LA QUIMICA Y LA SALUD MEDICAMENTOS - Los avances de … · Aspirina Acido ... 2-100 voluntarios Selección y síntesis de moléculas activas Fase II: estudios en pacientes ... Se

Juan J. VaqueroUNIVERSIDAD DE ALCALA

LA QUIMICA Y LA SALUDMEDICAMENTOS

LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS

Tres cosas hay en la vida salud, dinero y amor y el que tenga esas tres cosas que le de gracias a Dios


Fuente: INE

SaludEstado en que el ser orgnico ejerce normalmente todas sus funciones

REAL ACADEMIA ESPAOLA

DICCIONARIODELALENGUAESPAOLA

QUIMIOTERAPIA CIRUGIA


PREVENCION

MEDICAMENTOS

GENETICA+

REAL ACADEMIA ESPAOLA

DICCIONARIODELALENGUAESPAOLA

medicamento(Dellat.medicamentum).1.m. Sustancia que, administrada interior o exteriormente a unorganismo animal, sirve para prevenir, curar o aliviar laenfermedadycorregirorepararlassecuelasdeesta.

frmaco(Dellat.pharmcum, yestedelgr.).1.m.medicamento


Naftalenil ester del cido (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-yi]-etil]-1-(2S)-2-metilbutanoico (CAS : 75330-75-5)

Nombresistemtico

D.C.I. Lovastatina

Nombre Comercial: Mevacor

Otros nombres: Lipivas, Lovalip Mevinacor, Nergadan, Rovacor y Taucor

FARMACOFARMACO

MEDICAMENTOMEDICAMENTO

1987 (Sankyo/Merck)



Aspirina Acido acetilsaliclicoAnalgsico1900 (patente), Bayer

ClordiazeposidoLibriumAntiansiedad1963, Hoffmann-La Roche

BencilpenicilinaPenicilina (G)Antibacteriano1943, consorcio Taxol

PaclitaxelAnticancer1993, Bristol-Myers Squibb

FluoxetinaProzacAntidepresivo1987, Eli Lilly & Co.

FexofenadinaAllegraAntihistamnico1996, Hoechst Marion Roussel

ClorpromacinaToracinaAntipsicotico1954, Smith-Kline

ZidovudinaAZT)Antivirasico1987, Burroughs Wellcome

LovastatinaMevacorHipocolesterolemiante1987, Sankyo & Merck

AlendronatoFosamaxControl osteoporosis1996, Merck & Co.

SildenafiloViagraDEM1998, Pfizer

Descubrimientos a nivel Celular y Molecular1980s

Mtodos ClsicosProductos NaturalesCribado (Screening) masivoModificacin de molculas conocidasSerendipia (Serendipity)

Diseo racional Anlisis estructural por Rayos-XDiseo MolecularMtodos computacionales

1990s


Aplicacin de la Qumica Combinatoria

ESTRATEGIASPARAELESCUBRIMIENTODEFARMACOS(DrugDiscovery)



Heidelberg (1730)


Camptotheca acuminata

Extracto

Estructura delPrincipio activo

Camptotecina(antitumoral)

Compuestosactivos


EnsayoActividadBiolgica

N

N

NHNNNO

Me

NHNNNN

O

CH3COOH

MeMe

NHNNN

N

N

EtOCOOH

N

NMe

Me

N

HOOC

N

Me

COOH

N

NMe

COOH

S

Irbesartan

Valsartan

Candesartan

Telmisartan

Eprosartan


N

N

NHNNN

MeCl

OH

Losartan


SildenafiloViagra(Pfizer-1998)

ApomorfinaUprima(Abbot-2001)

TadalafiloCialis(Lilly-2003)

ValdenafiloLevitra(Bayer, 2003)

NH

NN

NCH3O

CH3O

CH3

SO

N

O

NCH3

NH

NN

N

O

CH3

O

CH3

SO

N

O

NCH3

CH3

NNN

H

CH3

O

OO

NCH3

H

OHOH


Sildenafilo

DESARROLLO INICIALANTIHIPERTENSIVOANGINA DE PECHO



Premio Nobel de Qumica 2009 Thomas A. Steiz, Universidad de Yale, USA Vekatraman Ramakrishnan, Laboratory of Molecular Biology, CambridgeAda E. Yonath, Instituto Weizmann, Israel.

Estructura tridimensional del RIBOSOMA

www.sebbm.es/ES/divulgacion-ciencia-para-todo...


