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LEUCEMIAS
Leonora Valdez Rojas IP
Dra. Gabriela Flores Rico R2MI
Dr. Rafael Hurtado Monroy
http://www.meb.uni-bonn.de/Cancernet/Media/CDR0000553603.jpg
http://www.meb.uni-bonn.de/Cancernet/Media/CDR0000553603.jpg
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Y CRÓNICA
DEFINICIÓN
Infiltración en sangre, médula ósea y otros tejidos por células neoplásicas del sistema
hematopoyético.
Evolución espóntánea
Aguda
Crónica
Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.
LMA
Neoplasia clonal del tej.
hematopoyético
Porlif. Cels blásticas
anormales de estirpe mieloide
Menor producción de
cels. Hemáticas normales
Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.
INCIDENCIA
Causa más común de leucemias agudas en adultos
3.6 casos por 100 000 habitantes/año
4.4:3 :
Aumenta con la edad
1.7 en < de 65 años
16.2 en > 65 añosYamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.
La distribución es para cada sexo
Fuente: INEGI. Estadísticas Vitales. Defunciones 2006. Base de datos.
3.6 2.6
2.5 0.416.6 7.70.1 15.0
8.6 9.25.6 5.8
10.4 8.43.5 2.2
17.1 Próstata Ovarios 5.5Cuello del útero 13.9
5.0 4.6
7.0 5.84.0 3.0
16.0 15.9
La distribución es para cada sexo
Otros
Vías urinarias
Colon
LeucemiaLinfoma no Hodgkin
Mama
Hígado y vías biliares intrahepáticasPáncreasEstómago
Encéfalo
LaringeTráquea, bronquios y pulmón
EPIDEMIOLOGÍA
MÉXICO
ETIOLOGÍA
Factores relacionados:
1. Hereditarios 2. Radiación3. Exposiciones químicas 4. Ocupacionales
Hereditarios: Aneuploidía, Trisomía 21, Anemia Fanconi, Ataxia telangiectasia, Mutaciones en factor estimulante de colonias de granulocitos (Síndrome de Kostmann). Síndromes mieloproliferativos. Mutaciones de p53 y mutaciones puntuales de proteínas transcripcionales.
Radiación:
Sobrevivientes explosión de bomba atómica incremento en la incidencia de leucemias con un pico de incidencia de 5-7 años.
Químicos y otras exposiciones ambientales:
Agentes alquilantes
Medicamentos: Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina.
Br J Cancer 2002; 86: 60–62.
PATOGÉNESIS MOLECULAR
Cambios genéticos en los precursores de las células hematopoyéticas
Alteración del crecimiento hematopoyético y diferenciación
Acumulación de células mieloides inmaduras; pueden proliferar, no
madurar.
CLASIFICACIÓN DE LA OMS
I. AML con anormalidades genéticas recurrentes
II. AML con displasias de múltiples lineas celulares
III. AML y Sx Mielodisplasicos vinculados con el Tx
IV. AML por lo demás no clasificada Monoblastica y monocítica aguda
HARRISON, 17 Ed
FRENCH AMERICAN BRITISH GROUP
M0 Minimamente diferenciada 5% M1 Mieloblástica sin maduración 20% M2 Mieloblástica con maduración 30% M3 Promielocítica hipergranular 10% M4 Mielomonocítica 20% M5 Monocítica 10% M6 Eritroleucemia 4% M7 Megacarioblástica 1%
HARRISON, 17 Ed
SÍNTOMAS
Síntomas inespecíficos
50% tienen síntomas 3 meses antes del Dx
50% Astenia Adinamia como 1° manif.
Anorexia y pérdida de peso
10% fiebre
5% hemostasia anormal
HARRISON, 17 Ed
Dolor óseo Adenopatías Tos Cefalea Diaforesis
SÍNTOMAS
HARRISON, 17 Ed
Sarcomas granulocíticos o cloromas Mama Ovario Útero Tej. Blandos Próstata Mediastino Pulmón Hueso
SÍNTOMAS
Translocaciones 8;21
HARRISON, 17 Ed
SIGNOS FÍSICOS
Fiebre Esplenomegalia Hepatomegalia Linfadenopatías Dolor esternal a la palpación Infecciones Hemorragias Coagulopatías Hemorragias retinianas 15% (M4, M5)
HARRISON, 17 Ed
CUADRO CLÍNICO
Infiltración Hígado hepatomegalia Bazo esplenomegalia Piel leucemia cutis Ganglios linfadenopatía Huesos dolor Encias, SNC, etc …
HARRISON, 17 Ed
CUADRO CLÍNICO
AGUDAS
MIELOBLASTICA LINFOBLASTICAS
S. ANEMICO +++S. HEMORRAGICO +++S. FEBRIL ++S. INFILTRATIVO ++SNC +/-TESTICULAR -OTROSDOLOR OSEO +++
++++
++++++++++
++ a +++++ ++
HARRISON, 17 Ed
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO
DOCUMENTAR
INFILTRACIÓN A MÉDULA
ÓSEA
ORIGEN MIELOIDE DE LAS CÉLULAS LEUCÉMICAS
CLASIFICAR LA
LEUCEMIA FAB/OMS
ANÁLISIS DEL
CARIOTIPO
HARRISON, 17 Ed
DATOS HEMATOLÓGICOS
Anemia Normo Normo Leucocitosis 15,000 25-40% < 5,000 Leu 20% > 100,000 Leu 75% < 100,000 Plaq 25% < 25,000 Plaq. CID t(15:17)
Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 9, 1994, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.
