La memoria es una función CONFIDENCIAL · 10/10/2017 1 Active Memory® Presentación La memoria es una función Princepsdel cerebro Todoaquelloqueinterfiera,modifique,dificulteo

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Active Memory® Presentación

La memoria es una función Princeps del cerebro

Todo aquello que interfiera, modifique, dificulte o altere lafunción cerebral, podrá repercutir en el proceso de a memoria.

Memoria

• A medida que envejecemos nuestro cerebro se vuelve menosvoluminoso, particularmente en el córtex frontal.

• A medida que nuestro sistema vascular envejece y la presión sanguíneaaumenta, se incrementa el riesgo de infarto cerebral e isquemia y nuestramateria gris desarrolla lesiones.

• LaMemoria también declina con el envejecimiento y el cerebro se vuelvemás bilateral para tareas de memoria. Esto puede dar lugar a necesitar deuna compensación y a reclutar networks adicionales porquedeterminadas áreas específicas no son accesibles de manera fácil.

Memoria• A medida que envejecemos nuestro cerebro se vuelve menos voluminoso,

particularmente en el córtex frontal.

• A medida que nuestro sistema vascular envejece y la presión sanguíneaaumenta, se incrementa el riesgo de infarto cerebral e isquemia y nuestramateria gris desarrolla lesiones.

• La Memoria también declina con el envejecimiento y el cerebro se vuelve másbilateral para tareas de memoria. Esto puede dar lugar a necesitar de unacompensación y a reclutar networks adicionales porque determinadas áreasespecíficas no son accesibles de manera fácil.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2596698/

• La Genética, los neurotransmisores, las hormonas, yexperiencias, todas tienen una parte que jugar en elenvejecimiento cerebral.

• Pero no todo es negativo, también haber tenido unnivel de educación alto o ocupacional pueden actuarcomo factores protectores.

• También actúan como protectores una dieta y estilode vida saludable, una ingesta baja de alcohol yejercicio físico regular

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Tipos de memoria

Memoria sensorial: Tiene la capacidad de registrar por un breve lapso lainformación que percibimos mediante nuestros sentidos.Dentro de la memoria sensorial podemos identificar dos tipos:memoria ecoica (SONIDO) y memoria icónica (IMAGEN) .

Memoria a corto plazo: También denominada memoria operativa, retienela información generada por el medio que nos rodea, pero con unacapacidad limitada. La información obtenida desaparece en un lapso dehasta 45 segundos aproximadamente, a menos que esta sea conservadaen nuestra memoria con ayuda de la función de recuperación.

Memoria a largo plazo: Este tipo de memoriapuede almacenar permanentemente lainformación, esta memoria presenta unacapacidad ilimitada para el almacenamiento deinformación.

Translation to everyday cognition

AtenciónMemoria de

trabajoMemoria secundaria

Función ejecutiva

Mood

ATENCIÓN• Concentración• Estar en la tarea• Distractibilidad

MEMORIA SECUNDARIA

• Nombres de las caras

• Fechas de cumpleaños

• Donde está aparcado el coche

• El efecto de “tener la palabra en la punta de la lengua”

MEMORIA DE TRABAJO

• Recordar un nuevo pin/ o numero de habitación

• Ir a una habitación y de repente olvidarse y no saber porqué

• Empezamos a escribir un número de teléfono

FUNCIÓN EJECUTIVA

• Multi‐tareas

• Planificación

• Inhibición de respuestas inapropiadas

Progresión de la enfermedad de Alzheimer

Marcadores cognitivos: Acumulación y déficits cognitivosCONFID

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Algunos procesos del metabolismo que pueden influir en la función cerebral ‐ memoria

• Genética: Gen ApoE; MTHFR

• Estrés oxidativo

• Vascular: Presión arterial y homocisteína

• Mejora sinapsis: Fosfolípidos y omega 3

• Hormonas: Estrógenos en mujeres

• Ejercicio físico y mental

GenéticaApoEMTHFR

Apolipoproteína E (ApoE)

La ApoE, es una GLICOPROTEÍNA polimórfica de 299 aminoácidos.

Tiene tres isoformas, apoE2, apoE3, and apoE4, que son productos del mismogen, que tiene tres alelos, (ε2, ε3, and ε4) en un solo locus. Su presencia escrítica para que se eliminen del plasma lipoproteínas ricas en triacilglicerolesy colesterol como remanentes de quilomicrones

Cambios que afectan a la detoxificación de metalesCONFID

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Funciones que se alteran por el alelo ApoE4

Liu CC et al (2013) Nat Rev Neurol;9(2):106‐18

Placas de amiloide y genotipo de la ApoE

La concentración de Aβ42 en líquido cefalorraquídeo tiene una correlacióninversa a la concentración de placas de amiloide en cerebro. A más placasmenos Aβ42 en LCR.

Castellano JM et al (2011); Sci Transl Med; 3(89): 89ra57

Aβ42 is the initial and major component of senile plaque deposits

Porcentajes del genotipo ApoE

Apo E 22/2 1%

2/3 10%

Apo E 3 3/3 64%

Apo E 4

4/2 2%

4/3 18%

4/4 5%

ApoE4 y formación de placas de amiloideCONFIDENCIAL

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ApoE4 y formación de placas de amiloide

• Researchers took PET brain scans of 76non‐demented volunteers after theyhad been intravenously injected with anew chemical marker called FDDNP,which binds to plaque and tangledeposits in the brain

• Thirty‐four of 76 volunteers carried the APOE‐4 gene allele, whichheightens the risk for developing Alzheimer's disease. This groupdemonstrated higher FDDNP levels in the frontal region of the brain, alsoinvolved in memory, than study participants without allele.

