La TB en niños como marcador de transmisión reciente

Antoni Soriano Arandes. Pediatre/Epidemiòleg.

Unitat Salut Internacional i Tuberculosi Vall Hebrón-Drassanes. PROSICS

Introducción� La tuberculosis (TB) pediátrica es una entidad que requiere un enfoque diferente a la que afecta a los adultos.

� Estimaciones:

� 1.4 millones de casos de TB pediátrica/año (95% en países en vías de desarrollo)

� 450.000 muertes anuales que representan el 10‐15% del total de la carga mundial de TB (Global Tuberculosis Report 2012 (WHO, 2012))

� Espectro clínico de la TB también es diferente en los niños:

� Mayor incidencia de meningitis tuberculosa y formas extrapulmonares o diseminadas.

0

100

200

300

400

500

600

700

800Pulmonary TB

Extrapulmonary TB

10-14 25-29 40-44 55-59 70+

Age group (years)

Newton, Kampmann The Lancet Infectious Diseases, August 2008; Vol 8: 498‐510

� Gran dificultad para llegar al diagnóstico microbiológico por:� Formas paucibacilares � Los métodos diagnósticos disponibles (muestras de esputo, aspirado gástrico, etc.)� Esto también dificulta el interés de los investigadores para investigar nuevas herramientas

para el diagnóstico por la falta de un “gold standard” (cultivo LW mayoría de veces no realizado)

� Esto implica desconocimiento real de casos de TB pediátrica � Retraso en el diagnóstico?

� La mayoría de veces se llegará al diagnóstico tras investigar la respuesta inmunológica del niño frente a Mycobacterium tuberculosis:� Prueba tuberculínica (PT) � Producción de interferón-γ específica para antígenos del M. tuberculosis (IGRAs), y no por

la actividad bacteriológica que la TB genera.

� La respuesta inmune y el riesgo de desarrollar la enfermedad puede tener relación con la edad, sobretodo en lactantes.

� La mayor parte de niños enferman por progresión de la infección primaria, y no por reactivación.

Introducción

Criterios radiológicos para diagnóstico de TB pulmonar

Criterios clínicos para diagnóstico de TBC pulmonar

JID, 2012 (Cuevas et al)

Childhood TB is a marker of transmission in the community

In certain EU settings, childhood TB is on the rise.

Preventing TB infection in children is the foundation to achieving a TB-free generation in the EU/EEA.

As children have a higher rate of primary progression to TB upon infection, TB in this vulnerable group is a sign of recent transmission.

Trends in notification of childhood TB indicate that transmission to children still occurs within the borders of the EU, also in low-incidence countries.

< 20 cases per 100,000 population

≥ 20 cases per 100,000 population

Not included or not reporting

Assignment as a high- or low- incidence country is based on overall 2009 notification rates (all age groups, including adults). Low incidence (green): < 20 cases per 100 000 population. High incidence (teal): ≥ 20 cases per 100 000 population. Source: ECDC

Figure 2a: High- and low-incidence countries for TB

Childhood TB is a marker of transmission in the community

In certain EU settings, childhood TB is on the rise.

A decline or stabilisation of trends was recorded in high-incidence countries, while low-incidence countries have recorded an increase in rates in all paediatric age groups.

* Assignment as a high- or low- incidence country is based on overall 2009 notification rates (all age groups, including adults).** n, number of countries that reported data for the specific year.

0

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15

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2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

<1

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all age groups

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10

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Notification rates (per 100 000 population)

n**= 18 19 21 21 21 21 21 23 22 22 n**= 4 5 5 5 5 5 5 7 7 7

Low-incidence countries High-incidence countries

Figures 2b and c: Notification rates of childhood TB in low-incidence and high-incidence countries* in the EU/EEA, 2000–2009

Childhood TB is a marker of transmission in the community

In certain EU settings, childhood TB is on the rise.

High-incidence countries

The TB epidemic is assumed to be more generalised in the population, and the trends represent a more direct measure of the overall TB transmission in these societies.

Low-incidence countries

Childhood TB might be particular sensitive to isolated TB outbreak events, rather than representing the overall epidemic trend.

The impact of children born to foreign-born parents originating from high-burden countries could play a role in certain low-incidence countries.

