaria

Clinica, SO fecale

Se SO negativo ����endoscopia comunque necessaria

Clinica aspecificaClinica aspecifica

Colonscopia

Se negativa: EGDS

Colonscopia

Se negativa: EGDS

Se clinica orienta verso il tratto digestivo alto ����EGDS

Se negativa: colonscopia

Se clinica orienta verso il tratto digestivo alto ����EGDS

Se negativa: colonscopia

Se endoscopia negativa e SO positivo ���� possibile sanguinamento dal tenue.

Se endoscopia negativa e SO positivo ���� possibile sanguinamento dal tenue.

FERRO CIRCOLANTEFERRO CIRCOLANTE

• 0.1% DEL FERRO CIRCOLA NEL SANGUE LEGATO ALLA TRANSFERRINA

• IN QUESTO MODO IL FERRO ASSORBITO A LIVELLO DELLA MUCOSA GASTRICA ARRIVA ALL’ERITRONE MIDOLLARE

• SUCCESSIVAMENTE CIRCOLA SOTTO FORMA DI EMOGLOBINA NEI GLOBULI ROSSI E VIENE POI IMMAGAZZINATO NEL SRE COME FERRITINA E EMOSIDERINA

• <2 mg/die ENTRA NELLE CELLULE EPATICHE DOVE E’ UTILIZZATO PER LA SINTESI DI ALTRE PROTEINE CONTENENTI FERRO

FERRO DEI DEPOSITI:FERRO DEI DEPOSITI:

FERRITINAFERRITINA

• PROTEINA UBIQUITARIA MA PARTICOLARMENTE CONCENTRATA NEL MIDOLLO, FEGATO, MILZA

• FORMA DI DEPOSITO IN CUI IL FERRO E’RAPIDAMENTE MOBILIZZABILE PER COMPENSARE VARIAZIONI DI RICHIESTE. IN QUESTO MODO SI POSSONO RENDERE RAPIDAMENTE DISPONIBILI 700 mg NEL MASCHIO E 230 mg NELLA FEMMINA

ASSORBIMENTO ED ELIMINAZIONE ASSORBIMENTO ED ELIMINAZIONE

DEL FERRODEL FERRO

FERRO ALIMENTARE ~10-30 mg/die

% ASSORBITA / DIE ~ 5-10%

FERRO ELIMINATO CON:

BILE, URINE , SUDORE,

DESQUAMAZIONE INTESTINALE 0.6-1.6 mg/die

MESTRUAZIONI 20-40 mg/mese

Riserve di Fe 1 gRiserve di Fe 1 g

Eritrone 2,5 gEritrone 2,5 g

Fe circolante 0,5 g

SOGGETTO SOGGETTO

NORMALENORMALESOGGETTO SOGGETTO

ANEMICOANEMICOSOGGETTO SOGGETTO

SIDEROPENICOSIDEROPENICO

CARENZA MARZIALE: CAUSECARENZA MARZIALE: CAUSE

IPERMENORREA, METRORRAGIE, GRAVIDANZE

PATOLOGIE GASTRO-DUODENALI (ulcera, resezioni, melena, ematemesi, ernia jatale, celiachia)

PATOLOGIE INTESTINALI (colite ulcerosa, poliposi intestinale, ca. colon)

EMORROIDI

DONAZIONI DI SANGUE

EPISTASSI (Rendu-Osler)

SideropeniaSideropenia Celiachia?Celiachia?

IgA anti tTG (anti transglutaminasi tissutale)

IgA anti tTG (anti transglutaminasi tissutale)

Biopsia digiunoBiopsia digiuno

Anemie sideropeniche: terapia (ma prima la diagnosi!!)Anemie sideropeniche: terapia (ma prima la diagnosi!!)