Cristalografa de rayos X de la aspartilproteasa dimrica del VIH con un inhibidor de proteasa insertado en el sitio activo

www. pathicro.med.sc.edu/.../spanish-chapter9.htm


www.bidd.nus.edu.sg/group/teach/compsci/compbio5.htm


www.mti.univ-paris-diderot.fr/fr/downloads.html

Cribado in silico

Friedrich Whler (1800-1882)

NH2 NH2

OCNO NH4

Calor+


OH

O

OOO

OOH

OH

OH

OHOH

OH

O

OH

OOH

OH

Me

OH

O

OOH

OHOH

O

OHOH

OHOH

OH

MeOHMe

OH

O

NH

NH2

OH

OH

OH

OHOH

OHMe

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

Me Me OH

OH

OHN

O

HOH

PALITOXINA (Y. Kishi, 1989)

Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio Nobel de Qumica en 1984 por el desarrollo de una metodologa para la sntesis qumica sobre un soporte slido


ONHO

CBz

CH3 CH3

ONH

NH

NH

NH

CBzO

O

O

CH3 O

CH3

CH3

CH3CH3

ClNO2 NO2

NH

CO2NHEt3CBz

CH3 CH3

ONH2

O

CH3 CH3NO2

NH

CBz CO2H

ONH

NH

CBzO

OCH3 CH3

OHNH

NH

NH

NH2

O

O

O

CH3 O

CH3

CH3

CH3CH3

AnclajeDesproteccin

Desanclaje

Acoplamiento

1) HBr/AcOH

DCC

Desproteccin,Neutralizaciny Acoplamiento

1) HBr/AcOH2) NaOH

L-leu-L-ala-gly-L-val

2) Et3NNeutralizacin

PS PS PS

PS

PS

R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S


S

S

S

S

S

S

S

S

S

Quimioteca

24

Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio Nobel de Qumica en 1984 por el desarrollo de una metodologa para la sntesis qumica sobre un soporte slido


FUENTES DE PROCEDENCIA (%)(Vacunas no contabilizadas)

ORIGENDELOS

FRMACOS


Fase preclnica

Identificacinde un objetivo mdico

Solicitud a losorganismos estatalespara un nuevo medicamento (NDA)

Ensayos in vivo/in vitroSeleccin del mejor candidato

Formulacin, estabilidad, estudios crnicos en animalesEscalado

Seleccin y sntesisde molculas activas

Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854

Cabeza de serie (HIT)

Candidatoa desarrollo

(LEAD)


DESARROLLODEUNFARMACO

(Drugdevelopment)

Hit to Lead

Sntesis Qumica

Ensayo biolgico(in vitro)

Compuestos activos

Seleccindecabezadeserie


Sntesis Qumica


Seleccindecabezadeserie


Sntesis Qumica


Optimizacindecabezadeserie


Ensayo biolgico(in vivo)

FarmacocinticaAbsorcinDistribucinMetabolismoExcrecin

Farmacodinamia

Efectos sobrerganos

GLPGLPGLP

SELECCIONCANDIDATOADESARROLLO

(HIT)

DESCARTADOO

REDISEO


Fase preclnica

Fase clnica



Ensayos in vitro y con animales. Seleccindel mejor candidato


Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)2-100 voluntarios


Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)100-500 pacientes

Fase III: estudiosmasivos en humanos1000-3000

Solicitud a losorganismos estatalespara salida al mercado

Revisin y aprobado de nuevo medicamentopor organismo regulador

Lanzamiento y comercializacin


DESARROLLODEUNFARMACO


DESCUBRIMIENTO

PRECLINICA

FASE CLINICA I

FASE CLINICA II

FASE CLINICA III

REGISTRO

C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb (1999)

10000-20000 PRODUCTOS

250

5

1


Fase preclnica

Fase clnica





Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)


Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)

Fase III: estudiosmasivos en humanos




12-14 aos

800-1000 millones euros


Del Arco, S., La industria farmacutica estornuda, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5 (cedida por Julio Alvarez-Builla)

1 FARMACO 800 M1 FARMACO = 3 AIRBUS 380


MERCADO

Fase IVSeguimiento a largo plazo

RevisinAutoridadesSanitarias

La Agencia Europea del Medicamento pide la retirada del medicamento contra la diabetes AvandiaMadrid / Washington - 23-09-2010 La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha pedido hoy la retirada del mercado del medicamento contra la diabetes Avandia, del laboratorio britnico GlaxoSmithKline (GSK), por los riesgos cardiovasculares que conlleva....