Dr. Gary Small,UCLA's Parlow‐Solomon Chair on Aging

Recomendaciones nutricionales

VascularHomocisteína

Homocisteína

La homocisteína es conocida como un factor de riesgo independiente para laaterosclerosis por sus efectos adversos sobre el endotelio cardiovascular, porfacilitar la proliferación de células de músculo liso vascular, disfunciónendotelial, daño oxidativo, aumento es síntesis de colágeno y deterioro delmaterial elástico de pared arterial con alteraciones resultantes en laestructura y función arterial subclínica.

El mecanismo neuronal y conductual exacto de la acción de Hcy es complejo Estudios en sujetos sanos han demostrado que Hcy está específicamente involucrada además de con la patología cardiovascular en :

• Memoria episódica (Faux et al 2011; Narayan et al. 2011)

• Aprendizaje espacial (Pirchl et al, 2010)

• Aprendizaje reverso (Christie et al 2005; Algaidi et al. 2006)

• Función ejecutiva (Narayan et al. 2011)

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These findings indicate that increased plasma tHcy is an independentrisk factor for memory deficit both cross‐sectionally and prospectively,and that a “favorable” change in folate or tHcy concentrations over timeis associated with better memory performance.

Homocisteína

HIPERHOMOCYSTEINEMIA

Enfermedad arterial coronaria e infarto demiocardio

Aterosclerosis

Arritmias

Fallo renal y disfunción erectil

Desordenes Neurologicos, Parkinson, depresión

Hipertrofia Cardiaca Y fallo cardiaco

Hypertension

Infarto Cerebral

Homocisteína

• Causa neurotoxicidad directa y está asociada con enfermedadcerebrovascular

• La Deficiencia de Ácido Fólico y la Homocisteína Afectan la Reparación delADN en las Neuronas del Hipocampo y Sensibilizan a la Toxicidad Amilóideen los Modelos Experimentales de la Enfermedad de Alzheimer

• Lo que sugiere que la deficiencia de ácido fólico y la homocisteína alteranla reparación del ADN en las neuronas, lo que las sensibiliza al dañooxidativo inducido por Aβ.

• Las concentraciones elevadas de tHcy plasmático y las concentracionesbajas de folato sérico son predictores independientes del desarrollo dedemencia y AD.

http://www.jneurosci.org/content/22/5/1752?ijkey=e1769dedb8ae03f39450f94c492956907156fca3&keytype2=tf_ipsecsha

Homocisteína Metabolismo de la homocisteínaCONFIDENCIAL

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Crude cumulative incidence of dementia across quartiles of plasmatotal homocysteine.

Data are for 816 subjects; the number of incident dementia cases was 112(from the top to the bottom quartiles: n = 55, 21, 23, and 13.

Giovanni Ravaglia et al. Am J Clin Nutr 2005;82:636‐643

Homocisteína Homocisteína

El cerebro tiene una capacidad limitada para el metabolismo de lahomocisteína. En la edad adulta, las enzimas relacionadas con el folatoinvolucradas en la síntesis de purina y pirimidina, declinan casi diez veces.

La acción de la homocisteína comoneurotransmisor: la homocisteína y suscompuestos relacionados pueden tener unpapel como un agonista excitador en elsubtipo NMDA (ácido N‐metil‐D‐aspártico)de los receptores de glutamato y laevidencia reciente también señala laimplicación de los sitios moduladores deNMDA.

En presencia de niveles normales de glicina y condiciones fisiológicasnormales, la homocisteína no causa toxicidad por debajo de lasconcentraciones milimolares. Sin embargo, en caso de un traumatismocraneal o accidente cerebrovascular, hay una elevación de los niveles deglicina en la que el efecto neurotóxico de la homocisteína como agonistasupera su efecto antagonista neuroprotector. Esto puede causar dañosneuronales a través del flujo de iones calcio o la generación de radicaleslibres.

Homocisteína

VascularHomocisteína y su relación

con Fólico/Folato

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Metabolismo de la homocisteína MTHFR polymorfismos

50% de las personas son heterocigotos y Otro 25% de las personas sólo tienen lacapacidad de convertir una cantidad muy pequeña (o ninguna) de ácido fólicoen folato utilizable

• El folato que ingerimos sea transformado a su forma biológicamente activa debepasar por una serie de enzimas (DHFR, MTHFR…) de los cuales desde el punto devista genético hay un alto porcentaje de la población, mayoritariamente hispana eitaliana con variaciones (SNP) en los genes que codifican estos enzimas queimpide el paso de Folato a su forma activa L‐ Metilfolato, lo que hace que enestos casos exista un nivel elevado de folatos no metabolizados en la circulaciónsanguínea. Esto también sucede cuando se toman suplementos de ácido fólico,dado que este tiene que pasar por los mismos enzimas para activarse, así que enmuchos casos las personas por mucho folato o ácido fólico que tomenprocedentes de los alimentos o en forma de vitamina como suplemento no va apoder utilizarlo para los fines que el organismo lo necesita dado que no esbiológicamente activo.

• La gente homocigótica para la variante C677T exhibe mayores niveles dehomocisteína que los sujetos heterocigotos y normales

Neil Rawlins, MD ‐ Kadlec Regional Medical Center". Kadlec.org. N.p., 2016. Web. 5 Mar. 2016.

Folate y AlimentosFolato= Vitamina B9

Desafortunadamente folatos en los alimentos son inestables y susceptibles ala oxidación; pierden rápidamente la actividad durante su procesado,preparación y almacenamiento. Por ejemplo las verduras de hoja verdefrescas almacenadas a temperatura ambiente pueden perder hasta 70 %de su actividad folato dentro de los tres días y un proceso de cocción enagua pueden aumentar la pérdida de 95 %.

