Upload
rosabella-maggi
View
221
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
La genetica del comportamento intesa come strumento di discriminazione trova antiche applicazioni
Gli hindù avevano osservato
che certe malattie “scorrono
nelle famiglie”. Arrivarono a
credere che i figli ereditassero
tutti i caratteri dai loro genitori:
“un uomo di basso lignaggio
non potrà mai sfuggire alle sue
origini” recita la legge Manù.
Gli antichi cinesi avevano individuato una mutazione, “WALTZING”, nei topi che li induceva a “girare in cerchio” barcollanti a guisa di danzatori:
venivano usati a corte ed in altre occasioni per l’intrattenimento degli ospiti
Il greco Senofonte diceva così quando incrociava e selezionava i suoi cani per la caccia:
vai, e fai unbuon cane dacaccia!
Sfortunatamente,
l’inflessibile onestà di
Socrate spinse gli Ateniesi
a chiedere la condanna a
morte di quest’ultimo.
Così, fù sperimentata, forse
per la prima volta, la peri-
colosità dell’argomentare
sulla ereditabilità o meno di
certi caratteri, sopratutto se
associati al potere.
Osservazioni attente suggerivano che certi comportamenti non fossero ereditabili
Socrate si domandava, infatti,
perchè a volte i figli non somi-
gliassero ai loro padri, argo-
mentando che i figli dei grandi
statisti erano spesso degli
indolenti o dei falliti, se non di
peggio.
Francis Galton (1822-1911) è considerato il padre della genetica del comportamento
Galton, mezzo cugino di Darwin, suggerì
i principali metodi della genetica umana
del comportamento: lo studio delle fami-
glie, dei gemelli e delle adozioni.
Condusse il primo studio sistematico sulle
famiglie dimostrando che i tratti compor-
tamentali “scorrono nelle famiglie”.
Inventò la correlazione, una delle sta-
tistiche fondamentali in tutte le scienze, in
modo da quantificare il grado di somi-
glianza tra i membri delle famiglie.
Calvizie nella famiglia Adams: familiarità ed ereditarietà di un carattere non sono sinomimi, ma il secondo definisce un sottoinsieme del primo
Ogni personaggio è il padre del successivo:
1°: John Adams, II presidente degli USA
2°: Quincy Adams, VI presidente degli USA.
3° Charles Adams, diplomatico
4° Henry Adams, storico.
La calvizie ha una componente genetica
ed è, quindi, familiare. La carriera pub-
blica può essere familiare, ma non gene-
tica: il padre di J.Adams fu probabilmen-
te calvo, ma, sicuramente non presidente
Valutazione dell’attività del topo in “campo aperto”
Viene utilizzato per studiare il
comportamento esplorativo
ed emotivo del topo. In passa-
to venivano misurati gli even-
ti di deiezione come reazione
all’ambiente nuovo e molto
illuminato. Oggi, una serie di
cellule fotoelettriche misura
l’attività esplorativa del topo.
Impiego di topi inbred per lo studio della genetica del comportamento
I topi BALB/c, DBA/2,C3H/2 e C57
BL/6 sono da tempo impiegati in questo
tipo di studi perchè hanno caratteristiche
comportamentali diverse. E’possibile
studiare la segregazione dei caratteri
negli ibridi di generazioni successive
tramite analisi genetiche classiche come
il back-cross ed operare così la
“dissezione genetica” del carattere.
Risultati di uno studio di selezione di topi per 30 generazioni successive per l’attività in campo aperto
2 linee (H1,H2) furono selezionate
per l’alta attività, 2 (L1,L2) per la
bassa e 2 (C1,C2) risultavano da un
continuo e casuale incrocio tra le
prime 2, servendo da controllo. Il
carattere è multigenico: infatti le due
linee divergevano progressivamente
ad ogni incrocio. Se fossero stati
implicati 1 o 2 geni, le due linee si
sarebbero separate dopo poche
generazioni. Dopo 30 reincroci una
linea è praticamente omozogote.
Valutazione sperimentale dell’interazione Genotipo-Ambiente con i topi “brillanti” e “stupidi” provati col test del labirinto introducendo la variabile: ambiente stimolante, normale, restrittivo.
1) L’ambiente stimolante migliora notevolmente le prestazioni dei topi stupidi, mentre non ha effetto su quelli brillanti,
2) Di converso, l’ambiente testrittivo ha effetti negativi sui topi brillanti e nessun effetto su quelli stupidi: entrambi mostrano le stesse capacità.