DIAGNÓSTICO
INFILTRACIÓN A MÉDULA ÓSEA FAB > 30% BLASTOS OMS > 20% BLASTOS
MO NORMAL MO HIPERCELULAR LAM-M3
Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 9, 1994, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.
FROTIS SANGUÍNEO
Blastos grandes con cromatina delicada en encaje 1-3 núcleos Puede haber promonocitos Infiltración extramedular
Cromatina homogénea y fina
Nucleolos grandes (2-5)
Granulaciones citoplasmáticas
Pliegues o hendiduras nucleares
Cuerpos de Auer
LABORATORIO
BHC ES QS PFH Tiempos de Coagulación Grupo ABO y Rh Aspiración y Bx MO Inmunohistoquímica
HARRISON, 17 Ed
INMUNOHISTOQUÍMICA
Procedimiento histopatológico Utilización de Ac específico Demuestra una variedad de antígenos
presentes en las células y tejidos
INMUNOHISTOQUÍMICA
Tipo LMA Marcador
M0 CD13 CD33 CD34
M1 CD13 CD33 W65
M2 CD19 TdT
M3 HLA DR
M4 CD14 CD15
M5 CD14 CD15 CD68 CD13
M6 CD13 CD33 Anti MPO
REMISIÓN COMPLETA
Neutrófilos < 1 500
Plaquetas > 100 000
Médula <5%
BlastosHARRISON, 17 Ed
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN
Citarabina Antimetabolito específico de la fase S del ciclo
celular Interfiere en la síntesis del DNA EA: Náuseas, vómito, diarrea, anorexia, fiebre,
úlceras
Antraciclina Inh. Topoisomerasa II Rompe el DNA EA: Mielosupresión, estomatitis, alopecia,
hiporexia, náuseas, vómito
National Cancer Institute. Acute myeloid leukemia. (accessed April 1, 2006).
G0
S
G1
M
G2
Alkaloides
BleomicinaAlkaloides
Glucocorticoides
L-Asparaginasa
Procarbazina antimetabolitos
CITARABINA
Antraciclinas: inhiben topoisomerasa II
Esquema 3 + 7
Idarrubicina45 - 60 mg/m2 IV por 3 días Citarabina100-200 mg/m2/día en infusión continua por
7 días
Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy of acute myeloid leukemia. Blood 2005; 106: 1154–63. Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy of acute myeloid leukemia. Blood 2005; 106: 1154–63.
ESQUEMA 3+7
65-75% obtienen RC 2/3 con un ciclo 1/3 con 2 ciclos
25-35% no obtienen RC 50% LMA resistente a los fármacos 50% complicaciones fatales
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN
>5% Bastos >20% Celularidad Otro ciclo 5+2
Si después de 2 ciclos no hay RC Transplante alogénico de céls. madre
CUIDADOS DE SOSTÉN
Factor estimulador de colonias de Granulocitos G-CSF
Factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos GM-CSF
Tasas de infección después de la QT No aumentan la eficacia del Tx
Aféresis plaquetaria >10 000 – 20 000
Concentrados eritrocitarios Hb > 8
CUIDADOS DE SOSTÉN
Nistatina o Clotrimazol
Aciclovir
Pipera/Tazo
Cefalosporinas de 3° Generación
Aminoglucósidos
Vancomicina (Fiebre >3 días)
Itraconazol o Voriconazol
CUIDADOS DE SOSTÉN
TRATAMIENTO POST REMISIÓN
Erradicar céls leucémicas residuales
Transplante autólogo o alogénico de células madre
Dosis variables de Citarabina
RECIDIVA
Transplante de células madre
>60 años Ozogamicina gemtuzumab Ac humanizado contra CD33 Antibiótico antineoplásico 30% remisión
PRONÓSTICO
La causa mas común de muerte en LMA es falla en la Medula ósea.
