Upload
lamduong
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Prof. ssa Maria Adelaide Marini
Università degli Studi di Roma Tor Vergata
La molecola creata con il paziente in mente
1. Exenatide 2. Exenatide (LAR) 3. Liraglutide 4. Lixisenatide 5. Albiglutide 6. Dulaglutide
Principali GLP1 Agonisti
Meier, J. J. (2012) GLP-1 receptor agonists for
individualized treatment of type 2 diabetes mellitus
Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728-42.
STRATEGIE IMPIEGATE PER SVILUPPARE AGONISTI DEL
RECETTORE DEL GLP-1 CON EMIVITE PROLUNGATE IN VIVO
Le variazioni amminoacidiche conferiscono resistenza alla degradazione esercitata dalla DPP-4
La diluizione con additivi chimici,
come lo zinco, ritarda l’assorbimento
da parte del tessuto sottocutaneo
es. taspoglutide
La coniugazione covalente con molecole di
grandi dimensioni, come l’albumina o l’IgG,
ritarda l’eliminazione renale
es. albiglutide, dulaglutide
Zinc
o
Acido grasso a 16 atomi di carbonio
L’attacco delle catene laterali degli acidi grassi induce
un legame di tipo non covalente con l’albumina
es. liraglutide
L’accoppiamento con microsfere polimeriche biodegradabili
determina il rilascio protratto dal tessuto sottocutaneo
es. exenatide-LAR (‘long-acting release’)
Tutti gli agonisti del recettore del GLP-1 sono associati con:
Miglioramento glicemico significativo
Riduzione del peso, in genere dose-dipendente
Ridotta pressione arteriosa e aumento della frequenza
cardiaca con agonisti del recettore del GLP-1 a lunga durata
d’azione
Effetti indesiderati gastrointestinali
SOMMARIO SUGLI AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1:
AFFINITÀ
*Solo con agonisti del recettore del GLP-1 a più lunga durata d’azione
1. BYETTA Informazioni sulla prescrizione. Accesso: 28 maggio 2013
2. Victoza Informazioni sulla prescrizione. Accesso: 28 maggio 2013
3. Lyxumia Informazioni sulla prescrizione. Accesso: 28 maggio 2013
4. Lyxumia Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Accesso: 14 maggio 2013
5. Meier J. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728-42
• L’omologia con il GLP-1 umano e l’immunogenicità sono differenti
• Exenatide BID e lixisenatide QD sono associati con effetti più marcati sullo svuotamento gastrico e sulle escursioni postprandiali
• Liraglutide QD ed exenatide QW determinano maggiori riduzioni nei livelli glicemici a digiuno
• La nausea si attenua più rapidamente con liraglutide ed exenatide QW
• L’esordio d’azione è differente (es. exenatide QW ha un’azione lenta)
• Le differenze nel metabolismo e nell’eliminazione ne influenzano l’uso in caso di insufficienza renale
• La frequenza di somministrazione e i dispositivi sono differenti
Aderenza alla terapia: è differente (da stabilire)?
SOMMARIO SUGLI AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1:
DIFFERENZE
1. Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc. 2009;49(Suppl 1):S16-29
2. Buse JB et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1695-702
3. Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728-42
4. Fineman MS et al. Diabet Obes Metab. 2012;14:675-88
SICUREZZA/TOLLERABILITÀ DEI GLP1-RA
Nausea, vomito e diarrea da lievi a moderati e dose-dipendenti: i composti ad azione continua sembrano associati a un maggior grado di tollerabilità gastrointestinale
Carcinoma pancreatico e pancreatite acuta: nel luglio del 2013 la European Medicines Agency (EMA) ha finalizzato un studio di revisione dedicata alle terapie del diabete a base di GLP-1, in cui non ha riscontrato motivi di preoccupazione per un aumento del rischio di eventi avversi pancreatici correlato con questi farmaci
Eventi cardiaci: l’attivazione continua del recettore del GLP-1 sembra determinare un maggiore aumento della frequenza cardiaca rispetto alla stimolazione intermittente
Reazioni al sito di iniezione e formazione di anticorpi: variabili tra le molecole
Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728-42.
Lund et al. Eur J Intern Med. 2014;25:407-14
Simile al GLP-1 umano
Struttura “intelligente”
Lunga durata d’azione
Rapido esordio d’azione
Effetto di PPG ed FPG sulla
glicemia a digiuno
Possibilità d’uso in particolari popolazioni
di pazienti (es. insufficienza renale)
Semplice regime di somministrazione
Dispositivo semplice e
pronto all’uso
? ?
