La recherche de l’HLA-B*5701

Pr Ch RABAUD,

Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy

SFLS, Strasbourg le 12/10/2007

HYPERSENSIBILITE à l’ABACAVIR

Réaction idiosyncrasique :

– rare ; survient dans environ 5 % des cas – indépendante de la dose– aggravation progressive des symptômes si le

traitement est poursuivi– disparition des symptômes en moins de 48 heures à

l’arrêt de l’ABC – Réapparition rapide et plus sévère en cas de

réintroduction

(NE PAS RE-INTRODUIRE)

Naisbitt DJ et al. Current Allergy and Asthma Reports 2003; 3:22-29. Shapiro LE, et al. Seminars in Cutaneous Medical Surgery 1996; 15:217–227.DeShazo RD, Kemp SF. Journal of the American Medical Association 1997; 278:1895–1906. Park BK, et al. Chemical Research in Toxicology 1998;

11:969–988. Pohl LR. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1988: 28:367–387

Description de la réaction d’hypersensibilité

Syndrome clinique multiviscéral se caractérisant par au moins 2 ou

plus des signes ou symptômes (par classe d’organes) suivants :

1) Fièvre

2) Éruption (habituellement maculo-papuleuse ou

urticarienne)

3) Troubles digestifs (nausées, vomissements,

diarrhée, douleurs abdominales)

4) Malaise général, fatigue - léthargie

5) Troubles respiratoires (dyspnée, toux, ou

pharyngite)

Quasi-systématiques ++

Marqueurs génétiques : Cohorte rétrospective de Perth

(2)

Abacavir

HSR+

n = 18

Abacavir HSR–

n = 167

Odds Ratio

IC 95%

p

HLA B 5701 14 (78 %) 4 (2 %) 117 (29-481)

< 0,0001

HLA DR7, HLA DQ3

13 (72 %) 6 (3 %) 73 (20-268) < 0,0001

HLA B5701

HLA DR7, HLA DQ3

13 (72 %) 0 (0 %) 822 (43-15675) < 0,0001

Contribution de l’haplotype ancestral 57.1 à l’hypersensibilité à l’ABC

Mallal S. et al., The Lancet 2002; 359

Marqueurs génétiques : Cohorte rétrospective de Perth

(1)

200 patients ont reçu de l’abacavir

18 patients ont développé une HSR

– tous caucasiens

– 16 hommes / 2 femmes

Groupe contrôle : 167 patients traités pendant > 6 semaines et n’ayant pas présenté d’HSR

Objectif : lien entre les allèles CMH* et HSR à l’ABC

Mallal S. et al., The Lancet 2002; 359*CMH = complexe majeur d’histocompatibilité / système HLA

Moins d’arrêts de traitements après mise en place du screening

génétique

0,0

0,05

0,10

0,15

0,20

1998/1999 2000/2001 2002/2003 2004 à 7/2005n = 68 n = 131 n = 107 n = 60

5

11

1#

1122

7

2

Avant le screening génétiqueAprès screening génétique

2#$

% d

e p

ati

en

ts n

aïf

s d

’AB

CA

rrêta

nt

le t

rait

em

en

t d

an

s les 6

sem

Arrêts de traitement pour EI possiblement reliés à l’ABC

Arrêts de traitement pour HSR à l’ABC

Mallal S. et al., EACS 2005, PS6/2

IAS 25/07/07

Étude PREDICT-1: Etude prospective, randomisée pour déterminer l’utilité clinique du dépistage du HLA-B*5701 afin de réduire le risque d’hypersensibilité à l’abacavir chez des patients VIH-1+ (étude CNA106030)

Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina J-M, Workman C, Tomažic J, Jägel-Guedes E, Rugina S, Kozyrev O, Flores Cid J, Hay P, Nolan D, Hughes S, Hughes A, Thorborn D & Benbow A on behalf of the PREDICT-1 study team.

