LA STRATEGIA STA (Simplified Treatment Approaches) UNA RISPOSTA COMPLESSIVA PER GESTIRE UNA PATOLOGIA SUFFICIENTEMENTE DIFFUSA 12 Aprile 2013 Seminario

LA STRATEGIA STA (Simplified Treatment Approaches)

UNA “RISPOSTA COMPLESSIVA” PER GESTIRE UNA PATOLOGIA SUFFICIENTEMENTE DIFFUSA

12 Aprile 2013Seminario annuale

Contenuto:

Determinanti alternativi all’EBM (Evidence Based Medicine) classica: perché interessarsene?Simone Marcotullio, Nadir Onlus

Considerazioni da alcuni osservatori:

Adriana Ammassari, INMI SpallanzaniAntonella Castagna, Ospedale San Raffaele

Franco Maggiolo, Ospedali Riuniti di Bergamo

Determinanti alternativi all’EBM (Evidence Based Medicine) classica:

perché interessarsene? Simone Marcotullio

Evidence Based Medicine (EBM)Che cosa significa basare le decisioni diagnostiche e terapeutiche sull’Evidence Based Medicine (EBM)?

•Significa riferirsi, per esempio, nella stesura di Linee Guida diagnostiche e terapeutiche, alla valutazione critica dei risultati reperibili dalla letteratura scientifica. •Ciò che interessa specificatamente la EBM non è semplicemente ciò che deriva da ricerche, bensì prevalentemente da Studi clinici controllati.•I dati sono ottenuti mediante una valutazione critica degli studi clinici esistenti. Predilezione per studi randomizzati rispetto a quelli osservazionali, per quelli prospettici rispetto ai retrospettivi, etc….

Alcuni limiti intrinsechi dell’EBM

• E’ possibile progettare ed eseguire tutti gli studi clinici di cui si avrebbe necessità per comprendere le aree grigie della gestione di una patologia?

• Gli studi reperibili in letteratura sono progettati secondo un principio di oggettività o sovente sono obiettivo-dipendenti?

• I criteri stabiliti nel disegno di uno studio clinico (es.: chi è eleggibile, che analisi statistica fare, ecc.) possono essere influenzatori del risultato?

• E’ costo-efficace ed etico (?) che il quesito scientifico sia a servizio della metodologia (rischio) oppure è la metodologia che dovrebbe essere al servizio dell’interpretazione del quesito clinico e/o di ricerca? Come, però, non cadere nel tranello di farsi le regole “a piacere”?

EBM: riformulazione

David Sackett (Canada), dopo l'incauta presentazione dell'EBM come "paradigma emergente per la pratica clinica", precisa che "la EBM costituisce un approccio alla pratica clinica dove le decisioni cliniche risultano dall'integrazione tra l'esperienza del medico e l'utilizzo coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori evidenze scientifiche disponibili, mediate dalle preferenze del paziente”.

Il problema della metodologia• Attenzione: le Good Clinical Practice (GCP),

obbligatorie per gli studi clinici, non devono essere facoltative per gli studi osservazionali, per quanto adattate alle caratteristiche dello studio. Spesso non è così e si rischia di ottenere risultati fuorvianti.

• Inoltre, spunti interessanti di riflessione, che vengono dall’analisi di “ciò che è oltre” lo studio clinico classico, potrebbero trovare un’integrazione sistematica nel “giudizio finale” di Linea Guida?

Non rottamiamo nulla!• Basare le decisioni di politica sanitaria solo sull’EBM

calvinista potrebbe essere limitativo nel soddisfare sia le esigenze dei pazienti sia quelle di patologia. Occorre rifletterci! (rif. alcuni atteggiamenti regionali: i decisori politici quando vedono un “II” fanno finta di nulla o ignorano….Perchè?).

• L’approccio calvinista all’EBM è già superato e recepito, in qualche modo, nelle Linee Guida: l’importanza (pur a fatica!) che in questi documenti assumono gli studi di coorte è prova di questo. Ma è sufficiente per interpretare, ad esempio, le esigenze del paziente?

• Inoltre, parliamo sempre di studi di coorte “su base clinica”. Si può andare oltre?

Come interpretare?