Fase preclnica

Fase clnica





Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)2-100 voluntarios


Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)100-500 pacientes

Fase III: estudiosmasivos en humanos1000-3000






Laboratorio

Planta Piloto

Instalacin Industrial

Qumica Mdica: prepara y selecciona compuestos activos para evaluacin biolgica hasta encontrar un cabeza de serie (hit). Este es mejorado mediante estudios de relacin estructura-actividad (SAR) hasta encontrar un candidato a

desarrollo (lead)


mg

kg

Tm

Taxol: descubrimiento y desarrollo

Se determina la estructura del taxol

El taxol se aisla en forma pura

Estudios dirigidos a determinar la estructura del taxol

Una muestra de extractos se envia para ensayos de bioactividad al NCI

Taxus brevifolia se recolecta en el estado de Washington

Se aprueba en un tiempo muy corto para uso clnico en cancer de ovario

Se obtiene por semisntesis

Se llevana cabo los ensayos clnicos en Fase II para cancer de ovarios

Se llevan a cabo los ensayos clnicos en Fase I

Se determina el mecanismo de accin: promueve y estabiliza la formacin de microtubulos

Se suspenden los ensayos clnicos debido a la falta de eficacia

Se evalua el taxol como antitumoral

Se publica en JACS la estructura del taxol

1962

1965

1966

1966-70

1970

1971

1975-6

1974

Se aprueba para uso clnico en cancer de mama

Se aprueba para uso clnico en el sarcoma de Kaposi

Se aprueba para uso clnico de taxol/cisplatino para cancer de pulmn

1979

1983-84

1985-86

1988-90

1992

1994

1997

1999


Taxol: descubrimiento

Taxus brevifolia


Taxol: mecanismo de accin

tubulina

tubulina

El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulinapara formar los microtubulos inhibiendo la dinmica microtubular

CuandoCuando GTP se GTP se uneune a a tubulinatubulina, , promuevepromueve la la polimerizacipolimerizacinnCuandoCuando GTP GTP unidaunida a la a la ..tubulinatubulina se se hidrolizahidroliza a GDP, a GDP, el el dimerodimero se se despolimerizadespolimerizadebidodebido a a susu disminucidisminucinn de de afinidadafinidadGDPGDP--tubulinatubulina despolimerizadespolimeriza

en el en el extremoextremo ((--) del ) del microtubulomicrotubulo; GTP; GTP--tubulinatubulina se se uneune al al extremoextremo (+) (+) CuandoCuando el el microtubulomicrotubulo se se

cierracierra en un en un extremoextremo (p.e. (p.e. husohuso mitoticomitotico) ) esteeste procesoprocesosolo solo tienetiene lugarlugar en en unouno de de loslosextremosextremos provocandoprovocando un un rrpidopido desmoronamientodesmoronamiento de la de la estructuraestructura o o elongacionelongacion( ( inestabilidadinestabilidad dindinmicamica))TaxolTaxol inhibeinhibe la la dindinmicamica

microtubularmicrotubular, , inhibeinhibe la la divisidivisinn celularcelular y produce y produce muertemuerte celularcelular porporapoptosisapoptosis


Taxol: estructura

El Taxol es el taxano diterpeniode tetraciclico ms conocido de una familia de ms de 200 miembros la mayora de los cuales tiene un esqueleto de [9.3.1.0] pentadeceno

El anillo A adopta en el taxol una conformacin bote; el B est en conformacin silla-bote y C en conformacion sobre distorsionado debido a la tensin que introduce el anillo D de oxetano

El taxol es una molcula quiral y posee 10 centros estereognicos lo que implica que el nmero de ismeros posibles es 210

M. C. Wani, H. L. Taylor, Monroe E. Wall, Philip Coggon, Andrew T. McPhail, Plant Antitumor Alkaloids. The isolation and Structure of Taxol a novel antileukemic and antitumor Agent from Taxus brevifoliaJ. Am. Chem. Soc., 1971, 93 (9), pp 23252327

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OO

Me

O

Ph

Ph

Ph

HOH1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*A B

C

D


23/11/2010 JuanJos Vaquero 42

Taxol: qumica

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OOMe

O

Ph

Ph

Ph

HOH1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

OH en 2mucho ms reactivo que OH en 7frente a acetilacin

OH en 7 se puedeoxidar selectivamente

N O

O

OHH

O

OAc

MeOAc

OO

OHOO

Ph

Ph

Ph

HOH1 2 4

87

91012

13

No citotxico

N

O

OHH

Ph

Ph

OH

OH

O

MeO

Ac

OOH

O OAc

HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

+

BH4NaCH2Cl2

No se reduce elcarbonilo en C9

Baccatina IIIN O

O

OHH

O

OAc

MeOAc

OO

OHOO

Ph

Ph

Ph

HOH OH1 2 4

87

91012

13

Reactivode MeerweinEt3O+BF4-

No citotxico



Taxol: qumica

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OOMe

O

Ph

Ph

Ph

HOH1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

El doble enlace C11-C12es poco reactivo (no se hidrogena, no forma epoxidocon MCPBA)