Two differentepidemic settings

(PIDJ, Sept. 2010)

�Los niños pequeños pasan la mayor parte de su tiempo en casa, por lo que el riesgo de ser infectado a partir de un contacto familiar conviviente es mayor.�No obstante, los niños escolares y adolescentes pueden también infectarse a partir de adultos fuera del entorno familiar o de casa, como escuelas o institutos. �Importancia de realizar un estudio de contactos agresivo hasta conseguir hallar el caso índice por cada caso de TB pediátrico, y determinar los factores de riesgo para la transmisión y brotes epidémicos de la TB en la comunidad.�El objetivo de este estudio fue determinar los factores asociados con un caso índice no identificado que incluya casos secundarios pediátricos en Barcelona, y describir los brotes de TB que incluyan casos pediátricos.

1000 casos de TB pediátrica fueron incluidos, lo que supone el 6.4% del total de casos registrados en Barcelona durante el período de estudio.

El estudio de contactos fue realizado en la mayoría de casos (n 918, 91.8%),

El caso índice fue hallado en 478 casos, 47.8% del total.

(PIDJ, Sept. 2010)

� 92% de los casos eran nacidos en España.

� Edad media de 5 años (IQR: 2–9).

� De los 614 niños (61.4%) que presentaban síntomas, el retraso diagnóstico fue de 16 días (IQR: 8–35).

� Confirmación microbiológica por esputo se realizó en 534 (53.4%) de los casos,

� Baciloscopia o cultivo para TB fue identificado en 176 (17.6%) del total de casos.

� TB extrapulmonar (ETB) en 112 (11.2%) casos, de los cuales 10 (1.0% del total de casos) fueron meningitis tuberculosa.

(PIDJ, Sept. 2010)

� En no vacunados y en niños menores de 5 años la concordancia fue del 100% (kappa = 1).

� La proporción de niños con QFT-GIT positivo fue del 85% (11/13) para una PT ≥ 15mm, del 71% para PT entre 10-15mm y del 33% (1/3) para una PT entre 5-10mm.

� La concentración media de IFN-γ en sangre fue significativamente mayor en los enfermos con una TB activa (9,82 U/ml) que en los niños con ILT no enfermos (5,34 U/ml) (p = 0,0015).

� En el análisis multivariante el ser contacto en el domicilio fue la única variable asociada con un QFT-GIT positivo (OR = 9,5; IC del 95%, 3,32-27,64) y con una PT positiva (OR = 10,98; IC del 95%, 4,12-29,23)

� Sin embargo, la proximidad del contacto estratificado en tres categorías no fue un predictor de riesgo con ninguna prueba posiblemente por la interferencia sobre los contactos no cerrados de otros factores de más peso no controlados en el estudio (como la duración total de la exposición o el grado de infecciosidad del caso índice).

� En no vacunados y en niños menores de 5 años la concordancia fue del 100% (kappa = 1).

� La proporción de niños con QFT-GIT positivo fue del 85% (11/13) para una PT ≥ 15mm, del 71% para PT entre 10-15mm y del 33% (1/3) para una PT entre 5-10mm.

� La concentración media de IFN-γ en sangre fue significativamente mayor en los enfermos con una TB activa (9,82 U/ml) que en los niños con ILT no enfermos (5,34 U/ml) (p = 0,0015).

� En el análisis multivariante el ser contacto en el domicilio fue la única variable asociada con un QFT-GIT positivo (OR = 9,5; IC del 95%, 3,32-27,64) y con una PT positiva (OR = 10,98; IC del 95%, 4,12-29,23)

� Sin embargo, la proximidad del contacto estratificado en tres categorías no fue un predictor de riesgo con ninguna prueba posiblemente por la interferencia sobre los contactos no cerrados de otros factores de más peso no controlados en el estudio (como la duración total de la exposición o el grado de infecciosidad del caso índice).

� La incidencia global de TB pediátrica en Londres permanece alta, a pesar que la global fluctúa y tiende a disminuir.

� En 2006, los casos de TB pediátrica en niños <15 años significaron el 44.6% (181/406) de todos los casos de TB en este grupo de edad en Inglaterra, Gales e Irlanda del Norte.

� La incidencia de TB pediátrica en Londres es similar a la hallada en los adultos de cualquier otra parte del país.