• La difficoltà di interpretare altri dati, osservazioni, che ci derivano da “database” o metodologie di analisi differenti è ampia, anche perché siamo tutti abituati a ragionare secondo l’EBM.

• E’ quindi naturale, logico, umano intrinsecamente essere critici sul diverso. Pensate, ad esempio, alle intuizioni di Copernico…

Medicina narrativa

• Oggi, in un’epoca in cui la medicina ha raggiunto straordinari traguardi di sviluppo tecnologico e il concetto di medicina basata sulle evidenze è ormai molto familiare, si è sentita l’esigenza di recuperare il rapporto medico-paziente, dove la narrazione della patologia del paziente al medico è considerata al pari dei segni e dei sintomi clinici della malattia stessa.

• Questa medicina narrativa (NBM, Narrative Based Medicine) si riferisce non solo al vissuto del paziente, ma anche ai vissuti del medico ed alla loro relazione. Oggi è possibile quantificare tutto ciò.

Database amministrativi

• Sono certamente database interessanti che, se impostati ab initio correttamente, potrebbero dare spunti di riflessione importanti (si vedano esempi di altri paesi). Al momento “parlano poco tra loro”, ma in prospettiva potrebbero essere differenti e potrebbero essere una base interessante per il decisore politico.

• Hanno il pregio di registrare dati di real life, hanno il difetto di essere dipendenti dalle regole ab initio e dal singolo compilatore. Ma su grandi numeri e con appropriati correttivi … possono aiutare!

• Idealmente, avere a disposizione un database pluricentrico comprendente i dati di pazienti seguiti da medici differenti, dati adeguatamente pesati per numerosità e fattori confondenti, potrebbe rispondere al dato mancante (per altro sovente country-dipendent): potere confrontare/integrare ciò che ci deriva dall’EBM con ciò che si riscontra in questo contesto è una sfida. Al momento difficile ottenerlo.

• Tentare di fare con alcuni centri un’esperienza senz’altro pilota, è un’operazione possibile.

Database amministrativi

… i più soddisfatti sono i pazienti in terapia STR«Complessivamente, quanto è soddisfatto della terapia anti-HIV che sta seguendo attualmente?»

STR(n=32)

Moltissimo + Molto

Abbastanza

Così così

Poco+Per niente

OD più di 1 compressa/

die(n=91)

BiD(n=107)

Moltissimo

1 2 3 4 5 6

Scala:

Per niente/ = differenze statisticamente significative (+/-) al 95% rispetto al totale campione

Media: 4,7 Media: 4,9 Media: 4,7 Media: 4,5

Totale pazientiHIV

(n=230)

Altro esempio: Community based Surveys

I pazienti sono molto consapevoli dell’importanza di una buona aderenza alla terapia(Base: totale pazienti con HIV, n=230)

AbbastanzaCosì così

Poco + Per nienteNon indica

Assumere tutti i giorni la terapia

Assumere ogni volta tutte le compresse

Assumere le compresse sempre allo stesso orario

Media: 5,5 Media: 5,4 Media: 4,8Media: 5,1 Media: 5,0 Media: 4,7

“Quanto è importante ciascuno dei seguenti aspetti affinché la terapia sia efficace?”

"E quanto il medico le ha parlato dell’importanza di ciascuno dei seguenti aspetti?”

Moltissimo + molto

Moltissimo

1 2 3 4 5 6

Scala:

Per niente

I pazienti risultano meno aderenti se assumono più di una compressa al giorno

35%

% di non aderenza

Totale pazientiHIV

(n=230)

Quindi…• Gli studi clinici sono spesso disegnati con precise e

limitate finalità e le popolazioni in essi arruolati non rispecchiano una popolazione di “pazienti reali” di un determinato paese.

• Ecco perché impegnarsi a costruire un osservatorio complessivo alternativo, più rispondente alla realtà, che aiuti a pesare e valutare meglio i riscontri che ci provengono dagli studi clinici, aumentando la patient-perspective e le necessità della patologia.


Adriana Ammassari

• Con quale frequenza e a chi si prescrive STR (Single Tablet Regimen)?

• Ci sono differenze tra STR e MTR (Multi Tablet Regimen) nel raggiungimento o nel mantenimento della risposta virologica?

• Qual è l’aderenza ai regimi STR se paragonati agli altri e con quali conseguenze?