Sali di ferro per os

Per almeno 4 mesi (ferritina > 50 ng/dL nella donna e 100 ng/dL nell’uomo)

Sali di ferro per os

Per almeno 4 mesi (ferritina > 50 ng/dL nella donna e 100 ng/dL nell’uomo)

Effetti gastrointestinali frequenti (ridurre dosi, somministraz. durante i pasti, prodotti solubili)

Effetti gastrointestinali frequenti (ridurre dosi, somministraz. durante i pasti, prodotti solubili)

Per via e.v.: in caso di gravità, malassorbimento o intolleranza alla terapia orale. In ambiente ospedaliero (reazioni anafilattiche)

Per via e.v.: in caso di gravità, malassorbimento o intolleranza alla terapia orale. In ambiente ospedaliero (reazioni anafilattiche)

Anemia in gravidanzaAnemia in gravidanza

�� Durante la gravidanza si verifica uno stato di Durante la gravidanza si verifica uno stato di

emodiluizione fisiologicaemodiluizione fisiologica

�� Pertanto lPertanto l’’anemia viene definita da valori di anemia viene definita da valori di

emoglobina < 10 g/dl (limite accettabile nel 3emoglobina < 10 g/dl (limite accettabile nel 3°°

trimestre, ma troppo basso in una fase iniziale di trimestre, ma troppo basso in una fase iniziale di

gravidanza)gravidanza)

�� Dosare la ferritinaDosare la ferritina

Anemia in gravidanzaAnemia in gravidanza

�� PiPiùù frequente frequente èè ll’’anemia anemia èè di tipo sideropenico di tipo sideropenico

(apporto inadeguato + aumentato fabbisogno)(apporto inadeguato + aumentato fabbisogno)

�� Precedenti gravidanze con allattamenti e cicli Precedenti gravidanze con allattamenti e cicli

mestruali abbondanti ne facilitano lmestruali abbondanti ne facilitano l’’insorgenzainsorgenza

EMOGLOBINOPATIEEMOGLOBINOPATIE

Le emoglobinopatie vengono trasmesse con vari meccanismi genetici:

1. Autosomico codominante (sia il gene alterato che quello normale, vengono trasmessi)

2. Autosomico dominante

3. Autosomico recessivo

4. Doppia eterozigosi: si verificano due diverse mutazioni

Sferocitosi. I globuli rossi hanno perso il caratteristico pallore nella zona centrale: sono sfere e

non dischi biconcavi.

ANEMIA FALCIFORMEANEMIA FALCIFORME

• Frequente nei soggetti di colore

• Nella forma eterozigote l’emocromo è spesso normale (30 milioni di “portatori”)

• Elettroforesi dell’Hb: la HbS migra piùlentamente dell’HbA

•Biologia molecolare: Definisce con precisione forme eterozigoti o omozigoti (clinicamente gravi)

ANEMIA FALCIFORME (DREPANOCITOSI)

RICONOSCIMENTO IN URGENZA

Globuli Rossi

normali

Globuli Rossi

falcemici

Emolisi e

Crisi

Vaso-occlusive

ANEMIA FALCIFORME - FISIOPATOLOGIA

Mutazione ALA→VAL

al 6° aminoacido della catena β

Hb α2βS2 poco solubile (polimerizza e precipita) in condizioni di deossigenazione

Deformazione a falce dei GR Perdita della deformabilità dei G.R., occlusione microcircolo

LESIONI MICROINFARTUALI

da intasamento capillare di

GR deformati

Striscio periferico:

presenza di cellule falcizzate

CONSEGUENZE DELLA PRECIPITAZIONE DEI

POLIMERI DI EMOGLOBINA S

ANEMIA FALCIFORME-CRISI MICROINFARTUALI

Fattori scatenanti: infezioni, febbre, acidosi, ipossia,

disidratazione.

Dolore intenso da ischemia associato a manifestazioni

cliniche diverse a seconda del distretto interessato (+ spesso

la milza e le ossa).

ANEMIA FALCIFORME-CRISI MICROINFARTUALI-

1

CRISI MUSCOLO-SCHELETRICHE

tutti i segmenti (+ bacino, colonna e cingoli).

bimbo: sdr. mano-piede (infarti delle dita).

adolescente: necrosi asettica della testa del femore.

adulto: interessamento della regione pre-tibiale. Spesso

associate ad infezioni (osteomieliti o artriti da salmonella).