Déficit

Condiciones que pueden conducir a la deficiencia nutricional de folato:Malabsorción, patologías sistema digestivo, enfermedades del hígado, ytambién momentos de la vida con una alta tasa de recambio celular, talescomo el rápido crecimiento de tejido (bebés, niños y adolescentes) y elembarazo, pues el fólico es necesario para la división y síntesis celular.

Condiciones que limitan el uso del fólico, entre ellas podemos destacar laincapacidad del uso del folato cuando un paciente está tomando metotrexate.Debido a todo esto mucha gente tiene déficit de folato y puede serasintomática o presentarse con síntomas de anemia, diarrea, pérdida deapetito, debilidad, dolores de cabeza, palpitaciones, irritabilidad y trastornosdel comportamiento entre otros…

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Folate metabolization

Lo que depende de que el ácido fólico llegue a los órganos de destino dependen de 2 puntos diferentes:

1. Absorción intestinal

2. Conversión hepática de FA en forma activa

Se puede encontrar ácido fólico no metabolizado (UMFA) en la circulación a dosis de suplementos de FA> 200 μg en sujetos normales

Peak plasma level about 20% higher

Folate in elderly – Homocysteine focus

Homocysteine and Risk of Alzheimer’s Disease

Memoria y nutrientes específicos

Estrés oxidativo:Cúrcuma, polifenolesde la uva y de losarándanos, pycnogenol(extracto de pinomarítimo).

Vascular: Homocisteína:(B6, B12, B9), GingkoBilova, pycnogenol(extracto de pinomarítimo), polifenoles dela uva y de los arándanos

Quatrefolic® es eficaz disminuyendo los niveles de HCys

Objetivo*: Investigar la eficacia de los nutracéuticos en disminuir los niveles en suero de Hcys en pacientes hipertensos con bajo riesgo cardiovascular.

Resultados:

• El producto ensayado contenía Quatrefolic 400 mcg(BID) y los resultados muestran una clara reducciónsignificativa de HCys en comparación con los valoresbasales de 21.5 mcmol/L to 10.0 mcmol/L y unadisminución frente al grupo control (folic acid +vitamin B)

• El valor ideal de HCys (i.e. es menos de 10 μmol/L) yse alcanzó en el 55.8% of cases in the Quatrefolic®group, y fue significativamente superior que en loscontroles.

• El tratmiento appears to be safe, well tolerated andeffective in reducing HCys levels.

22,1

10

14,3

0

5

10

15

20

25

Baseline Quatrefolicproduct

control

Homocysteine m

cmol/L

Baseline

Quatrefolicproduct

control

* Mazza et al., J Biol Regul Homeost Agents. 2016

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Flavonoides & Función Cognitiva

Recientes estudios epidemiológicos demostraron queel consumo de flavonoides previene el deteriorocognitivo

• 6 principales estudios epidemiológicos a gran escala

• Incluyendo hasta 30,000 sujetos

• Duración entre 3 y 13 años

Acción sinérgica demostrada con los flavonoides de lauva y las antocianinas de los arándanos silvestres:

• Monómeros de flavanoles (catequina, epicatequina)

• Flavonoides

• Antocianinas

Pocos estudios sobre la memoria:

• Suplementación con zumo de Uva mejora la memoria enpersonas de la tercera edad.

• Suplementación con zumo de arándano mejora lamemoria del hipocampo en personas de la tercera edad.

Kesse‐Guyot et al., 2012; Devore et al., 2012; Letenneur et al., 2007; Krikorian et al., 2010, 2012

Como hemos creado la fórmula innovadora

Gracias a un proyecto de colaboración iniciado y dirigido por Activ’Inside:

• 4 años de Investigación y Desarrollo

• 4.2 Millones de Euros Invertidos

• 10 Socios académicos e industriales

• Colaboración Bicentral entre: Francia y Canadá

Desarrollamos una fórmula rica en polifenolesprocedentes de la uva y el arándano

beneficiosa sobre el deterioro cognitivo

MemophenolTM : Programa de Investigación

Pruebas y estudios patentadosDatos Bibliográficos

Test In‐vitroEn células del hipocampo

Ensayo clínicoEn 200 voluntarios

ESTUDIOS PRECLÍNICOS ESTUDIOS CLÍNICOS

Patente

10 Publicaciones

BIBLIOGRAFÍA

Revisión literaria

Screening

Farmacocinética

Mecanismo de acción

Formulación sinérgica

EficaciaSelección de ingredientes &

formulación

Pruebas en animales

En ratones y perros

MemophenolTM: Fórmula de polifenoles

Arándano silvestre(Vaccinium angustifolium)

MonómerosFlavonoles

Catequinas

Flavonoles

Quercetina

Ácidos Fenólicos

Ácido Ferúlico

Antocianinas

Cyanidina 3 glucosido

Stilbenes

Resveratrol

FórmulaSinérgicamente

Patentada

Uva Francesa(Vitis vinifera)

Estudio realizado por:

Bensalem et al., 2016b

Extracto de arándano MemophenolTM

Inhibición o saturación de transportadores de efflux

Compuestos fenólicos del extracto de arándanos

Catequinas de extracto de uva

Lum

enEn

tero

cito

Sang

re

Efflux Transportador

Los polifenoles de arándano se

absorben mejor y se reduce la

excreción si se combina con los

polifenoles de la uva y más

(x2) si una administración

crónica

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Nuevo objetivo de reconocimiento

Exploración del nuevo objetivo en ratones de avanzada edad y en ratones con

Alzheimer.