Critères d’éligibilité

Principaux critères d’inclusion :

– Patients naïfs d’abacavir

– Patients justifiant cliniquement d’un traitement par l’abacavir avant l’inclusion dans l’étude

Principaux critères de non-inclusion :

– Contre-indication à l’abacavir

– Connaissance du statut HLA-B*5701 du patient

Screening Accord ABC SUIVI 6 SEM

Patients Naïfs

d’ABC, nécessitant

la mise sous ABC

SOC

Dépistage génétique

HLA B5701 +

HLA B5701 -

EXCLUSION

Suivi en aveugle Selon les recommandations

Randomisation

1:1

Critères principaux d’évaluation

Incidence de l’HSR à l’abacavir cliniquement suspectée au cours de la période d’observation de 6 semaines

Incidence de l’HSR à l’abacavir immunologiquement confirmée (diagnostic clinique + test épicutané positif 1) dans les 6 premières semaines de traitement

1. Évaluation centralisée par un comité d’évaluation clinique indépendant.

Lecture du test épicutané en aveugle par

un centre indépendant

Réaction immunitaire à médiation cellulaire

Outil de recherche pour identifier les patients ayant développé une réaction immunitaire cellulaire d’HSR à l’abacavir

Surface adhésive

Contôle: Vaseline

Contrôle: excipient

Abacavir 1%

Abacavir 10%

Phillips et al. AIDS 2002 and 2005Phillips et al. IAS 2007 Abstract MOPEB001 Lectures: 24 heures 48 heures

Spécificité du test épicutanédevant une HSR cliniquement

suspectée

Spécificité : 100/100 = 100 % IC 95 % [96,4 % ; 100 %]

* Les 100 premiers patients aprés 6 semaines de traitement par abacavir bien toléré

Test épicutané chez les patients* tolérants l’abacavir

Test épicutanéPositif

0

Test épicutané Négatif

100

Total 100

« Rappel »

Test cutané + Test cutané - HSR A B

Absence d’HSR

C D

Sensibilité = A/A+B

Spécificité = D/ C+D

Pourcentage de patients ayant un test cutané négatif

parmi les patient n’ayant pas développé une HSR à l’abacavir

VPP = A/ A+C

VPN= D/B+D

Spécificité du test épicutanédevant une HSR cliniquement

suspectée

Spécificité : 100/100 = 100 % IC 95 % [96,4 % ; 100 %]

* Les 100 premiers patients aprés 6 semaines de traitement par abacavir bien toléré

Test épicutané chez les patients* tolérants l’abacavir

Test épicutanéPositif

0

Test épicutané Négatif

100

Total 100

Population analysée

ITT (n = 1956) – nombre de patients randomisés

ITT exposé (n = 1772) – nombre de patients ayant pris au moins une dose d’abacavir

Populationanalysée

ITT évaluable (n = 1650) – tous les patients randomisés ayant débuté l’abacavir sans interruption pendant toute la période d’observation de 6 semaines ou ayant interrompu précocement le traitement dû à l’HSR.

Caractéristiques démographiques à l’inclusion

Bras Dépistage prospectif

ITT exposé n = 859

Bras Contrôle

ITT exposén = 913

Âge moyen - an (écarts) 42 (18-77) 42 (18-76)

Homme 74 % 71 %

Ethnie Blanche 84 % 84 %

D’origine africaine

12 % 12 %

Statut ARV : naïfs 19 % 18 %

Nouveau INNTI 11 % 10 %

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Inci

denc

e (%

)

3,4 %(27/803)

7,8 %(66/847)

2,7 %(23/842)

OR 0,40P < 0,0001

OR 0,03P < 0,0001

Bras contrôle

Bras dépistage prospectif HLA-B*5701

HSR cliniquement suspectée HSR immunologiquementconfirmée

HSR cliniquement suspectée et HSR immunologiquement confirmée

Analyse en ITT de la population évaluable

0,0 %(0/802)

IC95 [0,25 ; 0,62]

IC 95 [0 ; 0,18]

Analyse multivariée des facteurs associés à l’HSR (Odds

Ratio)

Facteurs associés HSR cliniquement

suspectée

HSR cliniquement suspectée avec

confirmation immunologique* (test épicutané +)