Tramite ripetuti incroci sono state realizzate moltissime razze canine, ciascuna con caratteristiche morfologiche e comportamentali spesso finalizzate a particolari impie- ghi. I Terrier sono aggressivi, mentre gli Spaniel sono docili ed attratti dalla gente. I cani pastori sono stati selezionati, non per la caccia, ma per svolgere compiti com-plessi e sono molto rispondenti all’insegnamento. I Beagle sono noti per il loro impie- go nei test farmacologici ed i Doberman per guardia. Razze particolarmente aggres- sive sono state selezionate peri i combattimenti.
La capacità di imparare ad evitare gli errori nel test del labirinto migliora in modo diverso a seconda dei ceppi di topi valutati
Mentre i topi DBA percorrono il labirinto con un solo errore in media al 7° tentativo, i topi CBA sembrano presentare un limite alle capacità di apprendimento.
La capacità di imparare ad evitare uno stress è funzione del numero di tentativi eseguiti, ma anche del ceppo di topo impiegato
Preferenza per l’alcool nel topo.I ceppi C57BL, C3H/2 mostrano preferenza, mentre i ceppi BALB/c e A/3 avversione
all’acool. Non è stata stabilita nessuna correlazione con i livelli di alcooldeidrogenasi e di acetaldeide deidrogenasi. Gli effetti dell’alcool erano diversi: l’attività locomotoria
era ridotta dei C57Bl, immutata nei BALB/c e accresciuta nei C3H.
0,000
0,020
0,040
0,060
0,080
0,100
0,120
1 2 3
C57BL
C3H
BALB/c
A/3
Livelli di enzimi biosintetici del metabolismo delle catecolammine nelle ghiandole surrenali di sottolinee di topi BALB/c
Modelli semplici e complessi per considerare la genetica del comportamento
La storia del cromosoma Y ovvero il “cromosoma del criminale”
• In 1965, Patricia Jacobs and coworkers were to publish an article in Nature revealing that 4% of inmates in a scottish prison carried two copies of the Y chromosome rather than one. Within the general population, the double Y chromosome has an incidence of about 1 in 1000.
Cariotipo e comportamentoMentre sono noti e convalidati comportamenti patologici associati ad
anomalie cromosomiche numeriche (trisomia 21), in altri casi si e’ trattato di errori dovuti alla semplice mancanza di adeguate metodologie di studio
Fu ipotizzato il super maschio XYY che
ha una frequenza di 1/1000.Questi sog-
getti finiscono in prigione con una fre-
quenza 20 volte superiore. Fu attribuita
a questa condizione genetica aggressivi-
tà e violenza salvando più di un condan-
nato dalla sedia elettrica. Analisi accurate
hanno dimostrato che più del 10% dei
giocatori di basket è XYY. Il difetto intel-
lettivo dei soggetti XYY è presente solo
negli appartenenti alle classi sociali più
basse. Inoltre più del 95% di XYY non è
in prigione. La condizione XYY predispo-
ne a bassi livelli intelletivi in soggetti alle-
vati in ambienti disagiati.
Un gene “imprinted” del cromosoma X è coinvolto nella funzione cognitiva
I soggetti Turner hanno intelligenza nor-male, ma soffrono di problemi di socia-lizzazione. I Turner 45,Xp avevano menoproblemi a socializzare dei 45, Xm. Ciòsuggerisce la presenza di un gene impli-cato nei processi socio-cognitivi che è “imprinted” e non espresso dal cromoso-ma X materno. Analisi molecolari indica-no che il locus sfugge all’inattivazionedell’X e che giace vicino al centromero.Se espresso solo dal cromosoma Xp,potrebbe spiegare perchè i maschi (46,XY) sono più vulnerabili a svilupparedisordini del linguaggio ed hanno ridottaattività socio-cognitiva, come nell’ auti-smo.
2 9,1 4,3
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
PUNT
EGG
IO
46,XY 46,XX 45,Xm 45,Xp
GENOTIPO
LIVELLI DEL DIFETTO SOCIO-COGNITIVO IN SOGGETTI NORMALI
E TURNER
Embriologia
Gemelli monozigotici (MZ)
Gemelli dizigotici (DZ)
Placentazione
BicorialeDue placente
MZ 19%DZ 58%
BicorialeUna placenta
MZ 14%DZ 42%
MonocorialeBiamniotico
MZ 63%DZ 0%
MonocorialeMonoamniotico
MZ 4%DZ 0%
Quanti sono i gemelli nella popolazione
• I gemelli rappresentano il 2% della popolazione generale, cioè la frequenza della gravidanza gemellare è dell’1%.