Pruebas Pre‐Clínicas

MemophenolTM mejoró la memoria en los ratones de edad avanzada sin Alzheimer (NonTg)

MemophenolTM mejoró la memoria en ratones con Alzheimer (dosis dependiente).

Conclusion

Dieta ControlRatones control (adultos

de 4 meses)

Ratones de edad avanzada sin Alzehimer

(NonTg)

Dieta ControlMemophenolTM

(500mg/kgbw)

Suplementación durante 4 meses

Ratones de edad avanzada con Alzehimer

(3xTg‐AD)

MemophenolTM (2500mg/kgbw)Dieta Control

MemophenolTM

(500mg/kgbw)MemophenolTM (2500mg/kgbw)

1 h

5 min 5 min

0

10

20

30

40

50

60

70

80

***

Adult Aged

ControlMemophenol

Nove

l object

exp

lora

tion (%)

Evaluación del aprendizaje y la memoria de

los ratones


Dal-Pan et al., 2016; Bensalem et al. (in prep)

Estudio clínico

Evaluación del funcionamiento de la memoria en personas de la tercera edad

• Estudio conjunto entre: Francia y Canadá• Estudio aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego.• 215 sujetos inscritos• Edad: 60 a 70 años• Suplementación: 300mg de MemophenolTM dos veces al día• Duración: 6 meses (Evaluación al inicio y al final del estudio)

Evaluación de la memoriamediante pruebas validadas:Cambridge Cognition CANTABbattery.

VRMVRMVerbal Recall Memory testVerbal Recall Memory test

Memoria a corto plazo(Recuperación de la memoria)Memoria a corto plazo(Recuperación de la memoria)

PALPALPaired Associates Learning

testPaired Associates Learning

test

Memoria de largo plazo(Memoria episódica)

Memoria de largo plazo(Memoria episódica)

Análisis biológicos

Verbal Recall Memory –Memoria a corto plazo

Método

• VRM mide la habilidad de codificar y recuperar la información verbal.• La memoria depende de la red fronto‐temporal.

18 palabras Recuerdo libre Recuento del número de palabras memorizadas.

Resultados

Después de 6 meses, el grupo suplementado con MemophenolTM recordó más palabrasque el grupo suplementado con placebo.

Conclusión• MemophenolTM Mejora la memoria a corto plazo• Los sujetos olvidaron menos (2.5) palabras que el

grupo placebo

4

5

6

7

8

9

MemophenolPlacebo

**

After 6 months

Num

ber of recall words

4

5

6

7

8

9 ns

Baseline

Num

ber of re

call word

s

Verbal Recall Memory –Memoria a corto plazoCONFID

ENCIAL

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Memoria episódica ‐ memoria a largo plazo

Edad

45 50 55 60 65 70 75 80 85

0

25

50

75

100

PA

L T

otal

err

ors

(adj

uste

d)

Los puntos se presentanen la pantalla.

Estos puntos se abrenaleatoriamente paramostrar una serie depatrones.Los participantes debenasociar el patrón con laubicación mostrada enla pantalla.

Después de que sehayan mostrado todoslos puntos cadaparticipante debeseñalar el punto dondese localizaron lospatrones.

Test

Método

• El test Paired Associates Learning (PAL) evalúa lamemoria episódica y el aprendizaje (Asociación de unsuceso en un lugar y tiempo determinado).

• El rendimiento del test PAL depende de la funcionalidadintegral del lóbulo temporal.

• Por lo tanto, PAL es altamente sensible a la función delhipocampo.

Resultados del test PAL realizada por Cambridge Cognition

Resultados

• El subgrupo Q4 al inicio de la prueba presentaban un mayor deterioro cognitivo.

• El Grupo MemophenolTM Q4 realizó la mitad de errores después de lasuplementación.

‐50

‐40

‐30

‐20

‐10

0

Placebo

Memophenol*

PAL Total errors (adjusted) ‐ Change from baseline

• MemophenolTM mejora (en un 50%) el aprendizaje y la memoria episódica a largo plazo.

• MemophenolTM retrasa el deterioro de la memoria cognitiva hasta 10 años.

Número de errores antes y después de la suplementación

Conclusión


Resultados

Después de 6 meses, el grupo

MemophenolTM Q4, según la puntuación

PAL, presenta una edad cognitiva entre 60‐

69 años mientras que, el comparativo grupo

placebo presenta una edad cognitiva entre

70‐79 años.

Edad

45 50 55 60 65 70 75 80 85

0

25

50

75

100

PAL To

tal errors

(adjusted

)

Baseline

Mean actual age

Placebo

60‐69 70‐79

‐ 10 years

Conclusión

MemophenolTM retrasa el deterioro de la memoria cognitiva 10 años


Estado inicial (nueva información)

Después de varias repeticiones

↗Neurotransmisores↗ Receptores

Memoria

Potenciación a Largo Plazo (LTP)Aprendizaje

↗ Síntesis de proteinas

Proteínas quinasas(CaMKII, Erk, Akt, CREB)

Factores de crecimiento (BDNF, NGF)

MemophenolTM: ¿Cómo funciona?

Plasticidad sinápticaRefuerzo de la conexión neuronal gracias a la síntesis de proteínas (LTP) →

Sinapsis más eficiente

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MemophenolTM mejora la

expresión del gen implicado en la

plasticidad sináptica y

neurogénesis


MétodoMedición de la plasticidad del gen en el hipocampo (mRNA cuantificado por RT qPCR), en ratones adultos y de edad avanzada.