IL PAZIENTE NECESSITA DI AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1 A
LUNGA DURATA D’AZIONE NEL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO
DI TIPO 2 (DM2)
Obiettivi •Somministrazione una volta alla settimana con attività incretinica desiderata
•Formulazione pronta all’uso rilasciata attraverso un piccolo ago
•Potenziale limitato di attività immunitaria inerente
Soluzioni Resistere alla degradazione operata
dalla DPP-4 sostituendo l’amminoacido alanina in posizione 8 del GLP-1 nativo con glicina1
Aumentare l’emivita fondendo due analoghi del GLP-1 con la porzione Fc di un anticorpo IgG42
Incrementare la potenza inserendo un linker (sistema di ancoraggio) amminoacidico ottimizzato tra la metà dell’analogo del GLP-1 e la porzione Fc di IgG42
DULAGLUTIDE: DISEGNATO IN FUNZIONE DEL PAZIENTE
IgG = immunoglobulina G
1. Umpierrez GE et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:418-25
2. Glaesner W et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26:287-96
Le concentrazioni plasmatiche di dulaglutide allo stato stazionario venivano raggiunte tra le 2 e le 4
settimane di monosomministrazione settimanale1
Il sito di somministrazione sottocutanea (addome, braccio e coscia) non ha avuto alcun effetto
statisticamente significativo sull’esposizione a dulaglutide1
Dulaglutide è presumibilmente degradato nei suoi peptidi e amminoacidi componenti all’interno di
lisosomi attraverso vie generali del catabolismo proteico1
Il t1/2 di eliminazione di ~4,7 giorni (intervallo di 3,9-6,1 giorni) rende dulaglutide adatto alla
monosomministrazione settimanale1
Nessun aggiustamento di dose raccomandato sulla base delle proprietà farmacocinetiche dei
seguenti farmaci cosomministrati2
lisinopril etinilestradiolo warfarina S
metoprololo atorvastatina warfarina R
digossina metformina sitagliptin
norelgestromin paracetamolo
SOMMARIO DELLE PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DI DULAGLUTIDE
SC = sottocutaneo; ES = errore standard; IC = intervallo di confidenza.
1.Kim D et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1487-93;
2. Fineman M et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(1):65-74;
3. de la Peña A et al. 50th EASD Annual Meeting, Vienna, Austria, 15-19 settembre 2014 [PS 066 Novel therapies; P-857].
Ex
en
ati
de n
el
pla
sm
a (
pg
/ml)
Exenatide BID
Exenatide QW
Days Weeks
0.0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 2 4 6 12 14
100
80
60
40
20
0 C
on
ce
ntr
azio
ne
di
du
lag
luti
de (
ng
/ml)
Days
10 8
Proprietà farmacocinetiche di exenatide a breve (due volte al giorno, BID) o lunga (una volta alla settimana, QW) durata d’azione1,2
1,5 mg SC osservato (media, ES)
Previsto (concentrazioni plasmatiche medie stimate di dulaglutide, IC 90%)
Emivita ~ 5 giorni Picco delle concentrazioni plasmatiche in 48 ore (intervallo di 24-72 ore)
Dulaglutide 1,5 mg in monosomministrazione settimanale Profilo di concentrazione-tempo SC3
PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DI DIFFERENTI GLP1 RA
Tipo di trattamento Terapia di base Farmaco di
confronto
Denominazione
dello studio Soggetti
Risultati
all’endpoint
primario (variazione nella
HbA1c, 1,5 mg)
Monoterapia N/A Metformina AWARD-3* 807a
Endpoint di
superiorità
raggiunto
Combinazione di 2
farmaci Metformina Sitagliptin AWARD-5* 1098a
Endpoint di
superiorità
raggiunto
Combinazione di 2
farmaci Metformina Liraglutide AWARD-6** 599b
Endpoint di non-
inferiorità
raggiunto
Combinazioni di 3
farmaci
Metformina
Pioglitazone Exenatide AWARD-1* 976a
Endpoint di
superiorità
raggiunto
Combinazioni di 3
farmaci
Metformina
Glimepiride
Insulina
glargine AWARD-2* 807b
Endpoint di
superiorità
raggiunto
Terapie insuliniche
più complesse
+/- metformina
Insulina lispro
Insulina
glargine AWARD-4* 884b
Endpoint di
superiorità
raggiunto
* Dulaglutide 1,5 e 0,75 mg/sett
**Dulaglutide 1,5 mg/sett aPopolazione ITT; bPopolazione randomizzata
Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-76; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-58; Wysham C
et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-67; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951);1349-57; Giorgino F et al. American
Diabetes Association’s 74th Scientific Sessions 13-17 giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al.