ANEMIA FALCIFORME-CRISI MICROINFARTUALI-

2

CRISI POLMONARI

febbre, tosse con escreato talora ematico, dolore pleuritico.

DD con broncopolmonite o infarto polmonare.

NB: l’ipossia può innescare sickling in altri distretti!

ANEMIA FALCIFORME-CRISI

MICROINFARTUALI-3

CRISI ADDOMINALI

Febbre, dolore violento, peristalsi conservata, talvolta Blumberg +

(DD con addome acuto)

sindrome ipocondrio dx (sickling epatico, DD con colecistite)

sindrome ipocondrio sx (sickling splenico)

NB: rari nell’adulto infarti splenici (milza fibrocalcifica da infarti

ripetuti con “autosplenectomia” funzionale)

ANEMIA FALCIFORME-CRISI

MICROINFARTUALI-4

CRISI CEREBRALI

Emiplegia, convulsioni, disturbi visivi, coma.

NB: i pz. con drepanocitosi hanno ↑ incidenza di emorraggie subaracnoidee.

DIAGNOSI DI CRISI INFARTUALE DA DREPANOCITOSI

•Agevole se la malattia è nota. Difficile se non vi sono elementi per

sospettarla.

•Problema principale: DD tra infezione locale e lesione infartuale

settica

•In fase acuta i parametri ematologici non si modificano: anemia

normocromica normocitica (HbS omozigote o HbS/HbC) o

ipocromico microcitica (HbS/bthal) con ittero a bilirubina indiretta.

•Striscio periferico: emazie falcizzate, eritroblasti (asplenia)

•Elettroforesi dell’Hb

CRISI INFARTUALE DA DREPANOCITOSI - TERAPIA

Prevenzione: evitare freddo/caldo eccessivi, disidratazione, sforzi fisici

protratti; tempestiva cura delle infezioni.

Una volta instaurata la crisi, essa è irreversibile: la terapia è volta a

preservare il flusso nei vasi collaterali.

• Analgesici: FANS fino a oppioidi

• Idratazione: parenterale

• Antibiotici: soprattutto nei soggetti asplenici

• Ossigeno (soprattutto nelle crisi polmonari)

• Correzione dell’acidosi con HCO3- (empirica)

• Trasfusioni: se la crisi persiste nonostante le suddette misure; nei casi

gravi considerare eritrocitoaferesi.

TALASSEMIETALASSEMIE

Disordine genetico

Mutazione di un aminoacido a livello di una catena globinica

Nella maggior parte dei casi la struttura della catena è normale ma la sintesi è ridotta

In una minoranza di casi, accanto alla sintesi ridotta, c’è anche una alterazione strutturale della catena

TALASSEMIA MAJORTALASSEMIA MAJOR

QUADRO CLINICO: MOLTI SINTOMI FANNO PARTE ORMAI DELLA STORIA DELLA MALATTIA.

1. ANORESSIA E ARRESTO DI CRESCITA

2. RICORRENTI EPISODI FEBBRILI

3. EPATO-SPLENOMEGALIA DI ENORMI DIMENSIONI

4. ALTERAZIONI OSTEOSTRUTTURALI TIPICHE

5. NECESSITA’ TRASFUSIVA DAI PRIMI MESI DI VITA

6. EMOSIDEROSI SECONDARIA

7. SQUILIBRIO ENDOCRINO

TALASSEMIA MINORTALASSEMIA MINOR

�� Spesso asintomatica, oppure astenia, subittero, Spesso asintomatica, oppure astenia, subittero,

colelitiasi, splenomegaliacolelitiasi, splenomegalia

�� Hb fra 10 e 12, con MCV fra 60 e 70Hb fra 10 e 12, con MCV fra 60 e 70

�� NellNell’’alfa talassemia eterozigote lalfa talassemia eterozigote l’’elettroforesi elettroforesi

delldell’’emoglobina emoglobina èè normale, occorre la biologia normale, occorre la biologia

molecolaremolecolare

�� Terapia: folatiTerapia: folati

�� Il problema della discendenzaIl problema della discendenza

ANEMIE MACROCITICHEANEMIE MACROCITICHE

�� Anemia da carenza di vitamina B12Anemia da carenza di vitamina B12

�� Anemia da carenza di folatiAnemia da carenza di folati

�� MielodisplasieMielodisplasie

�� Anemie emolitiche autoimmuniAnemie emolitiche autoimmuni

�� Epatopatie, ipotiroidismo, alcoolismoEpatopatie, ipotiroidismo, alcoolismo

�� Anemie da farmaciAnemie da farmaci

DIFETTO DI SINTESI DEL DNA: DIFETTO DI SINTESI DEL DNA:

