Lanreótida en Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreáticos Metastásicos

“Una nueva Diana Terapéutica”

Carlos López LópezSv. Oncología Médica

Agenda de Trabajo

“Magnitud del Asunto a Tratar…” Análogos SST: Datos de Eficacia

– Acción “antisecretora”– Efecto “antiproliferativo”

• Ensayo CLARINET “Aportaciones y Cuestiones Pendientes…” Conclusiones

Epidemiología

“Baja incidencia” pero en constante y claro aumento…– ¿Mejorías en la metodología diagnóstica?

Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72

2º “tumor digestivo”, tras el CCR, en prevalencia.

Epidemiología (II)

Yao et al. J Clin Oncol 2008; 26(18): 3063-72

“Dianas moleculares” en los TNE

EVEROLIMUS

SUNITINIB

Análogos de SST

“Receptores de SST y TNE-GEP”

Grozinsky-Glasberg S, et al. Endocr Relat Cancer 2008

Análogos de SST: Efecto “Dual”

Strosberg K , Kvols L. World J Gastroenterol 2010;16:2963-70

Agenda de Trabajo

“Magnitud del Asunto a Tratar…” Análogos SST: Datos de Eficacia

– Acción “antisecretora”– Efecto “antiproliferativo”

• Ensayo CLARINET “Aportaciones y Cuestiones Pendientes…” Conclusiones

Experiencia “clásica” con estos compuestos

Kvols L, et al. NEJM.1986; 315: 663 666‐

Efecto “antisecretor” de los análogos.– Bloqueo de la producción de aminas vasoactivas y con ello disminución

de sintomatología en TNE funcionantes.

Experiencia “clásica” con estos compuestos

Modlin IM et al. Aliment Pharmacol & Therap 2010 Moertel CG.. J Clin Oncol 1987

Efecto “antisecretor” de los análogos.– Bloqueo de la producción de aminas vasoactivas y con ello disminución

de sintomatología en TNE funcionantes. Datos indirectos de una potencial capacidad para modificar la

“historia natural de la enfermedad”

Experiencia “clásica” con estos compuestos

Experiencia “clásica” con estos compuestos

SEER (35,825 casos)

Yao JC et al. J Clin Oncol 2008

“Pre”“Post”

Anthony LB et al. Digestion 1996

Eficacia Antiproliferativa de ASS

Strosberg K , Kvols L. World J Gastroenterol 2010;16:2963-70

OR <5%SD 40-45%

OR ~5%SD 60-70%

Análogos de SST: Efecto “Dual”

¿?

Fase II TTD en TNE-GEP “en progresión”

mPFS 12,9 m IC95% (7,9 – 16,5)

Martín-Richard M, et al. BMC Cancer 2013

Lanreótido 120 mgcada 28 días

Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

12–24 weeks Lanreotide Autogel 120 mg every 28 days (s.c.)

Aim

Comparar lanreotide Autogel 120 mg vs. placebo en SLP en TNE GEP bien y moderadamente dif (Ki67<10%)

NO FUNCIONANTES

Estudio international fase III, multicentrico, placebo-controlado Grado ≥2, Rc Somatostatina Octreoscan® (Escala Krenning)

No: IFN, QT, quimioembolización en 6 m previos y ASS naive Des

ign

CLARINET(Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET)

Visitas médicas (semanas)

24 48 72 961 (Baseline)

36 12

Placebo every 28 days (s.c.)CT scan 1

CT scan 2

1:1 randomization

Diseño del Estudio: 204 Pacientes

Objetivos del Estudio: 204 Pacientes

CLARINET(Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET)

CARACTERÍSTICAS PACIENTES Lanreotide Autogel(n=101)

Placebo(n=103)

Edad en años 63 (10) 62 (11)

Tiempo desde el diagnóstico en meses 33 (46) 34 (41)

Resección primario, n (%) 40 (40) 39 (38)

NET origen, n (%) Pancreas Midgut Hindgut Unknown/Other

42 (42)33 (33)11 (11)15 (15)

49 (48)40 (39)3 (3)

11 (11)

Cromogranina A, n (%) ≤1 × ULN 1–2 × ULN >2 × ULN Unknown

33 (33)25 (25)41 (41)

2 (2)

34 (33)18 (17)48 (47)

3 (3)

Tumor en progresion, n (%) 4 (4) 5 (5)

Tratamiento previo, n (%) 16 (16) 16 (16)

Tumor grado, n (%) G1 (Ki-67: 0–2%) G2 (Ki-67: 3–10%) Desconocido

69 (68)32 (32)

0

72 (70)29 (28)

2 (2)

Carga tumoral hepática, n (%) 0% 0–10% 10–25% 25–50% >50%

16 (16)33 (33)13 (13)23 (23)16 (16)

18 (17)40 (39)17 (17)12 (12)16 (16)

CLARINET: Supervivencia Libre Progresión

Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

CLARINET: Open Label Extension Study

Caplin M, et al. J Clin Oncol 2014; 32(5s): Abst 4107

CLARINET: Análisis de Subgrupos (PFS)

Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

CLARINET: Objetivos Secundarios

Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

CLARINET: Supervivencia Global (ITT)

CLARINET: Seguridad

Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs

Agenda de Trabajo

“Magnitud del Asunto a Tratar…” Análogos SST: Datos de Eficacia

– Acción “antisecretora”– Efecto “antiproliferativo”

• Ensayo CLARINET “Aportaciones y Cuestiones Pendientes…” Conclusiones

El 1º estudio fase III que demostró el efecto antiproliferativo de ASS (Octreotide LAR) en pacientes con TNE-GE (G1)

El beneficio se obtuvo en tumores funcionantes y no. Fundamentalmente pacientes con “poca afectación hepática”

El mayor estudio fase III sobre la actividad antiproliferativa de Lanreótida Autogel en TNE-GEP.

El beneficio se obtuvo en G1-2 (Ki67 ≤ 10%) El beneficio se confirmó en baja y alta carga tumoral hepática.

(2009)

CLARINET (2014)

R García-Carbonero, et al. Clin Transl Oncol 2014

R García-Carbonero, et al. Clin Transl Oncol 2014

Cuestiones Pendientes…

Con los resultados de CLARINET…¿Puede ser aún razonable el “wait and see”?

Efecto “antitumoral” de ASS probado en múltiples contextos pero…– ¿Antes o después de otras alternativas…? Secuencia óptima.– ¿Sinergias con el resto? Terapias de combinación.

¿Existe o no “resistencia cruzada” entre ambos? ¿Utilidad de las “altas dosis”? ¿Actividad de los “nuevos análogos”? (SOM230) ¿Terapia Adyuvante?

Conclusiones

TNE “cada vez menos raros”…– 2ª Neoplasia “digestiva” (prevalencia)– Mecanismos subyacentes cada vez más conocidos…

Terapia con ASS (Lanreótida)– Eficaz para controlar “Sd Carcinoide”…– Pero también el tumor Efecto “antiproliferativo”

• Series clásicas “sugestivas”…• 2 Ensayos FIII positivos (PROMID y CLARINET) SLP (x2)

– Eficaces en múltiples contextos…• G1 y G2 • Funcionantes y No• TNE-GI y pTNE (TNE-GEP)• Baja carga tumoral y Alta carga

Lanreótida “Nueva diana” en pacientes con TNE-GEP