� Los niños de Londres nacidos en el extranjero y de minorías étnicas, particularmente los de África Subsahariana tuvieron un alto riesgo de desarrollar TB.

� Estos hallazgos son similares a los demostrados en América y Europa Occidental, donde los niños originarios de familias no autóctonas, minorías étnicas y niños nacidos en el extranjero tienen mayor incidencia de TB.

� No obstante, más del 50% de casos de TB en niños de Londres eran autóctonos (nacidos en UK).

� La TB pediátrica, especialmente en niños < 5 años, es un indicador de transmisión de la comunidad y evidencia diagnósticos perdidos o retrasos en el diagnóstico o medidas de control inadecuadas.

� Un estudio que investigó oportunidades perdidas para prevenir la TB en niños < 5 años encontró los siguientes factores para facilitar la transmisión a partir de los adultos:

� Retraso en el registro en el 23% de los casos,

� Retraso en la investigación de contactos en el 21%

� Retraso o registro deficiente microbiológico en el 42% de los casos con cultivo (+).

� Aunque en 2006, 57% de los niños con TB nacieron en UK, 91% de ellos pertenecían a grupos étnicos minoritarios.

� Los pediatras de Londres reportan que los niños VFRs que viajan al país origen de sus familias, donde la incidencia de TB es elevada, constituyen un grupo de riesgo para TB.

� Contact tracing is the most readily available intervention to identify recently infected individuals and has been identified as an essential component of the tuberculosis control and elimination strategy in most low-incidence countries.

� Definitions:

� TB: “clinically, bacteriologically, histologically and/or radiologically active disease”

� ‘‘Latent infection with M. tuberculosis’’: presumptive infection with M. tuberculosis complex, as evidenced by a ‘‘positive’’ tuberculin skin test reaction and/or a positive interferon-c release assay (IGRA), without any sign of clinically or radiologically manifest disease. However, the biological nature of latent infection with M. tuberculosis is controversial.

� The tests available in clinical practice to identify individuals with latent M. tuberculosis infection, the in vivo tuberculin skin test and the ex vivo IGRA are designed to identify a memory of an adaptive immune response against mycobacterial antigens, rather than to identify true latent infection.

� The proportion of individuals with a persistently positive immune response against M. tuberculosis by tuberculin skin test or IGRA who are truly latently infected with live mycobacteria is unknown.

� The risk of progression to tuberculosis is highest immediately following a median incubation period of 6 weeks that is required for a first-manifest immunological response.

� Contact tracing is the most readily available intervention to identify recently infected individuals and has been identified as an essential component of the tuberculosis control and elimination strategy in most low-incidence countries.

� Definitions:

� TB: “clinically, bacteriologically, histologically and/or radiologically active disease”

� ‘‘Latent infection with M. tuberculosis’’: presumptive infection with M. tuberculosis complex, as evidenced by a ‘‘positive’’ tuberculin skin test reaction and/or a positive interferon-c release assay (IGRA), without any sign of clinically or radiologically manifest disease. However, the biological nature of latent infection with M. tuberculosis is controversial.

� The tests available in clinical practice to identify individuals with latent M. tuberculosis infection, the in vivo tuberculin skin test and the ex vivo IGRA are designed to identify a memory of an adaptive immune response against mycobacterial antigens, rather than to identify true latent infection.

� The proportion of individuals with a persistently positive immune response against M. tuberculosis by tuberculin skin test or IGRA who are truly latently infected with live mycobacteria is unknown.

� The risk of progression to tuberculosis is highest immediately following a median incubation period of 6 weeks that is required for a first-manifest immunological response.

Aproximación diagnóstica diferente que en los adultos

Immunological

Host response

skin test antigen‐specific

production of IFNγ

Microbiological

Organism

smear culture DNA

� The objectives of contact investigation are as follows:

� 1) to reduce morbidity and fatality due to tuberculosis by earlyidentification and adequate treatment of contacts with tuberculosis;

� 2) to arrest further transmission by early detection of possible(secondary) source cases;

� 3) to contribute to the elimination of tuberculosis through prevention of future cases of tuberculosis in the population by detection and preventive therapy of infected contacts at risk of developing tuberculosis.