CAUSECAUSE

• CARENZA DI VITAMINA B12

• CARENZA DI FOLATI

• FARMACI

Anemia megaloblastica: granulocita neutrofilo ipersegmentato

VITAMINA B12VITAMINA B12

• IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 2.5 µg, NORMALMENTE FORNITI DA UNA DIETA ADEGUATA

• L’ORGANISMO E’ IN GRADO DI IMMAGAZZINARE 2-5 mg, DI CUI LA META’ NEL FEGATO

• IN CARENZA DI INTRODUZIONE O IN CASO DI MALASSORBIMENTO OCCORRONO ALCUNI ANNI PRIMA CHE SI MANIFESTI L’ANEMIA

CAUSE DI CARENZA DI VITAMINA B12CAUSE DI CARENZA DI VITAMINA B12

INSUFFICIENTE APPORTO: Dieta vegetariana

DEFICIT DI ASSORBIMENTO:

DEFICIT DI FATTORE INTRINSECO: autoanticorpi, gastrectomia totale, gastroresezione parziale con gastrite atrofica del moncone, distruzione della mucosa

PATOLOGIA ILEALE: ileite terminale, sprue tropicale, resezione dell’ileo, by pass ileale (fistole gastro-coliche o digiuno-coliche)

AUMENTATO CONSUMO DA PARTE DI MICRORGANISMI INTESTINALI: diverticolosi del tenue, ansa cieca, infestazione da Botriocefalo

FARMACI: Protossido di azoto

Anemia perniciosa

Autoanticorpi contro mucosa gastrica e FI

Associata ad altre malattie autoimmuni (tireopatie)

Sintomi neurologici (perdita sensibilità, perdita della forza, confusione mentale, sindrome paranoide, atassia )

Anemia perniciosa

Autoanticorpi contro mucosa gastrica e FI

Associata ad altre malattie autoimmuni (tireopatie)

Sintomi neurologici (perdita sensibilità, perdita della forza, confusione mentale, sindrome paranoide, atassia )

CLINICA

• SINTOMI DELL’ANEMIA

• PATOLOGIA GASTRO-INTESTINALE

• MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

LABORATORIOLABORATORIO

• POSSIBILE INCREMENTO DI BILIRUBINA, SIDEREMIA, FERRITINA

• AUMENTO DELLA LDH PROPORZIONALE AL GRADO DI ANEMIA

• ERITROPOIETINA ALTA MA MENO CHE IN ALTRE ANEMIE DI PARI GRAVITA’. BRUSCO CALO DOPO 1 GIORNO DI TERAPIA (TROPPO RAPIDO PER ESSERE CONDIZIONATO DALL’EMATOCRITO)

• BASSI LIVELLI SIERICI DI VIT B12 (<100 µg/ml, VN:200-900)

• SGOT ELEVATE

TERAPIATERAPIA

• SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE DI VIT. B12 (1000µg/die per 2 settimane, poi una volta al mese per tutta la vita)

• RAPIDA NORMALIZZAZIONE DI SIDEREMIA, BILIRUBINA, LDH, EPO

• RIDUZIONE DELLA MEGALOBLASTOSI, CHE INIZIA GIA’ DOPO 12 ORE

• RETICOLOCITOSI IN 5-6 GIORNI

ACIDO FOLICO: FABBISOGNOACIDO FOLICO: FABBISOGNO

• IN UN INDIVIDUO NORMALE IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 50 µg/die