Resultados

Conclusión

CaMKIINGF

Control

Plasticidad sináptica

o La expresión NGF aumenta en ambas grupos de ratones suplementados don

MemophenolTM

o La expresión CaMKII se restaura en los ratones de edad avanzada suplementados con

MemophenolTM

CaMKII participa en las vías de plasticidad sinápticas→ mejora la memoria

NGF es una neurotrofinaimplicada en las vías de plasticidad sináptica y del crecimiento neuronal→ mejora la memoria Estudio realizado por:

Bensalem et al. 2016

Mecanismo de acción

0

10

20

30

40

50

60

Aged‐mice control Aged‐miceMemophenol®

% o

f DCX

-cel

lsw

ithpr

olon

gatio

ns

***

Neurogénesis y supervivencia neuronal

Método

• Inmunoquímica: DCX (Doublecortine) se usacomo marcador neuronal de recién nacidos.

• Entre las neuronas DCX, porcentaje decélulas con prolongaciones, como marcadorde maduración.

Resultados

MemophenolTM aumenta un 56% el número de

nuevas neuronas generadas en ratones de edad

avanzada.

MemophenolTM mejora la neurogénesis

aumentando la maduración y la funcionalidad de

las neuronas.

Conclusión


Bensalem et al. (in prep)


Una solución adaptada para todos

MemophenolTMConclusión

Mejora los mecanismosneuronales implicados en elaprendizaje, la memoria acorto y largo plazo Mejorarel rendimiento escolar.

Promueve el aprendizaje y lamemoria en los modelosrealizados en ratones adultos Ayudar a las personasactivas a gestionar múltiplestareas de manera eficiente.

• Estudios epidemiológicos• Pruebas preclínicas en

ratones de edad avanzada• Estudios clínicosMejora el estado cognitivosen sujetos de edad avanzada Ayuda a las personas de latercera edad que quierenmantener una mentalidadactiva

Conclusión

ReferenciasAbreviación Artículo citado

Bensalem et al., 2016b

Bensalem J, Servant L, Alfos S, et al. Dietary Polyphenol Supplementation Prevents Alterations of Spatial Navigation in Middle‐Aged Mice. Frontiers in Behavioral Neuroscience 2016; 10: 9.

Bensalem et al., 2016a

Bensalem J, Dal‐Pan A, Gillard E, Calon F, Pallet V. Protective effects of berry polyphenols against age‐related cognitive impairment. Nutrition and Aging 2016; 3(2‐4): 89‐106.

Dal‐Pan et al., 2016

Dal‐Pan A, Dudonne S, Bourassa P, et al. Cognitive‐Enhancing Effects of a Polyphenols‐Rich Extract from Fruits without Changes in Neuropathology in an Animal Model of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's disease : JAD 2016.

Dudonné et al., 2016

Dudonne S, Dal‐Pan A, Dube P, Varin TV, Calon F, Desjardins Y. Potentiation of the bioavailability of blueberry phenolic compounds by co‐ingested grape phenolic compounds in mice, revealed by targeted metabolomic profiling in plasma and feces. Food & function 2016.

Devore et al., 2012Devore EE, Kang JH, Breteler MMB, Grodstein F. Dietary intakes of berries and flavonoids in relation to cognitive decline. Annals of neurology 2012; 72(1): 135‐43.

Kesse‐Guyot et al.2012

Kesse‐Guyot E, Fezeu L, Andreeva VA, et al. Total and specific polyphenol intakes in midlife are associated with cognitive function measured 13 years later. The Journal of nutrition 2012; 142(1): 76‐83.

Krikorian el al., 2010

Krikorian R, ShidlerM, Nash T, et al. Blueberry supplementation improves memory in older adults. J AgricFood Chem 2010; 58(7): 3996‐4000.

Krikorian el al., 2012

Krikorian R, Boespflug EL, Fleck DE, et al. Concord grape juice supplementation and neurocognitive function in human aging. J Agric Food Chem 2012; 60(23): 5736‐42.

Letenneur et al., 2007

Letenneur L, Proust‐Lima C, Le Gouge A, Dartigues JF, Barberger‐Gateau P. Flavonoid intake and cognitive decline over a 10‐year period. American journal of epidemiology 2007; 165(12): 1364‐71.

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Design Main results

Letenneur,

2007

• 1640 subjects > 65 years old, 10‐year follow‐up (1991‐

2001)

• 3 psychometric tests (MMSE, Benton’s Visual Retention

test, Isaacs Set Test)

Flavonoid intake is significantly associated with the baseline score

(MMSE)

The evolution of cognitive performance increases linearly as a

function of flavonoid intake

Kesse‐Guyot,

2012

• 2574 subjects, 45‐60 years old, 13 years later

• Tests: Episodic memory (RI‐48), lexical‐semantic memory

(fluency task), working memory (Forward and Backward

Digit Span), mental flexibility (TMT)

Total polyphenols, total flavonoids, catechins, flavonols were

positively associated with the language and verbal memory

scores. No effect on cognitive executive function

Region‐specific effect of flavonoids class (hippocampus)

Devore,

2012

• 16010 US nurses > 70 years old

• 4 year follow‐up• Global score of cognitive decline

• (including 6 tests, and MMSE)

Highest intake of blueberries is positively linked to better

cognitive global score and verbal memory score. Greater intake of

anthocyanins is related to cognitive decline.