� In some situations, a source case investigation is conducted to identify an infectious person who might be the source case of someone with tuberculosis or latent infection with M. tuberculosis:

� 1) a child aged < 5 yrs of age is found with tuberculosis or infection with M. tuberculosis without a known source of infection;

� 2) a person with tuberculosis likely due to recent infection with M. tuberculosis (primary tuberculosis) is found without a known source of infection;

� 3) a cluster of persons with tuberculin skin test or IGRA conversion is found in a high-risk institution.

� In tuberculosis contact investigations, positive IGRA results generally correlate better with exposure to an index case than positive tuberculin skin test results.

� Given the high predictive value of a negative test result in a healthy population with a low expected prevalence, the use of a negative IGRA may be justifiable to support exclusion of tuberculosis.

� A negative response in an IGRA should nevertheless not dissuade a clinician to diagnose and treat presumptive tuberculosis, especially in immunosuppressed individuals and children.

� In the concentric-circles approach, the contact investigation does not need to be expanded to the medium-priority groups, unless there is the following evidence of recent transmission among the high priority contacts:

� 1) Contacts with tuberculin skin test or IGRA conversions.

� 2) Young children with a positive tuberculin skin test reaction or IGRA.

� 3) Contact with tuberculosis detected.

� 4) The observed prevalence of infection is, importantly, higher than the expected age-specific background prevalence.

� Schools: efforts should be made to conduct the investigation on students according to actual degree of exposure (hours shared in the same classroom per week).

� If the index case is a pupil and the source of infection unknown, a source investigation as well as a contact investigation may be necessary.

� Only specific investigation, preferably including a visit to the putative locations where transmission may have occurred, will provide additional information to estimate the risk of tuberculosis transmission, and may also assist in identifying additional contacts.

Viejo algoritmo

Fuente de información: IMCT en Padua, 22-23 Marzo 2013: “Probing the spectrum and clinical outcome of latent tuberculosis through immunology” (A. Lalvani, London, UK).

Nuevo algoritmo

Fuente de información: IMCT en Padua, 22-23 Marzo 2013: “Probing the spectrum and clinical outcome of latent tuberculosis through immunology” (A. Lalvani, London, UK).

Variable T.S.T ≥ 5mm T.S.T ≥ 10mm QFN-GIT > 0,35 UI/mlR.R (95% C.I) p value R.R (95% C.I) p value R.R (95% C.I) p value

Total: 1335 contactos

Vacunación BCG (si / no)

Ser hombre (si / no)

Clase social 4-6 (si / no)

Contacto familiar (si / no)

Convivencia (si / no)

Caso índice bacilífero (si / no)

Contacto diario > 6 horas (si / no)

Exposición > 30 días (si / no)

Edad < 15 años (si / no)

5.74 (4.13 – 7.99) < 0.00001

1.25 (0.93 – 1.68) N.S

1.14 (0.81 – 1.59) N.S

0.28 (0.20 – 0.41) < 0.00001

0,89 (0.54 – 1.48) N.S

2.97 (2.10 – 4.19) < 0.00001

0.98 (0.60 – 1.58) N.S

4.20 (2.91 – 6.08) < 0.00001

0.48 (0.35 – 0.65) < 0.00001

2.42 (1.86 – 3.16) < 0.00001

1.42 (1.12 – 1.80) < 0.005

1.33 (1.03 – 1.73) < 0.05

0.66 (0.49 – 0.90) < 0.05

1.19 (0.79 – 1.78) N.S

2.35 (1.76 – 3.13) < 0.00001

0.92 (0.63 – 1.33) N.S

2.72 (2.07 – 3.57) < 0.00001

0.77 (0.59 – 0.99) < 0.05

0.72 (0.55 – 0.95) < 0.05

1.77 (1.39 – 2.26) < 0,00001

1.50 (1.16 – 1.95) < 0,005

0.71 (0.52 – 0.99) < 0,05

1.93 (1.28 – 2.93) < 0,005

3.76 (2.71 – 5.22) < 0,00001

0.93 (0.65 – 1.33) N.S

3.90 (2.95 – 5.14) < 0,00001

0.73 (0.55 – 0.96) < 0.05

457 Niños

( 14 años)

Vacunación BCG (si / no)

Ser hombre (si / no)

Clase social 4-6 (si / no)

Contacto familiar (si / no)

Caso índice bacilífero (si / no)

Contacto diario > 6 horas (si / no)