Primo regime con STR o MTR nei pazienti naive mostrata per anno di calendario

Confronto delle caratteristiche dei pazienti naive che iniziano terapia ARV con STR e altri regimi

STRN=150

Altri regimiN=403

P

Genere femminile 23 (15.8%) 114 (28.6%) 0.002

Fattore di rischioEterosessualeTossicodipendenzaOmosessualeAltro/ignoto

44 (29.3%)4 (2.7%)

58 (38.7%)6 (4.0%)

38 (25.3%)

128 (31.8%)40 (9.9%)

106 (26.3%)12 (3.0%)

117 (29.0%)

0.315

Età in anni, mediana (IQR) 39 (33-44) 40 (33-46) 0.527

Stadio CDCABC

49 (32.7%)32 (21.3%)28 (18.7%)41 (27.3%)

96 (23.8%)73 (18.1%)85 (21.1%)

149 (37.0%)

0.070

Mesi di infezione, mediana (IQR) 39 (33-44) 40 (33-46) 0.045

CD4 pre terapia, mediana (IQR) 259 (162-329) 250 (125-361) 0.699

Log HIV RNA pre terapia, mediana (IQR) 4.84 (4.39-5.25) 4.69 (4.07-5.27) 0.209

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

131 18 5 2STR366 61 24 9Altri regimi

Number at risk

0 10 20 30Mesi dall'inizio della terapia

Altri regimi STR

P al log rank=0.325

Tempo alla risposta virologica STRN=131

MTRN=366

p

Tasso di risposta virologica a 6 mesi 5.0 (1.2-6.0) 4.4 (4.0-4.9) 0.891

Mesi di terapia fino raggiungimento della viremia non rilevabile; mediana (IQR)

3.8 (2.8-6.2) 4 (2.2-6.8)

Probabilità di risposta virologica nel paziente naive che inizia STR o MTR

Probabilità di rebound virologic nel paziente experienced trattato con STR o MTR

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

99 86 68 44 31STR269 222 176 128 94Altri regimi

Number at risk

0 5 10 15 20Mesi dalla risposta virologica

Altri regimi STR

P al log rank=0.646

Tempo al rebound virologico STRN=131

MTRN=366

p

Tasso di rebound virologico a 6 mesi 2.4 (0.1-0.4) 2.7 (2.0-3.7) 0.615

Mesi di terapia fino al rebound virologico, mediana (IQR) 13.8 (8.9-23.4) 14.5 (7.5-27.3)

Caratteristiche dei pazienti experienced che iniziano STR STR (N=153)

Genere femminile 52 (28%)

Fattore di rischioEterosessualeTossicodipendenzaOmosessualeAltro/ignotoMissing

41 (26.8%)13 (8.5%)32 (20.9%)8 (5.2%)59 (38.6%)

Età in anni, mediana (IQR) 45 (37-51)

Stadio CDCABCmissing

33 (21.6%)33 (21.6%)42 (27.5%)45 (29.4%)

Anni di infezione, mediana (IQR) 8.3 (3.3-12.4)

CD4 pre terapia, mediana (IQR) 552 (357-730)

Motivo fine terapia precedenteSemplificazioneTossicità/intolleranzaScelta pazienteFallimento virologicoInterazione altri farmaciMissing

83 (54.3%)13 (8.5%)5 (3.3%)2 (1.3%)1 (0.7%)49 (32.0%)

Terapia precedente2 NRTI+NNRTI2 NRTI+PI/r2 NRTI+PIAltro

90 (59.2%)51 (33.5%)5 (3.3%)6 (4.0%)

Comportamenti di non aderenza nei pazienti trattati con STR o MTR in qualunque linea di terapia

(N=151)

(N=607)

Comportamenti di non aderenza in pazienti trattai con STR o MTR in qualunque linea di terapia