• Il rapporto tra le frequenze delle gravidanze gemellari DZ e MZ è 2 : 1.
• Il rapporto tra le frequenze delle gravidanze gemellari DZ con stesso sesso e DZ con sesso diverso è 1 : 1.
I gemelli: da eccezione biologica a metodo di indagine
• Galton, F. (1876). The history of twins as a criterion of the relative powers of nature and nurture. Journal of the Anthropological Institute; 5: 391-406.
• Merriman, C. (1924). The intellectual resemblance of twins. Psychological Monographs; 33: 1-58.
• Holzinger, K. J. (1929). The relative effects of nature and nurture influences on twin differences. Journal of Educational Psychology; 20: 141-148.
• Gedda, L. (1951). Studio dei Gemelli. Orizzonte Medico.
Somiglianza per caratteri quantitativi
Se un carattere quantitativo X (peso, altezza, pressione del sangue) è misurato su N coppie di gemelli, si può considerare la correlazione di Pearson:
N
1i
22i2
N
1i
21i1
N
1i2i21i1
)XX()XX(
)XX)(XX(r s1
s2-5.5 5.5
-5.5
5.5
X1 = Gemello 1
X2 = G
emello 2
Se un carattere dicotomico X (X = 1 malato / X = 0 sano) è rilevato su N coppie di gemelli, e se
Somiglianza per caratteri dicotomici
n11 = n° coppie concordanti malate
nd = n01 + n10 = n° coppie discordanti
n00 = n° coppie concordanti sane
N = n11 + nd + n00
si possono considerare due misure di concordanza:
• “probandwise”: i,j = 1,2 i j
• “pairwise”: d11
112121p nn
n)1Xoppure1X|1Xe1X(PP
d11
11jic nn2
n2)1X|1X(PP
Gemello 2
sano malato
Gem
ello
1
sano
malat
o
n00 n01
n10 n11
Rischio di schizofrenia in funzione del grado di parentela
Genetica dell’orientamento sessuale
Concordanza caratteri gemelli Monozigotici (MZ) e dizigotici (DZ)
Correlazione tra parenti per la capacità cognitiva generale in funzione del grado di parentela
Cambiamento della ereditabilità delle capacità cognitive generali (g) nel corso della vita
La differenza dei coefficienti di
correlazione per g tra gemelli
MZ e DZ incrementa durante
l’adolescenza e la vita adulta: ciò
suggerisce un incremento dell’in-
fluenza genetica nel corso della
vita.
La correlazione tra fratelli adottivi
fornisce una stima diretta dell’im-
portanza dell’ambiente comune.
Per g la correlazione è 0.25
nell’adolescenza, e -0.01 nella
maturità. Ciò suggerisce che
l’ambiente diviene meno impor-
tante dopo l’adolescenza
I complessi rituali dell’accoppiamento in drosofila sono controllati da molti geni che
agiscono in modo sequenziale
Mutazioni in Drosophila che modificano il comportamento
L’allele semidominante Hyperkinetic,
Hk,provoca lo scuotimento anomalo
degli arti, mentre il gene yellow modi-
fica il corteggiamento nei maschi ren-
dendoli menoattraenti.
Esistono ceppi con corteggiamento
omosessuale in entrambi i sessi.
Vi sono mutanti per l’olfatto che sono
attratti da odori repellenti per il ceppo
selvatico. Sono note mutazioni che al-
terano o elidono funzioni proprie del
corteggiamento (frecce): il gene fru
controlla la lunghezza dell’accoppia-
Mento.
C’è veramente differenza (nelle finalità) tra il canto di una Drosophila e quello di un menestrello?
Che… vibrazioni!Bzzzz.
Bzzz..Bzzz.Bzzz…..
Bzzz…
Così la studentessa che ha seguito il corso di
genetica del comportamento………
Uhh!!.. Cara…ti sono piaciuto?
Mah,…la Drosofila ci sa fare di più!!!
!!!
!!!
!!!
!!!
E lo studente poco studioso della genetica del comportamento….
Caro,…. perché quel libro di Geneticaproprio adesso?
?
??
?da dove c…. si comincia?
…..invece lo studente con buon profitto in genetica del
comportamento….
Ahh….sei stato MAGNIFICO!!