Greater flavonoid intake is linked to cognitive decline (global and

verbal memory score)

Rabassa,

2015

• 652 subjects > 65 years old, 3‐year follow‐up

• Assessment of total polyphenols

• (dietary intake and total urinary by Folin)

• Tests: MMSE and Trial‐Marketing test (TMT)

No correlation between dietary polyphenols and cognition but

Increase of urinary polyphenols is linked to increase of cognitive

performances

Importance of bioavailability of polyphenols

Nooyens,

2015

• 2613 subjects 43‐70 yo

• 10 year follow‐up• Tests: Learning test, stroop test, word fluency test, letter

digit substitution test

Intake of flavonoids is positively linked to cognitive flexibility

Root, 2015

• 10041 subjects, 45‐65 yo

• 9 year follow‐up (?)• 3 cognitive tests: delayed word recall test, revised

Wechsler Adult Intelligence Scale, word fluency test

Total flavonols, as well as individual flavonols (myricetin,

kaempferol and quercetin), are positively associated with

preserved cognitive function

Estudios epidemiológicos

A parte de otros varios factores ambientales o genéticos, el estrés oxidativogenera el que los radicales libres ataquen las neuronas dando lugar a unproceso neuro‐degenerativo, favoreciendo desórdenes como la enfermedadde Alzheimer, Parkinson, y otros muchos desórdenes neuronales.

La toxicidad de los radicales libres contribuye al daño de las proteínas y delADN, inflamación, daño tisular y susceptibilidad a la apoptosis celular.

Estrés Oxidativo

Ahora se están estudiando losdiversos antioxidantes comoposibles tratamientos persuasivosfrente a solemnes pérdidasneuronales dado que ellos tienenla capacidad para combatirneutralizando los radicales libres

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2724665/

Estrés Oxidativo

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La curcumina tiene unabiodisponibilidad limitada

Incluso con formulaciones de "biodisponibilidad potenciada", la curcuminasólo se ha detectado después de la dosificación oral en su forma inactiva deconjugado de glucurónido. En la forma glucurónido, la curcumina no es capazde cruzar la barrera hematoencefálica en niveles significativos. Sin embargo,una nueva tecnología ha avanzado el estado de la técnica de la curcumina, ypuede ser la llave para desbloquear su poder de optimización del cerebro:Tecnología de Partículas de Curcumina de Lípidos Sólidos (SLCP ™).

¡Somos lo que absorbemos!

Patented SLCP™ Technology = Curcumina libre

La tecnología patentada SLCP ™ esuna matriz tri‐lipídica que protegecontra la hidrólisis inicial y entregacúrcuma libre al torrentesanguíneo ya los tejidos dianacumpliendo con los requisitoscríticos de permeabilidad,solubilidad y estabilidad.

Longvida® (US Patent 9192644, EP Patent199365; additional patents pending) andVerdure Sciences® are registeredtrademarks of Verdure Sciences®, Inc.SLP™/SLCP™ are trademarks of VerdureSciences®, Inc

Biodisponibilidad curcumina

PEERREVIEWED RESEARCH ARTICLES

14 (2 Awaiting Publication)Multiple Clinicals Underway (6+)

Developed in Collaboration with UCLA Neuroscientists to Cross Blood Brain Barrier

BIodisponibilidad de la curcuminalibre con tecnología SLP™CONFID

ENCIAL

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Neurofibrillary Tangles (NFTs) are aggregates of hyperphosphorylated tau protein that are most commonly known as a primary marker of Alzheimer's disease(enredos neurofibrilares)

Longvida®: Neurogenesis & limpieza amyloid‐beta

Longvida®, no los curcuminoides,mejoran la regulación neurogénesisde los ratones sinaptofisina conAlzheimer.

Longvida® Limpia placas amyloidesen los cerebros hacia la sangre después de 4 días en APP Tg mice

Longvida® ‐ As an imaging tool

Esta Curcumina se liga con alta afinidad a lasbeta‐amiloides y tiene propiedadesfluorescentes que le permiten a las placaspoder ser visualizadas .Este estudio se presentó en la ConferenciaInternacional de la Asociación de Alzheimer enJulio 2014. Frost et al. 2014 Alzheimer’s Association

International Conference. 2014 Jul.

El marcado de las placas Aβ con Cur, NC,tienen más afinidad que otros tintesclásicos. NC produce mas marcado quela Cur, lo que puede ser a su mayorpermeabilidad hacia el tejido cerebralCur/NC pueden ser utilizados como unmétodo rápido de marcado paradetectar placas Aβ, después de untratamiento antiamyloide en modelosexperimentales de AD.”

Maiti, P. et al. Histochem. Cell Biol. 1–17 (2016).

Este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, examinó losefectos agudos (1 y 3 h después de una dosis única), crónica (4 semanas) yagudo en crónica (1 y 3 h después de la dosis única después del tratamientocrónico) de (400 mg de Longvida®) sobre la función cognitiva, el estado deánimo y los biomarcadores sanguíneos en 60 adultos sanos de entre 60 y 85años de edad.

Una hora después de la administración de la curcumina mejorósignificativamente el rendimiento en la atención sostenida y tareas dememoria de trabajo, en comparación con el placebo. La memoria de trabajoy el estado de ánimo (fatiga general y cambio en la calma del estado,satisfacción y fatiga inducidas por el estrés psicológico) fueronsignificativamente mejores después del tratamiento crónico.

También se observó un efecto agudo sobre el tratamiento crónico sobre elestado de alerta y la satisfacción.

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Longvida® En ancianos sanos– The swinburne study

400 mg Longvida®

• Mejoró tareas relacionadascon la memoria de trabajo(p<0.05) vs placebo

• Mejoró las medidas decalma, satisfacción, y fatigavs placebo (p<0.05 andp<0.01)

Cox et al. J Psychopharmacol, 029881114552744. First Published on 2 Oct 2014.