American Diabetes Association 74th Annual Scientific Sessions, 13-17 giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P
GLI STUDI AWARD HANNO RAGGIUNTO GLI ENDPOINT PRIMARI
PROGRAMMA AWARD SU DULAGLUTIDE : RIDUZIONE DI HbA1C NEI
DIVERSI STUDI ALL’ENDPOINT PRIMARIO
Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-76; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-58; Wysham C et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-67; Dungan et
al. Lancet. 2014;384(9951):1349-57; Giorgino F et al. American Diabetes Association’s 74th Scientific Sessions 13-17 giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et
al. American Diabetes Association 74th Annual Scientific Sessions, 13-17 giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P
HbA1c
basale (%)
(26 settimane) (52 settimane) (52 settimane) (26 settimane) (26 settimane) (26 settimane)
Farmaco di
confronto attivo
Monoterapia
Aggiunto a
MET
Aggiunto a
MET
Aggiunto a
MET+TZD Aggiunto a
MET+SU
Combinazione
con insulina
Lispro +/- MET
Va
ria
zio
ne
di H
bA
1c d
al b
as
ale
(%
)
vs
metformina
superiorità
vs metformina
superiorità
vs sitagliptin
non-inferiorità
vs liraglutide
superiorità
vs exenatide
† † superiorità, † non inferiorità
vs glargine
superiorità
vs glargine
PROGRAMMA AWARD SU DULAGLUTIDE: VARIAZIONE DEL PESO NEI
DIVERSI STUDI DAL BASALE ALL’ENDPOINT PRIMARIO
Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-76; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-58; Wysham C et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-67; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951);1349-57; Giorgino F et al. American Diabetes Association’s 74th Scientific Sessions 13-17 giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al. American Diabetes Association 74th Annual Scientific Sessions, 13-17 giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P
Peso al
basale (kg)
(26 settimane) (52 settimane) (52 settimane) (26 settimane) (26 settimane) (26 settimane)
Farmaco di
confronto attivo
Monoterapia
Aggiunto a
MET
Aggiunto a
MET
Aggiunto a
MET+TZD Aggiunto a
MET+SU
Combinazione
con insulina
Lispro +/- MET
Va
ria
zio
ne
ne
l p
es
o c
orp
ore
o
all
’en
dp
oin
t p
rim
ari
o (
kg
)
vs
metformina #p<0,05
vs metformina
# #p<0,001
vs sitagliptin
#p<0,05
vs liraglutide
# #p<0,001
vs exenatide
# #p<0,001
vs glargine
# #p<0,001
vs glargine
Il trattamento è stato aggiunto alla terapia di background con metformina e pioglitazone. Endpoint primario raggiunto: superiorità di Dulaglutide 1.5 mg vs placebo per la variazione di HbA1c dal basale a 26 settimane (-1.51% vs -0.46%, P<.001). I dati mostrati si riferiscono ad un endpoint secondario. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. In questi studi, un ulteriore gruppo ha ricevuto Dulaglutide 0.75 mg, che è la dose raccomandata per la monoterapia. Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come i pazienti di età ≥75 anni, può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana. FSG = glicemia a digiuno. 1. Adapted from Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167.
Dulaglutide 1.5 mg funziona rapidamente nel ridurre
il FSG rispetto ad exenatide BID (AWARD-1)1 Varia
zio
ne
del F
SG
nel t
em
po
(mm
ol/L
, me
dia
LS
±S
E)
0.0
-0.5
-1.5
-2.0
-1.0
-2.5
Dulaglutide 1.5 mg
n=279
Exenatide BID
n=276
Placebo
n=141 † †
† †
†
Background di metformina + pioglitazone
FSG basale=9.0-9.2 mmol/L
*P<.001 vs exenatide BID
†P<.001 vs placebo
Con
Dulaglutide,
i pazienti
potranno
osservare una
riduzione del
FSG entro 2
settimane
13 39 26
Tempo (settimane)
-3.0
52 0 2 4 8
*†
*† *† *† *†
*
*
Il trattamento è stato aggiunto alla terapia di background con metformina e pioglitazone. Endpoint primario raggiunto: superiorità di Dulaglutide 1.5 mg vs placebo per la variazione di HbA1c dal basale a 26 settimane (-1.51% vs -0.46%, P<.001). I dati mostrati si riferiscono ad un endpoint secondario. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. In questi studi, un ulteriore gruppo ha ricevuto Dulaglutide 0.75 mg, che è la dose raccomandata per la monoterapia. Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come i pazienti di età ≥75 anni, può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana. Adapted from Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167.
Dulaglutide 1.5 mg ha dimostrato una significativa
riduzione della glicemia postprandiale (AWARD-1)1 S
MP
G a
l basale
e a
26 s
ett
imane
(mm
ol/L
, m
edia
LS
±S
E) 12.2
11.