HSR cliniquement suspectée sans

confirmation immunologique†

Dépistage prospectif HLA-B*5701 vs contrôle

0,40p < 0,0001

0,03p < 0,000001

0,69p = 0,1513

Blanc vs non-blancs 2,19 p = 0,0242

4,21p = 0,1139

2,00p = 0,0879

Naïf d’ARV vs prétraités 1,37p = 0,2611

1,20p = 0,6637

1,49p = 0,2213

Introduction d’un INNTI : oui vs non

3,19p = 0,0011

1,45p = 0,5693

4,04p = 0,0008

Utilisation d’une IP concomitant : oui vs non

1,86p = 0,0094

1,05p = 0,9123

2,38p = 0,0031

Caractéristiques de la performance

du dépistage HLA-B*5701

HSR +

HSR -

HSR cliniquement suspectée 1

HLA-B*5701

Pos Neg

30 36

19 762

VPP VPN

62 % 96 %

Sens 46 %

Spec 98 %

1. Données du bras contrôle uniquement

HSR immunologiquement confirmée 1

HLA-B*5701

Pos Neg

23 0

25 794

VPP

48 %

VPN

100 %

Sens 100 %

Spec 97 %

« Rappel » HLA-B*5701 + HLA-B*5701 -

HSR A B Absence

d’HSR C D

Sensibilité = A/A+BPourcentage de patients ayant l’allèle HLA-B*5701

parmi les patients ayant développé une HSR à l’abacavir

Spécificité = D/ C+D

VPP = A/ A+C

VPN= D/B+DProbabilité de ne pas avoir d’hypersensibilité à l’abacavir

quand le test HLA-B*5701 est négatif

Caractéristiques de la performance

du dépistage HLA-B*5701

HSR +

HSR -

HSR cliniquement suspectée 1

HLA-B*5701

Pos Neg

30 36

19 762

VPP VPN

62 % 96 %

Sens 46 %

Spec 98 %

1. Données du bras contrôle uniquement

HSR immunologiquement confirmée 1

HLA-B*5701

Pos Neg

23 0

25 794

VPP

48 %

VPN

100 %

Sens 100 %

Spec 97 %

HLA-B*5701 en pratique clinique

Double étude prospective et rétrospective française

– Prévalence de HLA-B*5701 dans une file active d’ethnicités mixtes (186 patients)

– Étude rétrospective test HLA après exposition ABC

– Étude prospective test HLA avant exposition ABC

Zucman et al. Poster # 116 Glasgow 2006

Zucman et al. Poster # 116, Glasgow 2006

Retrospective study : HLA-B*5701 tested after exposition to ABC

Possible HSR(n. patients)

HSR negative(n. patients)

Total

HLA-B*5701 positive

6 0 6

HLA-B*5701 negative

6 37 46

Prospective study: patients exposed to ABC

after a HLA-B*5701 negative test

Possible HSR(n. patients)

HSR negative(n.patients)

Total

HLA-B*5701 negative

1 130 131

HLA-B*5701 en pratique clinique

Recommandations

Dans les centres où le test est disponible et dont les

méthodes sont validées, le dépistage prospectif du

HLA-B*5701 serait à envisager chez les patients infectés

par le VIH n’ayant jamais reçu d’abavir et chez lesquels

un traitement par abacavir est envisagé.

Dans le cas où le test HLA-B*5701 n’est pas disponible,

l’instauration d’un traitement par abacavir se fera sous

surveillance clinique appropriée.