Efectos agudos = Dosis unica

Single‐dose Assessments at 1 h and 3 h after 1st

dose

90

92

94

96

98

100

Placebo Curcumin

Digit Vigilance

17

19

21

23

25

27

Placebo Curcumin

Serial 3s*

*

‐15

‐10

‐5

0

5

10

Placebo

Curcu…

*

Satisfacción FatigaCalma

*

* p < 0.05 , Controlling for Baseline, pre‐dose change

*

Efectos cronicos: estado de animodurante la bateria cognitiva

Efectos crónicos= 4 semanas de tratamientoCONFIDENCIAL

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Longvida® En adultos de mediana edad (40 sujetos)

In a randomized placebo‐controlled 30‐day trial at The Ohio State University, asingle capsule (400mg) of Longvida® improved or trended improvement in anumber of biomarkers*.

SALUD VASCULAR• Reducción en los lípidos sanguíneos (triglicéridos)• Reducción en PCR• Aumento vasodilatador/ actividad endotelial

(oxido nítrico plasmático)• sICAM• Disminuye VEGf

INFLAMMATORIO• Reducción (TNF‐a)• Reducción en PCR• Disminución VEGf• Aumento Oxido Nítrico

HIGADO• Mejoró ALT

SALUD COGNITIVA• Reducción en los niveles plasmáticos

beta‐amyloides overlappingmarkersmention

ESTRÉS OXIDATIVO• Catalasa• Estado antioxidante total

“El tipo de efectos que se vieron en laintervención pudo ayudar a convencer a lagente de diferentes edades y estados de salud.”

Resumen de los resultados

Tratamiento agudo:

• Mejoró la memoria de trabajo

Tratamiento crónico:

• Mejoró la memoria de trabajo

• Redujo la fatiga, particularmente la física

• Redujo el efecto del estado de ánimo frente al reto mentalc (fatiga, calma y satisfacción)

Agudo en tratamiento crónico:

• Protección mas allá frente al efecto del estado de ánimo frente al reto mental (alerta y atención) una hora después de la administración de la dosis.

Sinapsis Los omega 3, prevención de la

oxidación de la Colina


• Estrés oxidativo: Cúrcuma, polifenoles de la uva y de los arándanos, pycnogenol (extracto de pino marítimo)

• Vascular: Homocisteína: (B6, B12, B9), Gingko Bilova, pycnogenol(extracto de pino marítimo), polifenoles de la uva y de los arándanos

• Sinapsis: Colina/ Fosfatidil colina / Bacopa /OMEGA‐3

• Genética: Gen ApoE


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Importancia de la flexibilidadde las membranas

Entre otras funciones podemos destacar

1. Unión de moléculas con sus receptores de membrana

2. Función de los glóbulos rojos

3. Función en el cerebro ‐ Sinapsis

Membrana de los glóbulos rojos

La función de los GR de transportar el O2 a los capilares arteriales y recaptación deCO2 de las vénulas, depende de que puedan penetrar en los capilares más delgados

Los GR tienen un diámetro de 7 micras y hay capilares de 5 micras

Capilar5 micras

Arachidonic acid (20:46)

EPA: Eicosapentaenoic acid (20 : 5 3 )

Docosapentaenoic (C22:53 )

DHA: Decosahexanoico (C22:63)

Docosatetraenoic (C22:4 6)OLEICO (C18:1n9)

Flexibilidad de las membranas de las sinapsis

La sinapsis es la membrana que necesita más flexibilidady por ello es muy rica en AA y DHA

OleicoC18:1 n9

DHAC22:6 n3

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La función de las neuronasdepende de la presencia de ácidosgrasos insaturados (fosfolípidos,fosfatidil colina y serina) para ladespolarización necesaria para lapropagación de las señalesdireccionales eléctricas.

Flexibilidad de las membranas de las sinapsis

Los ácidos grasos oxidados se pueden mirar en sangre u orinamediante la analítica del ácido araquidónico y los F2 Isoprostanos.

Los ácidos grasos cuantos más dobles enlaces tienen más se oxidan

Un estudio doble ciego, placebo‐controlado en 101 ciudadanos senior enAustralia, mostró en la función cognitiva una reducción de los F2‐Isoprostanos y mejor memoria con el Pycnogenol. La reducción fue del22.9% en comparación con 3.7% del grupo placebo.

El ensayo cognitivo se hizo con un sistema informático CDR que valoró:reconocimiento de palabras, memoria espacial de trabajo, memoria detrabajo numérica y reconocimiento de palabras retardadas. La mejoracon el Pycnogenol fue del 8.3% frente al placebo de 1.2% después de 3meses de tratamiento.

Otro estudio realizado en 27 hombres y 28 mujeres de entre 23‐26 añosaprox frente a control 25 hombres y 27 mujeres, sanos, que no tomansuplementos, no toman más de 1 bebida alcohólica al día, no toman cafeínaal menos 4 horas antes del test, tomando una dosis diaria de Pycnogenol fuede 100mg durante 2 meses mostró:

Memoria y nutrientes específicosCONFIDENCIAL

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• Estrés oxidativo: Cúrcuma, polifenoles de la uva y de los arándanos, pycnogenol (extracto de pino marítimo)

• Vascular: Homocisteína: (B6, B12, B9), Gingko Bilova, pycnogenol(extracto de pino marítimo), polifenoles de la uva y de los arándanos