• UNA DIETA ADEGUATA DEVE CONTENERE ALMENO 0.4 mg/die

• L’ORGANISMO CONTIENE CIRCA 5 mg TOTALI DI ACIDO FOLICO

• IN CASO DI APPORTO INSUFFICIENTE (<5 µg/die), L’ANEMIA SI INSTAURA IN 4 SETTIMANE

CARENZA DI FOLATICARENZA DI FOLATI

• INSUFFICIENTE INTRODUZIONE

dieta inadeguata (anziani, alcolisti)

• AUMENTATO CONSUMO

gravidanza, allattamento, accrescimento, emolisi cronica, eritropoiesi inefficace, neoplasie

• ALTERATO METABOLISMO

farmaci inibitori della diidrofolato-reduttasi (metotrexate, pirimetamina, pentamidina)

ANEMIA DA CARENZA DI FOLATIANEMIA DA CARENZA DI FOLATI

• CLINICA: SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLA CARENZA DI VIT. B12 AD ECCEZIONE DEI SINTOMI NEUROLOGICI

• QUADRO EMATOLOGICO E MIDOLLARE: IDEM

• DIAGNOSI: DOSAGGIO DEI FOLATI SIERICI (6-20 ng/ml) ED ERITROCITARI

• TERAPIA: 1-5 mg/die di folati per os. In alcuni giorni si verifica incremento dei reticolociti, l’emoglobina si normalizza in 1-2 mesi

FARMACI RESPONSABILI DI FARMACI RESPONSABILI DI

ANEMIA MEGALOBLASTICAANEMIA MEGALOBLASTICA

• ANTIFOLATI: metotrexate, pirimetamina, trimetoprim,• ANALOGHI PURINICI: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, acyclovir• ANALOGHI PIRIMIDINICI: 5-fluorouracile, zidovudina

• INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE REDUTTASI: idrossiurea, citosina arabinoside

• ANTICONVULSIVANTI: fenitoina, fenobarbital, primidone

ANEMIE NORMOCITICHEANEMIE NORMOCITICHE

�� Anemia delle malattie croniche (2/3 dei casi)Anemia delle malattie croniche (2/3 dei casi)

�� Anemia aplasticaAnemia aplastica

�� MielofibrosiMielofibrosi

�� Sferocitosi (ipercromica)Sferocitosi (ipercromica)

Anemia aplastica

Malattie cronicheMalattie croniche

Sideremia

Ferritina N o

Sideremia

Ferritina N o

Possono essere normocitiche ma anche microcitiche ed ipocromiche

Decorso clinico spesso stabile

Possono essere normocitiche ma anche microcitiche ed ipocromiche

Decorso clinico spesso stabile

Cause di anemia da malattia Cause di anemia da malattia

cronicacronicaTubercolosiEndocardite infettivaBronchiectasieAscesso polmonareInfezione delle vie urinarieOsteomieliteAlcune micosiPIAGHE DA DECUBITOCarcinoma metastaticoCarcinoma renaleLinfomaArtrite reumatoideArterite a cellule gigantiPolimialgia reumaticaPanarterite nodosa

INFEZIONE CRONICA

NEOPLASIE

COLLAGENOPATIE

Regolazione della produzione di epcidina in corso di infiammazione

1. L’infiammazione stimola la produzione di IL-6 da parte dei macrofagi

2. La IL-6 agisce sugli epatociti inducendo la produzione di epcidina

3. L’epcidina inibisce la ferroportina e il passaggio del ferro nel sangue con

conseguente sideropenia

E’ una proteina prodotta dal fegato in risposta a stimoli infiammatori e

modula l’assorbimento intestinale del ferro, il “riciclo” dai macrofagi e il

passaggio nel sangue dagli epatociti

EPCIDINA

L'epcidina svolge la sua azione legandosi ad un'altra proteina chiamata

FERROPORTINA che regola l'uscita di ferro dalla cellula della mucosa

intestinale e dalle cellule "di deposito" al sangue.

Quando l'epcidina è presente, si lega alla ferroportina, ne limita la

funzione e blocca quindi l'uscita di ferro nel sangue.

Quando l'epcidina è assente accade l'inverso.