N Abrescia, F Ackermann, K Aguirrebengoa, I Ahmed-Jushuf, J Ainsworth, F Alberici, T Allegre, M A Alleman, C Alonso Villaverde, G Angioni, A Antinori, C Aquilina , K Arastéh, J R Arribas, J Arumainayagam, H Aumaitre, M Beniowski, M Bentata, J Berenguer, C Bergin, J-F Bergmann, B Bernasconi, J-M Besnier, A Biglino, W L Blok, A Boron-Kaczmarska, M Branco, N H Brockmeyer, W Bronsveld, E Brottier-Mancini , A Bykov, U Caixas, P Caramello, A Cargnel, M Castaño, A M Cattelan, M Cavassini, D Chadwick, J-P Chave, J-M Chennebault, F Chiodo, A Chirianni, M Chowers, S Christensen, J Chuah, B Clotet , N Clumeck, L L Cortés, L Cosco, E Counillon, A D’Arminio Monforte, C Daniel, A De Burgh-Thomas, M Górgolas, J-F Delfraissy, P Dellamonica, J G den Hollander, J-M Descamps , A Devidas, P Di Gregorio, G Di Perri, D Dockrell, P Domingo, S Echevarría, B Elharrar, S Esser, V Estrada, A Fakoya, G Fätkenheuer, V Faucherre, J Fehr, G Ferrea, C Fontier Roussel , L Force, G Force , R Fox, H Furrer, M J Galindo Puerto, H Gallais , J-A Gastaut , J Gatell, M Geit, D Genné, F Ghinelli, J-C Goffard , D Gorriahn, R Greil, F Gutiérrez Rodero, B Haas, W Halota, T Harrer, J Hernández Quero, M Hildebrand, B Hoen, A Horban, H-A Horst, M Hower, C Jacomet, V Jeantils, M João Águas, M Johnson, J Jost, J R Juttmann, C Katlama, R H Kauffmann, S Kegg, M-A Khuong-Josses, H Klinker, H Knobel, P P Koopmans, G J Kootstra, B Kuhlmann, V Kulagin, P Lacor, A Lazzarin, G Le Moal , P Leclercq, Y Levy, I Levy, J-M Livrozet, J M Llibre, F Lozano, F Lucht, P Malfertheiner, M Márquez, C Mazhude, M Mazzeo, F Melo Mota, I Mezzaroma, P Mian, C Michel, C Michelet, C Michon, J M Santamaria, V Molotilov, M Montroni, J Moreau, E Morgan, P Morlat, G Moshkovich, M Moutschen, M Müller, A Mutz, L Naumova, M Nelson, A Ocampo, O Øktedalen, C Oliveira, P Ortolani, G Pagano, M Partisani, G Pastore, A Paula Reis, J Pedreira Andrade, E Pedrol, G Pellizzer, M J Pérez Elías, P Perfezou, P Perre, S Pheng Quah. P Philibert, G Pialoux, L Piroth, A Plettenberg, D Podzamczer, A Poggio, J Portilla, S Portsmouth, J Portu Zapirain, L Potemina, T Prazuck, L-J Prisecariu, F Pulido, T Quirino, F Raffi, J-M Ragnaud, R Rajakumar, D Reichelt, D Reschke, L Rezzouk, E Ribera, C Richter, J Ringstad, J Ríos, R Riou, G Rizzardini, E Rosenthal, J Ross, M Rothen, C Rouger, S Ruban, R Rubio, J-A Rump, S Rusconi, D Salmon-Ceron, J Sanz Moreno, J Sanz Sanz, R Sarmento e Castro, H-M Schalk, B Schappert, K Schewe, R E Schmidt, J-L Schmit , E Schnaitmann, L Schneider, D Schuermann, D Sereni, M Sezin, Z Shtoeger, G Singh, P Sood, V Soriano, F Soscia, A Sotto, H G Sprenger, S Staszewski, M Stella Mura, A Streinu-Cercel, G Sture, L Sultanov, F Suter, M Tarasova, M Telenti, H Thaker, F Tollinchi, O Tonkikh, M Trezzi , O Tsybakova, D Turner, A Vaglia, M M van den Berge, M E van der Ende, J van Lunzen, E Van Wijngaerden, S Vandecasteele, J Vera, R Verdon, P Vernazza, N Vetter, F Vidal, P Viganò, E Vinogradova, C Viscoli, D Vittecoq, D Vogelaers, R Volkert, E Voronin, R Vriesendorp, V Vullo, A Wade, Y Welker, E Wilkins, M Wiselka, Y Yazdanpanah, G-P Yeni, O Yurin, R Zangerle