Donne n=176 Uomini n=578

020

4060

8010

0sa

lute

0 20 40 60 80 100vas

Correlazione tra aderenza auto-riportata e percezione dello stato di salute

P=0.001

STUDIO COMPACT

Percentuale di giorni trascorsi senza farmaci tra il 1.1.2008 e il 31.12.2010

“Numero di prese” presso la farmacia ospedaliera in base al tipo di regime

Regimen n° pts

n° refill, mean ±

SD

n° refill, median

(IQR)Follow-up,

days

STR 159 9.2 ±2.8 9 (4) 352

PI 878 8.5 ±3.3 9 (5) 335

NNRTI 523 7.5 ±3.1 7 (5) 287

RAL 44 10.0 ±3.5 10 (4) 340

Incidenza di ospedalizzazione per tipo di regime e livello di aderenza

Costi sanitari associati ai diversi regimi


Antonella Castagna

Glasgow 2012

We evaluated the single tablet regimen (STR) vs Multi-Pills Regimen (MPR) strategies through an incremental cost-effectiveness analysis in a large cohort of patients starting their first HAART.

COST EFFECTIVENESS EVALUATION OF INITIAL HAART REGIMENS FOR MANAGING HIV INFECTED PATIENTS ACCORDINAG TO REAL

CLINICAL PRACTICEColombo G.L., Castagna A., …, Lazzarin A.

METHODS Adult HIV-1 naive patients, followed at the S. Raffaele Scientific Institute, starting their first line regimen from June 2008 to April 2012 were included in the study. First line HAART regimens more frequently used (>10%) were grouped into two classes as follows:

a) Single Tablet Regimen (STR) of TDF+FTC+EFV; b) Multi-Pills Regimen (MPR) including:

TDF+FTC+EFV TDF+FTC+ATV/rTDF+FTC+DRV/rTDF+FTC+LPV/r

METHODS (2)As “persistent” we considered the patient doesn’t change the initially assigned therapy. Costs were considered independently from treatment change. The incremental cost-effectiveness analysis was carried out by means of a Markov model calculating Quality of Life and costs for each patient, according to the given regimen (including any subsequent switch if occurred), through 1 year cycles.

The outcome measure was Quality Adjusted Life Years (QALY’s). Data were analyzed from the point of view of the Lombardy Regional Health Service (RHS): HAART, hospitalizations, visits, examinations and other concomitant non HAART drugs costs were evaluated, price variations included. At multivariable analysis, the generalized linear model was used to identify the predictive factors of the overall cost/effectiveness of the first line HAART regimens.

RESULTSWe included in this study 474 patients whose characteristics at the start of their first-line regimen are described in Table 1.

Table 1. Baseline characteristics of the 474 antiretroviral naïve HIV-1 infected patients Characteristics* OVERALL (N=474) STR (N=115) Other (N=359) P value

(STR vs Other)

Age (years) 42.2 (9.5) 41.8 (9.6) 42.3 (9.5) 0.514 Gender, n(%)

Female Male

425 (90%)

426 49 (10%)

108 (94%)

7 (6%)

317 (88%) 42 (12%)

0.112

Risk factor for HIV, n(%) MSM IVDU Heterosex Other/Unknown

236 (50%)

21 (4%) 68 (14%)

149 (32%)

48 (42%)

2 (2%) 8 (7%)

57 (50%)

188 (52%)

19 (5%) 60 (17%) 92 (26%)

<0.0001

HCVab, n(%) Negative Positive Unknown

374 (79%)

43 (9%) 57 (12%)

96 (84%)

5 (4%) 14 (12%)

278 (77%) 38 (11%) 43 (12%)

0.126

Baseline CD4 count (cells/µL) 310 (163) 351 (175) 297 (156) 0.004 ≤200

201-350 351-500

>500

108 (23%) 193 (41%) 119 (25%) 54(11%)

19 (17%) 44 (38%) 33 (29%) 19 (17%)

89 (25%) 149 (42%) 86 (24%) 35 (10%)

0.068

Baseline HIV-RNA (log10 copies/mL) 4.50 (0.88) 4.36 (0.94) 4.55 (0.86) 0.068

DURABILITY

RESULTS

0 6 12 18 24 30 36 42 48 >480

150

300

450

600

750

STRMPR

Number of patients

MPR 359 336 294 252 204 149 106 69 35 12 STR 115 104 97 78 69 60 45 27 17 11

follow up (months)

Me

dia

n C

D4

co

un

t (c

ell/

mm

3 )

Immunological and virological trends after the start of the antiretroviral therapy and independently from switch, are shown in Figure 2; after 12and 24 months since the start of HAART, 93%, 94% of MPR patients and 89%, 91% of STR patients had an HIV-RNA<50 copies/mL. Similar CD4+ recovery in both MPR and STR patients was also observed.