EPCIDINA

COME FUNZIONA

Nell'anemia delle malattie croniche, la produzione di epcidina è

alta e di conseguenza:

1. il ferro rimane bloccato nei macrofagi

2. non arriva il segnale di rilascio alla ferritina

3. l'assorbimento intestinale è inibito

IN CORSO DI INFIAMMAZIONE, L’EPCIDINA IMPEDISCE

CHE IL FERRO ARRIVI AL MIDOLLO OSSEO

Il ferro è presente nell’organismo ma non

viene messo a disposizione in quantità

sufficiente per la produzione di

emoglobina

ANEMIA INFIAMMATORIA

Il metodo migliore per individuare un deficit funzionale di ferro è la percentuale di

saturazione della transferrina TSAT

Comparazione Valori sideremia, Hb, ferritina, transferrina %tSAT, PCR,

epcidina normali e in AI

Valori plasmatici Normale Anemia infiammatoria

Emoglobina (g/dl) 14-18

Sideremia (mcg/dl) 55-165

% TSAT 20-45 < 20%

Ferritina (mcg/l) 40-160 >200 (2500)

Epcidina (ng/ml) 110

PCR (mg/l) 5-10

• La patogenesi dell'anemia cronica da cancro è rappresentata

dall'interazione delle cellule tumorali con il sistema immunitario, in

particolar modo con quello macrofagico.

• L’alterazione della attività dei macrofagi porta ad un aumentato rilascio

di fattori mielosoppressivi e di citochine infiammatorie.

• Le linfochine (IL-1, TNF, IFN gamma) sarebbero capaci di ridurre sia la

risposta del midollo osseo all'eritropoietina, che la produzione di EPO a

livello renale, con conseguente abbassamento dell'eritropoiesi.

• Inoltre stimolano la sintesi di epcidina che sequestra il ferro nelle cellule

(aumentata ferritinemia).

IL 50% DEI PAZIENTI TRATTATI CON EPO NON RISPONDE

ØØ LL’’anemia, indotta o aggravata dal trattamento, ha un anemia, indotta o aggravata dal trattamento, ha un impatto negativoimpatto negativo sulla sulla

prognosi, indipendentemente dal tipo di neoplasiaprognosi, indipendentemente dal tipo di neoplasia

ØØ Una prima conseguenza Una prima conseguenza èè la cosiddetta FATIGUEla cosiddetta FATIGUE

CONSEGUENZE DELL’ANEMIA IN PAZIENTI ONCOLOGICI

MIELODISPLASIEMIELODISPLASIE

�� Gruppo di malattie ematologiche clonali Gruppo di malattie ematologiche clonali

caratterizzate da:caratterizzate da:

�� Vari gradi di citopenia perifericaVari gradi di citopenia periferica

�� Midollo ipercellulareMidollo ipercellulare

�� Variabile probabilitVariabile probabilitàà di evoluzione in senso di evoluzione in senso

leucemicoleucemico

MDS: ASPETTI CLINICIMDS: ASPETTI CLINICI

�� Stratificazione prognosticaStratificazione prognostica

�� Terapia con fattori di crescitaTerapia con fattori di crescita

�� LenalidomideLenalidomide

�� AzacitidinaAzacitidina

�� Trapianto di midollo osseoTrapianto di midollo osseo

�� Terapia trasfusionaleTerapia trasfusionale

�� Terapia ferrochelanteTerapia ferrochelante

Raccomandazioni:

L’uso di eritropoietina viene

raccomandato come scelta terapeutica in

pazienti con anemia in forme di

mielodisplasia a basso rischio e con una

concentrazione emoglobinica < 10 g/dl

IMPIEGO DELL’ERITROPOIETINA

• L’ Anemia accentua la fatigue nei pazienti con tumore.

• La fatigue influenza la risposta alla terapia.