1
8.9
13.3
10.0
Dulaglutide 1.5 mg
n=279
Exenatide BID
n=276
Placebo
n=141
Basale
7.8
26 settimane 6.7
5.5
0.10
I dati presentati sono valori medi a 26 settimane. Ipoglicemia sintomatica documentata e glicemia ≤3.9 mmol/L. I pazienti che ricevono Dulaglutide in combinazione con una sulfonilurea o insulina prandiale possono presentare un aumentato rischio di ipoglicemia. Il rischio può essere ridotto dalla diminuzione della dose di sulfonilurea o insulina. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. 1. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014. 2. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357.
Dulaglutide 1.5 mg (n=299)
Liraglutide 1.8 mg (n=300)
Tasso di ipoglicemia paragonabile tra Dulaglutide
1.5 mg e Liraglutide 1.8 mg (AWARD-6)1,2 Tasso
di i
po
glic
em
ia s
into
matica d
ocum
enta
ta
(even
ti/p
azie
nte
/anno)
0.29
0.70
0.50
0.30
0.80
0.60
0.40
0.20
0
Background di metformina
HbA1c basale = 8.1%
Nessun paziente ha
avuto ipoglicemie severe nel periodo
di studio 0.12
*Analisi raggruppate delle due dosi di Dulaglutide (0.75 mg e 1.5 mg). Il dosaggio raccomandato di Dulaglutide, quando prescritto come terapia di associazione, è 1.5 mg. Per la monoterapia o per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come i pazienti ≥75 anni, 0.75 mg una volta a settimana può essere presa in considerazione come dosaggio di partenza. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014.
Negli studi clinici, nausea, diarrea e vomito sono state solitamente lievi e moderate in intensità e di natura transitoria.
Le reazioni avverse che più frequentemente hanno determinato abbandono dello studio sono state nausea (1.9%), diarrea (0.6%), e vomito (0.6%).
Le reazioni nel sito di iniezione sono state generalmente lievi
Reazioni avverse Dulaglutide 1.5 mg
Altre reazioni avverse
Nausea
Diarrea
Vomito
Reazioni nel sito di iniezione
21.2%
13.7%
11.5%
1.9%
Per Dulaglutide nel corso del programma AWARD: La nausea è stata generalmente lieve-moderata2. Gli episodi di nausea hanno mostrato un picco nelle prime due settimane di terapia e sono rapidamente diminuiti nelle successive 4 settimane, dopo le quali il tasso è rimasto
relativamente costante2. Negli studi di farmacologia clinica, la maggior parte degli effetti collaterali GI si sono verificati nei primi 2-3 giorni dopo la dose iniziale, e l’incidenza si è ridotta con le dosi successive2. Meno del 2% dei pazienti trattati con Dulaglutide hanno sospeso la terapia a causa della nausea2.
Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. 1. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357.
Dulaglutide 1.5 mg (n=299)
Liraglutide 1.8 mg 0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg titolata nelle prime 3 settimane di trattamento n=300
La frequenza della nausea con Dulaglutide è
paragonabile a quella con Liraglutide titolata fino a 1.8
mg: AWARD-6 Pa
zien
ti
(%)
50
40
30
20
10
0
0 1 2 20 12
Tempo (settimane)
8 4 26
L‘impiego di agonisti del recettore del GLP-1 con emivita prolungata può, limitando il
numero di iniezioni, migliorare notevolmente la compliance del paziente al trattamento
e favorire l‘aderenza terapeutica
La ricerca e la tecnologia hanno valutato diverse modalità di prolungamento
dell‘emivita degli agonisti del recettore del GLP-1. I farmaci che mirano a questi
avanzamenti sono disponibili all‘uso o lo saranno nel prossimo futuro
Tra questi farmaci, dulaglutide ha dimostrato un significativo e prolungato controllo
glicemico, benefici clinici e un profilo di sicurezza/tollerabilità tipici della classe degli
agonisti del recettore del GLP-1
La monosomministrazione settimanale di dulaglutide è indipendente dai pazienti, non
necessita di miscelazione né di manipolazione dell‘ago ed è erogata mediante una
penna monouso di facile impiego
Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-76; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-58; Wysham C
et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-67; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951);1349-57; Giorgino F et al. American
Diabetes Association’s 74th Scientific Sessions 13-17 giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al.
American Diabetes Association 74th Annual Scientific Sessions, 13-17 giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P;
Matfin G, et al. Presentato all’American Diabetes Association 74th Scientific Sessions; 13-17 giugno, 2014 San
Francisco, CA. Poster 122-LB
CONCLUSIONI