• Sinapsis: Colina/ Fosfatidil colina / Bacopa /OMEGA‐3

• Genética: Gen ApoE


PYCNOGENOL

Es un extracto de la corteza del Pino Maritimo de la zona de Les Landes(Gasconia) en el sureste de Francia. Este árbol crece durante 30‐50 años enuna zona no contaminada (sin pesticidas, fertilizantes, polución).El principio activo Pycnogenol son unas proantocianidinas con unassubunidades ligadas a las catequinas definidas y estandarizadas en laFarmacopea Americana

Los metabolitos también pasan la barrerahematoencefálica protegiendo las neuronas delestrés oxidativo, de hecho el paso de losmetabolitos a tráves de la Barrera cerebralsanguínea (BBB) se realiza mediante los mismostransportadores del azúcar, los GLUT‐1.Las neuronas se nutren de energía procedente dela glucosa dado que su consumo de oxígeno esmuy alto

El extracto de Ginkgo biloba se obtiene a partir de las hojas del árbolGinkgo, y que, por cuestiones de calidad, se estandariza por medio deprocesos de alta tecnología para ser usado en terapia farmacológica. Se hautilizado ampliamente para el tratamiento de enfermedades relacionadascon el sistema nervioso central, incluyendo alteraciones neurosensoriales,insuficiencia cerebrovascular, trastornos vasculares periféricos y demenciadegenerativa. También se ha sugerido el uso potencial para el tratamientode trastornos psiquiátricos como la ansiedad y la depresión.


También aumenta la circulación cerebral y periférica sobretodo enpacientes con insuficiencia circulatoria e incrementa la capacidad cognitivay la memoria necesaria en períodos intensos de esfuerzo físico y mental. Elextracto de Ginkgo Biloba es también un gran neuroprotector por su acciónantioxidante que neutraliza los radicales libres, por su capaciad de modularlos neurotransmisores y por regular el sistema neuroendocrino. Estosfactores promueven su efecto terapéutico sobre los trastornospsiquiátricos

Memoria y nutrientes específicosCONFIDENCIAL

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Bacopa monnieri es una hierba nootropica que ha sido usadatradicionalmente en la medicina para mejorar la longevidad y elestado cognitivo. También ha demostrado que mejora el deteriorocognitivo asociado a la edad (particularmente en el proceso develocidad y memoria). Estas mejoras se pueden vincular al aumentode mecanismos neuromoleculares específicos implicados en lamejora de las conexiones neuronales en el cerebro (es decir,sinaptogénesis).


En particular, varios estudios en animales han demostrado que el consumo deBacopa monnieri aumenta las quinasas dependientes del calcio en las célulassinápticas y post‐sinápticas, cruciales para fortalecer y aumentar las conexionesentre las neuronas. Estos efectos ocurren en áreas muy relacionadas con losprocesos cognit‐vos, como por ejemplo, en el hipocampo.

Como la Bacopa monnieri ha mostrado mecanismos que fomentan lasinaptogénesis, su suplementación podría mejorar y fortalecer los cambiossinápticos adquiridos a través del entrenamiento cognitivo.

En resumen Bacopa monnieri:• Ayuda a mejorar la concentración y la memoria.• Ayuda a mantener un buen funcionamiento cognitivo.• Disminuye el deterioro de la memoria asociado a la edad.• Ayuda a la circulación sanguínea periférica y contribuye a la circulación

sanguínea normal que se asocia con el rendimiento cerebral.

ACTIVE Memory contiene 300 mg de Bacopa monnieri en 3 cápsulas.


HormonasEstrógenos en mujeres

Hormonas: Estrógenos en mujeres

En una amplia gama de regiones del cerebro y la distribución generalizada delos receptores de estrógeno en todo el cerebro destacar el extraordinariopoder de integración de esta hormona. Un concepto importante en estainteracción es que el cerebro controla la liberación de estrógenos a travésdel eje hipotálamo‐hipófisis‐gonadal (HPG) y responde al estrógeno. Lafunción neuroendocrina se inicia en el hipotálamo, pero los circuitos queresponden a los estrógenos van mucho más allá del hipotálamo para incluirel neocórtex, el hipocampo y el tronco encefálico. Además, el estradioldesempeña un papel clave en la neurobiología del envejecimiento, porquela senescencia endocrina y neural se superponen en el tiempo y se entrelazanmecánicamente en circuitos de retroalimentación complejos. Este aspectodel envejecimiento es fundamental para los seres humanos, porque todas lasmujeres experimentarán una caída dramática en los estrógenos circulantesdurante la menopausia

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Mecanismos de Acción de los Estrógnos que dan lugar a resultadosneurotroficos y neuroprotectores.

Mecanismos de acción del estrógeno que conducen a resultados neurotróficos y neuroprotectores.17‐β‐Estradiol (E2) que actúa a través de un sitio asociado a la membrana (mER) activa una cascada requerida para múltiples respuestas que conducen a una mayor plasticidad neural, morfogénesis, neurogénesis y supervivencia neural

Los mecanismos neuroprotectores inducidos por los estrógenos convergen en lasmitocondrias. La cascada de señalización celular activada por estrógeno promueveuna función mitocondrial mejorada, que conduce a una mayor tolerancia a la carga decalcio, una mayor eficiencia de la cadena de transporte de electrones y la promociónde mecanismos de defensa antioxidantes

John H. Morrison et al. J. Neurosci. 2006;26:10332‐10348

©2006 by Society for Neuroscience

Interactions between the brain and reproductive endocrine system.

Active Memory de Salengei contiene todos estos principios activos

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La memoria es una función CONFIDENCIAL · 10/10/2017 1 Active Memory® Presentación La memoria es una función Princepsdel cerebro Todoaquelloqueinterfiera,modifique,dificulteo