CORRELAZIONE TRA FATIGUE E ANEMIA

Spivak et al. The Onocologist 2009

Miglioramento della QoL al crescere dell’Hb

40

45

50

55

60

65

70

7 8 9 10 11 12 13 14 Hb (g/dl)

QoL globale (100 mm LASA)

Glaspy Demetri Gabrilove

16841054484414261134466156Gabrilove

16031339154775377035259Demetri

223287308833918740267-Glaspy

EMOLISI - PATOGENESI

A) CAUSE INTRACORPUSCOLARIALTERAZIONE O MALFORMAZIONE INTRINSECADELL’ERITROCITAes. anemie emolitiche da difetto di membrana,

enzimopatie

B) CAUSE EXTRACORPUSCOLARIAGGRESSIONE ESTERNA ALL’ERITROCITAes. anemie emolitiche autoimmuni

C) CAUSE MISTEERITROCITA ANORMALE CHE VA INCONTRO A LISISOLO SE ESPOSTO A SOSTANZE PARTICOLARIes. anemia emolitica da deficit di G -6PDH

LL’’ERITROCITO VIVE 120 GIORNIERITROCITO VIVE 120 GIORNI

INVECCHIANDO PERDE CAPACITAINVECCHIANDO PERDE CAPACITA’’ DI GENERARE DI GENERARE

ENERGIA E QUINDI DI CONTENERE E RIPARARE I ENERGIA E QUINDI DI CONTENERE E RIPARARE I

DANNI DA STRESS OSSIDATIVO E DI MANTENERE I DANNI DA STRESS OSSIDATIVO E DI MANTENERE I

LIPIDI DI MEMBRANA. NON ELIPIDI DI MEMBRANA. NON E’’ IN GRADO DI IN GRADO DI

RINNOVARE LE PROTEINE DELLA MEMBRANA E DEL RINNOVARE LE PROTEINE DELLA MEMBRANA E DEL

CITOSCHELETRO.CITOSCHELETRO.

LL’’ERITROCITO VECCHIO DIVENTA RIGIDO, PERDE ERITROCITO VECCHIO DIVENTA RIGIDO, PERDE

PLASTICITAPLASTICITA’’ E DEFORMABILITAE DEFORMABILITA’’ E VIENE CATTURATO E VIENE CATTURATO

DAI MACROFAGI: EMOLISI FISIOLOGICA, DAI MACROFAGI: EMOLISI FISIOLOGICA,

EXTRAVASCOLARE.EXTRAVASCOLARE.

EMOLISI EXTRAVASCOLARE EMOLISI EXTRAVASCOLARE

(FISIOLOGICA E PATOLOGICA)(FISIOLOGICA E PATOLOGICA)

LL’’ERITROCITO ERITROCITO ““VECCHIOVECCHIO”” O O ““MALATOMALATO””

VIENE SEQUESTRATO DAI MACROFAGI.VIENE SEQUESTRATO DAI MACROFAGI.

EMOLISI INTRAVASCOLAREEMOLISI INTRAVASCOLARE

LL’’ERITROCITO COLPITO DA UN AGENTE ERITROCITO COLPITO DA UN AGENTE

EMOLIZZANTE (PER ES. CON ATTIVAZIONE EMOLIZZANTE (PER ES. CON ATTIVAZIONE

COMPLETA DELLA CASCATA COMPLETA DELLA CASCATA

COMPLEMENTARE) SI COMPLEMENTARE) SI ““ROMPEROMPE”” IN CIRCOLO, IN CIRCOLO,

LIBERANDO EMOGLOBINA (SIERO ROSA, LIBERANDO EMOGLOBINA (SIERO ROSA,

URINE ROSSE URINE ROSSE →→→→→→→→ NERE)NERE)

DOVE AVVIENE LDOVE AVVIENE L’’EMOLISI EMOLISI

EXTRAVASCOLARE?EXTRAVASCOLARE?

�� OVUNQUE CI SIANO MACROFAGI.OVUNQUE CI SIANO MACROFAGI.

FISIOLOGICAMENTE SOPRATTUTTO NEL MIDOLLO FISIOLOGICAMENTE SOPRATTUTTO NEL MIDOLLO

OSSEO, MILZA E FEGATO.OSSEO, MILZA E FEGATO.