El pronóstico depende de: edad, cariotipo, grado de mutación, comorbilidades.
La remisión completa en >60 años 40-55%, en adultos jóvenes es del 60-80%.
Leucocitosis ˃100 000 al inicio de presentación mal pronóstico.
Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.
Duración de remisión : 1 año promedio
Recaída a 3 años ocurre en >50%
Factores riesgo asociados a recaída:• Edad• Cariotipo• Receptores de tirosincinasa• Respuesta a quimioterapia
Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.
PRONÓSTICOFactores favorables Factores desfavorables
Edad < 50 años Edad > 50 años
Karnofsky > 60 % Karnofsky < 60 %
CD 34 (-) CD 34 (+)
Fenotipo MDR 1 (-) Fenotipo MDR 1 (+)
Leucocitosis < 30,000/mcL Leucocitosis > 30,000/mcL
No antecedentes de alteraciones hematológicas o quimioterapia previa / Rtx
Terapia relacionada con LAM, Sx mielodisplásico, mieloproliferativo u otras
alteraciones hematológicas
t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) Anormalidades complejas del cariotipo, -5, -7,
alteraciones 3q26, t(6;9), 11q23, “cariotipo monosomal”
Mutación NPM1, CEBPAMutación FLT3/ITD, repetición parcial en
tandem MLL, sobreexpresión BAALC
Blood 2004 Jun 1;103(11):4036-42. Epub 2004 Feb 19.
LEUCEMIA MIEOLIDE CRÓNICA
DEFINICIÓN
Expansión clonal de la célula madre hematopoyética portadora de translocación
entre los cromosomas 9 y 22
N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2
INCIDENCIA
1.5 casos por 100 000 habitantes/año
2:1.2 :
Aumenta con la edad
15-20% de todas las leucemias.
Disminución en comparación con las estadísticas de hace 10 años
Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1
ETIOLOGÍA
Radiación
Tabaquismo acelera la evolución hacia crisis blástica
Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Inicio insidioso
Astenia y adinamia
Malestar general
Pérdida de peso
Esplenomegalia Saciedad precoz Dolor hipocondrio derecho
Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1
Infecciones Trombosis Hemorragias Leucostasis
EVC IAM TVP Priapismo Insuf. Respiratoria
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1
Fase acelerada/Blásti
ca
Fiebre
Pérdida peso
Dolor óseoArtralgias
Hemorragia/Trombosis
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
HARRISON, 17 Ed
SIGNOS FÍSICOS
Esplenomegalia
Hepatomegalia
Adenopatías
Sarcomas granulocíticos
Fases evolutivas tardías (Mal Pronóstico)
HARRISON, 17 Ed
DATOS HEMATOLÓGICOS
Leucocitosis <5% Blastos circulantes <10% Blastos promielocíticos
Anemia normo normo Trombocitosis
Basofilia por Histamina Prurito, diarrea, rubefacción
HARRISON, 17 Ed
CLASIFICACIÓN SEGÚN LA OMS
Cancer 2006; 106:1306.
Fase acelerada (1 o más criterios para Dx)10%-19% blastosBasófilos > 20%Plaquetas <100 x 109/LPlaquetas >100 x 109/LEsplenomegaliaLeucocitosis Alteraciones citogenéticas
Blood 2002; 100:2292.
Fase blástica (1 o más criterios para Dx)Blastos >20%Proliferación blástica extramedularCantidad aumentada de blastos en biopsia de
médula ósea.
Clasificación según la OMS
DATOS CROMOSÓMICOS
90-95% t(9;22) Cromosoma Philadelphia
HARRISON, 17 Ed
Imatinib Inh. De la fosforilación tirosínica de proteínas Apoptosis en células que expresan Bcr/Abl
TRATAMIENTO
95% Remisión hematológica
completa
Sólo 3% evolucionan a fase acelerada
N Engl J Med 348. 994.2003;
VO 400 mg/día EA
Retención de líquidos Náuseas Diarrea Erupciones cutáneas
TRATAMIENTO
N Engl J Med 348. 994.2003;
Interferon alfa 2ª5 millones U/m2/día SC EA agudos: síntomas gripales, taquifilaxia EA crónicos: fatiga, letargo, depresión, mialgias,
artralgias
TRATAMIENTO
N Engl J Med 348. 994.2003;
Quimioterapia Hidroxiurea
Inh. Reductasa de los ribonucleótidos 1-4g/día
Busulfán Actúa en céls. Progenitoras promitivas EA: Mielosupresión, fibrosis pulmonar
TRATAMIENTO
N Engl J Med 348. 994.2003;
TRATAMIENTO
Trasplante alogénico se debe considerar en pacientes jóvenes en fase crónica.