Exposición > 30 días (si / no)

Tabaquismo pasivo (si / no)

3.15 (0.66 – 15.01) N.S

1.11 (0,70 – 1.76) N.S

0.82 (0.48 – 1.40) N.S

0.29 (0.15 – 0.55) 0,0001

3.66 (2.10 – 6.46) < 0,00001

1.03 (0.49 – 2.18) N.S

4.17 (22.25 – 7.72) < 0,00001

2.17 (1.35 – 3.47) < 0,005

4.00 (0.87 – 12.42) N.S

1.13 (0.72 – 1.77) N.S

1.23 (0.74 – 2.03) N.S

0.34 (0.18 – 0.64) < 0.001

4.56 (2.61 – 7.96) < 0.00001

1.33 (0.65 – 2.71) N.S

4.95 (2.72 – 9.00) < 0.00001

2.50 (1.59 – 3.93) < 0.0005

1.30 (0.79 – 2.14) N.S

1.40 (0.89 – 2.21) N.S

1.04 (0.62 – 1.75) N.S

0.29 (0.15 – 0.57) < 0,0005

8.31 (4.33 – 15.92) <0,00001

2.07 (0.99 – 4.29) N.S

6.92 (3.68 – 12.99) < 0,00001

2.77 (1.75 – 4.38) < 0,00001

Fuente información: Dra N AltetResultados preliminares de estudio de contactos (estudio FIS, Dr J Caylà)

TST.1 and QFN-GIT. 1

1335

QFN-GIT.2 (+) : 0

TST.1 < 5 mm: 538

QFN-GIT.1 (-): 536

QFN-GIT.1 (+): 2

TST.2 ≥ 5 mm and

QFN-GIT.2 (+): 2

TST.1. ≥ 5 mm: 797

QFN-GIT.1(+): 451

QFN. GIT.1 (-): 346

QFN-GIT.2: 267

TST.2 < 5 mm:276

QFN. GIT2 (-): 237

QFN. GIT.2(+): 30

TST. 2 ≥ 5 mm: 237

QFN-GIT.2 (-): 23

QFN-GIT.2 (-): 276

QFN-GIT.2 (-):152

QFN-GIT.2(+): 85

◘ 15 cases with QFN-GIT (-) were Elispot (+) and 7/9 cases

converted QFN-GIT.1negative to positive at 2nd month

Fuente información: Dra N AltetResultados preliminares de estudio de contactos (estudio FIS, Dr J

Caylà)

TST.2: 513

Discusión: preguntas a responder

� La fiabilidad de los resultados de IGRAs en niños muy pequeños.� Cómo interpretar los resultados indeterminados.� El valor predictivo negativo, es decir:

� ¿Cuántos niños desarrollaran TBC activa si TST> 15 mm, pero sin QP, porque IGRAs eran negativos?

� ¿El enfoque gradual de PT primero y después IGRAs está justificado? � ¿Cuántos niños con PT negativa tendrían IGRA (+) en el cribado? � ¿Aumenta la PT las respuestas de los IGRAs?

� La evidencia actual sugiere que si, pero no en las primeras 72 horas� ¿¿¿Pueden los IGRAs utilizarse para monitorizar el tratamiento o para predecir el desarrollo de TBC activa???

¿La TB en niños como marcador de transmisión reciente?

� Diferentes entornos epidemiológicos:

� Países con baja incidencia versus países con alta incidencia

� En nuestro entorno TB pediátrica asociada a factores:� Grado inmigración en el país: ¡¡¡necesidad de Agentes de Salud Comunitaria!!!

� Brotes epidémicos

� Estudio de contactos completado a partir del caso pediátrico “reverse contact tracing” (source investigation): familia + escuela + actividades extraescolares

� Conocimiento o no del caso índice adulto

� Grado de exposición (aunque sea esporádico): adulto muy bacilífero y exposiciones repetidas o continuadas en el tiempo

� Niños VFRs cuando regresan de viaje a país con alta incidencia

� ¿Cuál es la mejor estrategia para diagnóstico ITL/TB? ¿PT + IGRAs secuencial? A la vez? Sólo IGRAs?

� Conseguir diagnosticar el máximo de niños infectados al realizar estudio de contactos para prevenir desarrollo de TB

MOLTESGRÀCIES!!!