�� IN CONDIZIONI PATOLOGICHE (ERITROCITI IN CONDIZIONI PATOLOGICHE (ERITROCITI

DANNEGGIATI, RIVESTITI DA ANTICORPI) LA SEDE DANNEGGIATI, RIVESTITI DA ANTICORPI) LA SEDE

PRINCIPALE DELLPRINCIPALE DELL’’EMOLISI DIVENTA LA MILZA, EMOLISI DIVENTA LA MILZA,

PER LA PARTICOLARE STRUTTURA DELLA POLPA PER LA PARTICOLARE STRUTTURA DELLA POLPA

ROSSA.ROSSA.

�� TOGLIERE LA MILZA NON ALLUNGA LA VITA TOGLIERE LA MILZA NON ALLUNGA LA VITA

DEGLI ERITROCITI NORMALI, MA PUODEGLI ERITROCITI NORMALI, MA PUO’’

ALLUNGARE LA VITA DI ERITROCITI ANORMALI.ALLUNGARE LA VITA DI ERITROCITI ANORMALI.

EMOLISI PATOLOGICA

•• RIDUZIONE DELLA VITA MEDIA ERITROCITARIA < 120 RIDUZIONE DELLA VITA MEDIA ERITROCITARIA < 120

GIORNIGIORNI

•• COMPENSATA, SENZA ANEMIA: SE LA VITA MEDIA COMPENSATA, SENZA ANEMIA: SE LA VITA MEDIA

ERITROCITARIA EERITROCITARIA E’’ > 20 GIORNI> 20 GIORNI

•• SCOMPENSATA, CON ANEMIA: SE LA VITA MEDIA SCOMPENSATA, CON ANEMIA: SE LA VITA MEDIA

ERITROCITARIA EERITROCITARIA E’’ < 20 GIORNI O SE ERITROPOIESI < 20 GIORNI O SE ERITROPOIESI

RIDOTTARIDOTTA

EMOLISI PATOLOGICAEMOLISI PATOLOGICA -- CLINICACLINICA

-- ITTEROITTERO

-- URINE IPERCROMICHEURINE IPERCROMICHE

-- FECI IPERCROMICHEFECI IPERCROMICHE

-- SPLENOMEGALIASPLENOMEGALIA

-- LITIASI BILIARELITIASI BILIARE

EMOLISI PATOLOGICA EMOLISI PATOLOGICA -- LABORATORIOLABORATORIO

-- APTOGLOBINAAPTOGLOBINA

-- BILIRUBINA NON CONIUGATA BILIRUBINA NON CONIUGATA

(INDIRETTA)(INDIRETTA)

-- LATTICO DEIDROGENASI (LDH)LATTICO DEIDROGENASI (LDH)

-- RETICOLOCITOSI (INDICE DI RETICOLOCITOSI (INDICE DI

COMPENSO, NON DI EMOLISI)COMPENSO, NON DI EMOLISI)

DISTINZIONE FRA MALATTIA DISTINZIONE FRA MALATTIA

EMOLITICA E ANEMIA EMOLITICAEMOLITICA E ANEMIA EMOLITICA

-- SE LSE L’’EMOLISI EEMOLISI E’’ COMPENSATA, SI COMPENSATA, SI

HANNO SEGNI CLINICI E DI HANNO SEGNI CLINICI E DI

LABORATORIO DI EMOLISI, SENZA LABORATORIO DI EMOLISI, SENZA

ANEMIA (MALATTIA EMOLITICA).ANEMIA (MALATTIA EMOLITICA).

-- SE LSE L’’EMOLISI NON EEMOLISI NON E’’ COMPENSATA, SI COMPENSATA, SI

HA ANEMIA EMOLITICA.HA ANEMIA EMOLITICA.

ANEMIA EMOLITICA DA FARMACI

- ACETANILIDE - PRIMACHINA

- BLU DI METILENE - SULFACETAMIDE

- ACIDO NALIDIXICO - SULFAMETOXAZOLO

- NAFTALENE - SULFANILAMIDE

- NIRIDAZOLO - SULFAPIRIDINA

- NITROFURANTOINA - TIAZOLSULFONE

- PAMACHINA - BLU DI TOLUIDINA

- PENTACHINA - TRINITROTOLUENE

- FENILIDRAZINA - ALFAMETILDOPA