15-20% de los pacientes con leucemia mieloide crónica presentan resistencia primaria al imatinib.
Resistencia secundaria en 8-15% después de 18-24 meses.
N Engl J Med 348. 994.2003;
Px elegible para SCT con donante compatible
Sí No
SCT Alogénico Imatinib
s/Remisión citogénica
mayor
c/Remisión citogénica
mayor
Mismo TxIFN alfa, SCT
autólogo, otros fármacos
FACTORES PRONÓSTICOS
% Blastos Tamaño del bazo Plaquetas Edad
10% mueren antes de los 24
meses
Mediana de supervivencia 4
años
Br J Haematol 2000; 111:587.
LEUCEMIA LINFOIDECRÓNICA
DEFINICIÓN
o Enfremedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunocompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y Fenotipo B.
Br J Haematol 2000; 111:587.
LLC
Forma de leucemia más prevalente en países occidentales
Incidencia en <65 años 1,2/100.000
Incidencia en >65 años 19,7/100.000
Edad avanzada
Varones 1.5:1
Raza blancaBr J Haematol 2000; 111:587.
ETIOLOGÍA
Desconocida
Antecedentes heredo familiares de LL
Riesgo en familiares de 1º grado es 2,5 veces mayor
LLC familiar la enfermedad aparece 10 a 15 años mas tempranamente en los miembros de la segunda generación
Br J Haematol 2000; 111:587.
CUADRO CLÍNICO
Infiltración de MO
Ganglios linfáticos
Otros tejidos
HARRISON, 17 Ed
CLASIFICACIÓN DE RAI
CLASIFICACIÓN DE BINET
Estadio Hb Plaquetas Areas Sobrevida
A >10g/dL >100 <3 areas <120 m
B >10g/dL >100 >3 areas 61 m
C <10g/dL <100 32
o 50% Dx accidental
o Astenia y adinamia
o Infecciones repetitivas
o Sintomas B (fiebre, sudoración, ↓ peso son infrecuentes a la presentación)
o 20 30% Esplenomegalia y a veces hepatomegalia
CUADRO CLÍNICO
HARRISON, 17 Ed
LABORATORIO
oLeucocitosis 20.000 -150.000
o75% de linfocitos
oAnemia o trombocitopenia Enf. Avanzada
o LDH, Acido Urico, β-2-microglobulina y bilirrubina.
HARRISON, 17 Ed
DIAGNOSTICO
oLinfocitosis sostenida sin causa aparente, con predominio de los linfocitos de pequeño tamaño
oMorfología típica con menos de un 10% de celulas de aspecto inmaduro.
o Infiltración de la médula ósea por, al menos, un 30% de linfocitos.
oFenotipo Compatible CD5 CD19 CD20 CD23 positivos
HARRISON, 17 Ed
TRATAMIENTO
Iniciar tratamiento Síntomas generales Fallo medular Adenomegalias en progresión Esplenomegalia tumoral (> 6cm ) Citopenias inmunes refractarias
N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2
TRATAMIENTO DE LA LLC
Agentes alquilantes Fludarabina y análogos Anticuerpos monoclonales Fludarabina /alquilantes/anticuerpos Fludarabina/antraciclina/ciclofosfamida y
anticuerpos Transplante
N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2
TRATAMIENTO
Rituximab Aumenta la citotoxicidad de la fludarabina,
ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino Disminuye la proteína Bcl-2
Fludarabina Disminuye CD46, CD55, CD59
N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2
FLUDARABINA EN LLC
Es el mejor medicamento individual. Aumenta la potencia de los alquilantes Se puede combinar con antraciclinas y esteroides. Se puede combinar con anticuerpos. Altamente útil en preparación pre-transplante.
N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2
RITUXIMAB EN LLC
Dosis / mg/m2 Respuesta %
500-825 5/23 22
1000-1500 3/7 43
2250 6/8 75
N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2
PRONÓSTICO RAI
PRONÓSTICO BINET
BIBLIOGRAFÍA
Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 2002;347: 481-7.
Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al. A randomized study of interferon-alpha versus interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2002;99:1527-35.
Levine RL, Gilliland DG. Myeloproliferative disorders. Blood. 2008;112:2190-2198.
Nowell PC, Hungerfod DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497.
Shtivelman E, Lifshitz B, Gale RP, Canaani E. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia. Nature 1985;315:550-4.
Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100: 2292-2302.
Willman CL. Molecular genetic features of myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia. 1998; 12(suppl 1):S2-S6.