…che ci vuoi fare..…e’ un fatto di…. …Genetica !
Mutante fru !!
In realtà il mutante
Fru ha difetti di innervazione serotoninergica
Modello molecolare del canale del potassio di streptomyces lividans
Poro del potassio visto dall’alto
con all’interno uno ione potas-
sio. La proteina è composta da
4 subunità identiche che circon-
dano il centro del poro. Questa
struttura dovrebbe essere alta-
mente conservata per tutti i
canali del potassio noti.
Struttura tridimensionale del canale del potassio in Streptomyces lividans
a) vista del tetramero dall’alto con uno ione potassio nel mezzo,
b) vista laterale del tetramero
Struttura e contorno del poro del KI residui di Lys, Arg, Glu, Asp determinano cariche + e - ve colorate in blue (bianco=neutre) e rosso. Le parti in giallo indicano le zone
idrofobiche dei residui semi-conservati (thr, Ile, Phe, Ala, Val)
Meccanismi di stabilizzazione dello ione K+ all’interno della mebrana
1) Un’ampia cavità acquosa in una zona del poro a superficie interna idrofobica stabilizza uno ione K,2) Eliche puntano la loro estremità negativa (in rosso) verso la cavità
Allineamento delle sequenze di canali K+ specifici kcsa=S. lividans; kch= E. coli; Shaker= D. melanogaster; hKv1= H.sapiens;
mSlo= M. musculus; AKT1= Arabidopsis thaliana. Le ultime due sono di canali non specifici per il K
Associazione tra l’orientamento sessuale ed il locus Xq28 nei maschi, ma non nelle femmine
(Hu et al., Nature Genet. 11, p 248, 1995)
Furono analizzate famiglie con coppiedi gay e di lesbiche per l’associazio-ne con Xq28. Mentre i maschi omo-sessuali mostravano più gay attraver-so la linea femminile che quella mas-chile, gli stessi mostravano un egualnumero di sorelle lesbiche e da en-trambi i rami della famiglia indicandoche l’osservato carico materno non èun artefatto. Se il locus viene eredita-to per via materna è atteso per più del50% nei fratelli omosessuali, e menoper le coppie omo-eterosessuali. Il lo-cus non ha effetto nelle femmine. L’associazione, nei maschi non è,comunque, fortissima ed ha un livello di significatività p=0.04
Nella tomba di Abu Sir di 4300 anni fa, che sembra dare ragione al
cantante che s'annida in ciascuno di noi, è stata trovata quella che per
ora è la più antica canzone d'amore che si conosca. " Ti desidero
quando vedo la tua Neferu, ne sono totalmente preso…". Perché Nefer,
il geroglifico che indica generalmente la bellezza, sta anche
per vagina", aveva fatto scrivere sulla pietra il giudice Inti, grande
dignitario e sacerdote del Faraone Pepi (VI dinastia) dove compare ritratto con la sposa Merut e i due
figli.
Modello di interazione genica nel comportamento sessuale di Drosophila
Gene fruitless: fru Gene transformer: tra Gene doublesex: DSx
Fru-mRNATra-mRNA DSx-mRNA
Proteina regolatrice lo splicing alternativo
splicing alternativo in diversi sessi e tessuti
splicing alternativo sesso specifico
FRUM FRUF
Proteine regolatrici determinanodifferenze ed identità sessualia livello neuronale-comportamentale
DSXM DSXF
Controllano le differenze sessualia livello morfologico
Lo stesso regolatorePer geni strutturaliDiversi!!!
ESCREZIONE
Cinetica degli oppioidi
Farmaco
Recettori (OPRM1)
EFFETTO ANALGESICO
SNC
CYP3A4
CYP2D6Fase 1
GSTs
UGTsFase 2
66%
34%
Glucoronazione
Metaboliti non attivi M-3-G (70%)
Metaboliti attivi es. M-6-G (30%)
Riassorbimento ematico
Trasportatore di membrana
(ABCB1)
Codeina
0 7 30 60
Box-and-Whisker Plot
0
2
4
6
8
10
VA
S
Giorni
Time course of pain decrease (VAS Time course of pain decrease (VAS index) following morphine treatment ofindex) following morphine treatment of
cancer patientscancer patients
Good Responders (n=32) ∆vas = 3.6
m +
Poor Responders (n=28) ∆vas = 2-1.5
m m
+ ++ m
results ABCB1
OPRM1
Polymorphic genes