Figure 2. Immunological and virological trends

baseline 6 12 18 24 30 36 42 48 >480

20

40

60

80

100

MPR STR

follow-up (months)Number of patients

MPR 359 334 295 252 200 150 105 68 35 11 STR 115 102 96 78 69 59 44 26 15 10

% H

IV-1

RN

A<5

0 co

pie

s/m

L

RESULTS The mean year cost/patient was € 9,213 (range: € 6,574.71 - €33,570.00) with a mean per patient QALY’s of 0.986 (range: 0.878 -0.999) among STR patients; the mean year cost/patient was € 14,277 (range: € 5,908.89 - € 82,310.30) with a mean QALY of 0.933 (0.830- 0.976) among MPR patients (Figure 3). STR dominates (i.e. is more effective and less costly) compared to MPR.

Figure 3

€ 0

€ 5.000

€ 10.000

€ 15.000

STR MPR

€ 7.292€ 9.768

€ 1.262

€ 3.927€ 659

€ 582

HAART DRG Other drugs

Multivariable analysisAt multivariable analysis, after adjustment for age, gender, HCV-Ab status, HIV risk factor, baseline CD4+ and HIV-RNA, the cost-effectiveness ratio was significantly lower among patients starting an STR treatment as compared to a MPR regimen [Adjusted mean: € 12,096 vs. € 16,106 P=0.0001] (Table 2).

Table 2. Factors associated with the overall cost/effectiveness (costs include antiretroviral regimens and hospitalizations and non-antiretroviral treatments)

Including only pts who did not switch: persistence=100% (N=309)

Including only pts who switched: persistence<100% (N=165)

All patients Characteristics

Adjusted mean

cost/effectiveness

(euros) (±SEM)

P-value

Adjusted mean

cost/effectiveness

(euros) (±SEM)

P-value

Adjusted mean

cost/effectiveness

(euros) (±SEM)

P-value

Age (per 10-years older) 0.211 0.476 0.078 Gender (F vs M) 0.785 0.510 0.787 Hcvab

Negative vs unknown Positive vs unknown

0.082 0.616 0.117

Risk factor for HIV IDU vs other

MSM vs other Heterosex vs other Unknown vs other

0.616 0.580 0.928

CD4+ (cells/ L) ≤200μ 201-350 351-500

>500

15600 (1377) 11594 (1231) 12365 (1365) 13059 (1708)

0.0034 20260 (3196) 15665 (3357) 12564 (3196) 14607 (3867)

0.095 17232 (1407) 12832 (1320) 12416 (1388) 13924 (1735)

0.0008

HIV-RNA (per log10copies/mL higher) 0.681 0.520 0.459 Type of first-line regimen

STR MPR

11161 (1353) 15148 (1186)

<0.0001 13973(3851) 17575 (2455)

0.261 12096 (1440) 16106 (1174)

0.0001

The incremental cost–effectiveness ratio (ICER)

The incremental cost–effectiveness ratio (ICER) values comparing the two treatment strategies .

Table 3C E ΔC ΔE ΔC/ΔE

Treatment Mean cost per patient

Mean QALYs per patient

Delta cost

Delta QALYs

ICER QALYs

STR: (Single Tablet Regimen) € 9.213 0,986

MPR: (Multi-Pills Regimen) € 14.277 0,933 € 5.064 -0,053 Dominated

CONCLUSIONS

Starting with a first line Single Tablet Regimen compared to Multi-Pills Regimen is associated with lower costs and better efficacy as measured by QALY’s.