Ms activo que taxolfrente a tubulina

Menos citotoxico en B16

Barton

Se puede desoxigenarselectivamente en C7

Similar citotoxicidadal Taxol en HTC116

Reactivode Bartono SmI2

Actividad similar a Taxol

Se puede desacetilarselectivamente en C10

N O

O

OHH

O

O

Me OOH

O OAc

Ph

Ph

HOH

Bz

O

1 2

4

87

91012

13*

*

RO

O

Me OOH

O OAc

HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

OAc

RO

O

Me O

O OAc

HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13



Taxol: qumica

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OOMe

O

Ph

Ph

Ph

HOH1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

El 4-desacetoxitaxoles mucho menos activoque taxol

Carbonato en C4 ms activo que taxolEl benzoato en C2

o grupo similar es necesario

InactivoNo citotoxico

Menos activo y citotxico que Taxol

No se puede desoxigenarselectivamente en C1. El derivadodesoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI

O

O OMe

O

OH

OAc

RO

Me O

O HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

OAc

O

OH

OAc

RO

Me O

O HBz

1 2

4

87

91012

13

OH

OAc

O

OH

OAc

RO

Me O

H1 2

4

87

91012

13



Taxol: qumica

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OOMe

O

Ph

Ph

Ph

HOH1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

El 4-desacetoxitaxoles mucho menos activoque taxol

Carbonato en C4 ms activo que taxol

La cadena lateral del taxolse ha preparado por varias rutas.Se han obtenido varios anlogosModificando la cadena lateral con resultados diversos

Menos activo y citotxico que Taxol

No se puede desoxigenarselectivamente en C1. El derivadodesoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI

O

O OMe

O

OH

OAc

RO

Me O

O HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

OAc

O

OH

OAc

RO

Me O

O HBz

1 2

4

87

91012

13

OBz

OH

OAc

O

OP

OAc

OH

Me O

H1 2

4

87

91012

13

N

OO

OSiR3Ph

Ph1.n-BuLi2.HF/Py

N OBoc

Ph CO2H

1.DCC/DMAP2.HCO2H



Taxol: Sntesis total

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OO

Me

O

Ph

Ph

Ph

HOH1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

Se han descrito 6 sntesis totales desde 1994 hasta la fechaComo la Baccatina III se puede convertir en Taxol unindole la cadena lateral la Baccatina ha sido un objetivo sinttico de intersLa primera sntesis total se publica en 1994 por Holton y al ao siguiente se publica la de Nicolau. La ltima aparece en 2000

OH

O

MeO

Ac

OOH

O OAc

HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

Baccatina III


OO

AcO

O

OH

NH

O

OHAcO

OH

O

Ph

Ph

BzOH


Holton (1994)Nicolau (1995) Danishesky (1996)

Wender (1997) Mukaiyama (1999)Kuwayima (2000)

Taxol: hemisntesis

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OO

Me

O

Ph

Ph

Ph

HOH1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*


MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICO10 10 BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS

(2008)(2008)

FARMACO COMPAIA INDICACION VENTAS 2007-8

(1000M$)

% CREC.

1 Atorvastatina Pfizer Hipercolesterolemia 13,8 -2,1 2 Clopidogrel Bristol-Myers

Squibb Arterioesclerosis 8,3 33,4

3 Esomeprazol AstraZeneca Ulcera gastrica 7,7 7,5 4 Fluticasona&

Salmeterol GlaxoSmithKline Asma 7,5 7,4

5 Etanercept Amgen Artritis reumatoide 5,6 11,9 6 Quetiapina AstraZeneca Esquizofrenia 5,1 17,9 7 Olanzapina Ely Lilly & Co Esquizofrenia 5,1 -1,2 8 Risperidona Johnson&Johnson Esquizofrenia 5,0 0,8

9 Infliximab Centocor Enfermedad de Crohn, artritis reumatoide

4,7 15,7

10 Montelukast Merck&Co. Asma, alergia 4,6 8,7 TOP 10 67,4 8,3

S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15 (cedida Prof. Julio Alvarez-Builla)



LOS MEDICAMENTOS SON CAROS.. PERO CADA DLAR GASTADO EN MEDICAMENTOS AHORRA SEIS DOLARES EN COSTES HOSPITALARIOS

FARMACOS INNOVADORES SOLO AL ALCANCE DE LAS GRANDES MULTINACIONALES

EMPRESAS PEQUEAS CONCENTRADAS EN GENERICOS

FARMACOS INNOVADORES REQUIEREN DESARROLLOS MUY CAROS Y ARRIESGADOS (TENDENCIA DECRECIENTE EN EL MERCADO)

MEDICINA CELULAR vs MEDICINA MOLECULAR ?

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