Franco Maggiolo

911 74181.3%

609 66.8%

50855.7%

%

DeceasedTransferred

Lost FUOngoing FU

FU: Follow up

BERGAMO COHORT: PATIENTS DISPOSITION

Bergamo cohort 2006-2012Bergamo cohort 2006-2012N

umbe

r

HIV-RNA in patients on HAART Bergamo cohort 2006-2012

months

%

572 482 457 409 397 349 339 278 241 204 152 904 758 674 567 527 445 420 345 286 232 170

On HAART

On F-Up

Patients with HIV-RNA < 50 copies/ml or CD4 Patients with HIV-RNA < 50 copies/ml or CD4 counts > 500 cells (time on HAART)counts > 500 cells (time on HAART)

Bergamo cohort 2006-2012Bergamo cohort 2006-2012

months

%

Persistence on HAART according to first line regimen Bergamo cohort 2006-2012

P < 0.0001KM mean estimatesTDF+FTC+EFV 74.1ATRIPLA 73.3TDF+FTC+DRV/rtv 70.3TDF+FTC+ATV/rtv 67.0TDF+FTC+LPV/rtv 57.1

P < 0.0001

Causes of drug discontinuation/change by year Causes of drug discontinuation/change by year of discontinuation/change (first line)of discontinuation/change (first line)

Death Medical decision Failure Toxicity Patient’s decision

98-99 00-01 02-03

04-05 06-07 08-09

P < 0.0001

Maggiolo F, et al. 18th IAC 2010.

50

ADONE StudyAdherence and QOL

QoL significantly influenced adherence (QoL significantly influenced adherence (P P <0.0001<0.0001))

Airoldi M, et al. Patient Preference Adherence 2010;4:115-125

Indifference

STR much better

STR muchworse M1 M6

Months post-switch

M1 M6 M1 M6 M1 M6

Tolerability Simplicity PotencyConvenience

Baseline 1 Month 6 Month P value

Adherence, % 93.8 96.1 96.2 < 0.01

Quality of life (QoL), % 68.8 - 72.7 0.042

HIV RNA < 400 c/mL 100% 100% 100% -

P = 0.003 P = 0.05 P = 0.033 P < 0.0001

C E C/E ΔC ΔE ΔC/ΔE



Mean cost per QALYs

Delta cost

Delta QALYs

ICER QALYs

Start with STR € 7.760 0,980 € 7.915

PI/rtv OD - based HAART € 10.976 0,927 € 11.838 € 3.216 -0,053 Dominated

PI/rtv BID - based HAART € 10.735 0,923 € 11.635 € 2.975 -0,058 Dominated

Others HAART € 8.346 0,930 € 8.973 € 586 -0,050 Dominated

Analisi farmacoeconomica




Mean cost per QALYs

Delta cost

Delta

QALYs

ICER QALYs

TDF+FTC+EFV → switch STR € 7.701 0,968 € 7.958



Others HAART € 8.772 0,930 € 9.435 € 1.071 -0,038 Dominated





Mean cost per QALYs

Delta cost

Delta QALYs

ICER QALYs

OD EFV - based HAART → switch STR € 7.604 0,967 € 7.864








Mean cost per QALYs

Delta cost

Delta QALYs

ICER QALYs

Any HAART → switch STR € 7.678 0,964 € 7.965





C E ΔC ΔE ΔC/ΔE



Delta cost

Delta QALYs

ICER QALYs

OD EFV - based HAART → switch STR € 7.604 0,967 Start with STR € 7.760 0,980 € 156 0,013 € 11.602 TDF+FTC+EFV → switch STR € 7.701 0,968 Start with STR € 7.760 0,980 € 58 0,013 € 4.613 Any HAART → switch STR € 7.678 0,964 Start with STR € 7.760 0,980 € 81 0,016 € 4.976



Baseline CD4 Mean cost per patient


Mean cost per QALYs

Delta cost

Delta

QALYs

ICER QALYs

< 201 € 8.938 0,923 € 9.688

201-350 € 8.185 0,948 € 8.634 - € 753 0,025 Dominated

351-500 € 8.405 0,950 € 8.847 - € 533 0,027 Dominated

> 500 € 9.105 0,951 € 9.578 € 167 0,028 € 5964


351-500 € 8.405 0,950 € 8.847

> 500 € 9.105 0,951 € 9.578 € 700 0,001 € 700.000

Osservazioni Finali

Dai dati degli osservatori proposti, siano essi di natura osservazionale “più classica” (studi clinici), di natura più “pratica, di vita reale” (database amministrativi), oppure di natura paziente-centrata (survey sulle persone con HIV), la strategia STR tende ad essere quella più accettata, più duratura e costo-efficace.

Grazie al contributo di Gilead Sciences

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