TERAPI NEUROPATIA DIABETIK

ABSTRACT

Diabetes mellitus has reac hed epidemic proportions and affe cts more than 170

million individuals world wide. Neuropathy is a c ommon complication of

diabetes. Simple definition of diabetes neuropathy for clinical practice is the

presence of symptoms and / or signs of nerv e dysfunction in people with diabetes

afte r exclution of other causes. There are sensory neuropathies, focal or

multifocal neuropathies and autonomic neuropathies, but there is no single

diabetic neuropathy. The classification of the diabetic neuropathy is not y et

finalised. The fac tors leading the development of diabetic neuropathy are not

unde rstood completely, multiple hypotheses have been advanced. Frequency

about 10 - 65% of patients with diabetes or 7,5% at the time of diabetes

diagnosis. Thera are wide variability in diabetic neuropathy prevalence. DN no

definite rac ial pre dilection and can occur at any age but most common in patients

older than 50 years. Development of symptoms depend on total hyperglycemic

e xposure and other risk factors such as elevated lipids, blood pressure, and

increased height. Mobidity / mortality maybe caused by skin breakdown,

progressive ulceration, infection / ganggre ne, amputations and death by repetitive

trauma to affected are as of negative symptoms. Management of DN is classified into three by pass, preventive therapy, pathogenetic / spesific therapy and

symptomatic therapy. Symptomatic therapy is primarilly directed at pain control

and foot care. Preventive therapy is directed to pre vent distal symmetrical

polyneuropathy and outonomic neuropathy. Treatment options for neuropathic

pain diabetes are tricyclic anti depresant / selective serotonin reuptake inhibitor,

anti convulsants, opioid and topical agents and alternative therapies.

Key word : diabetes mellitus-neuropathic diabetes–signs and symptoms-

management

PENDAHULUAN

Tidak ada seorang dokte r yang belum pernah merawat pasien dia betes

mellitus ( DM ). Pasie n DM telah mencapai porsi e pidemik dan diderita lebih dari

170 juta pe nduduk dunia. Secara global untuk tahun 2010 diperkirakan akan

1

meningkat hampir 50%. Peningkatan paling ba nyak terjadi pada Negara

berkembang seperti di Afrika, Asia, dan Amerika Latin. Dine gara ya ng lebih maju

prevalensi DM telah mencapai kurang lebih 6% dan yang lebih mengkawatirkan

lagi, diantara remaja obesitas kulit-putih, 4% adalah menderita DM dan 28%

mempunyai toleransi glukosa abnormal. Kira – kira 90% pasien DM adalah DM

tipe 2 ( non – insulin dependent ) da n 10% DM tipe 1 atau late onset type 1 . 1

Ne uropati dia betik ( ND ) a dalah munculnya gejala dan tanda – tanda

disfungsi saraf tepi pada pende rita DM, setelah penyebab lain disingkirkan . 2,3

Manifestasi ND dapat subklinik maupun klinik dan sangat bervariasi. Tidak ada

ND tunggal . 4

Oleh karena menyangkut saraf tepi, maka ganggua nnya dapat melibatkan

saraf aferen ( sensorik ) dan sistem eferen. Sistem saraf eferen termasuk sistem

somatik dan otonomik. Neuron sistem somatik menyampaikan informasi dari

susunan saraf pusat ( CNS ) kepada otot – otot skeletal, sistem otonomik ( SO )

menyampaikan informasi dari CNS kepada otot polos, otot jantung dan kele njar.

Dalam SO banyak organ tubuh mendapat inervasi kembar. Serabut saraf

parasimpatis mengatur fungsi tubuh untuk lebih istirahat ( contoh : mengosongkan

vesica urina ria ), sedang serabut simpatis mempersiapkan tubuh untuk aktivitas

fisik .5

JENIS ATAU KLASIFIKASI NEUROPATI DIABETIK

Kla sifikasi bentuk ND belum final dan memerlukan modifikasi sejalan

dengan perkembangan ilmu pengetahua n. Akibat variasi sindrom klinik yang

mungkin overlaps, belum ada klasifikasi ND yang dapat dipakai secara universa l

3 . Skema klasifikasi oleh Thomas 4 yang dimodifikasi oleh Khwaja dan Chaudhry

dapat dikelompokkan dalam : 2

1. Fenomena yang cepat pulih ( Rapidly Reversible Phenome na )

2. Polineuropati umum simetris ( Generalized Symmetric Polyne uropathies )

3. Ne uropati fokal dan multifokal

4. Polineuropati demielinasi infla masi kronis ( CIPD )

2

Untuk mempermuda h pelacakan ke mungkinan adanya neuropati pada

semua pasien DM, gejala – gejala struktural berikut dapat sebagai pedoman 6 :

• gejala sensorik, dapat dalam bentuk negatif atau positif, difus atau fokal.

Gejala negatif dilukiskan seperti memakai sarung tangan atau kaos kaki,

gangguan keseimbangan atau ra sa kebal atau mati rasa, terutama saa t

menga lami trauma. Gejala positif dilukiskan sebagai rasa terbakar, seperti

tersengat listrik ( electric shock like ), perasaan geli – geli (tingling ), nyeri

tertusuk ( prickling – pain ), rasa sakit ( aching ), keketata n ( tightness ) atau

hipersensitif terhadap rabaan ( allodynia ).

• Gejala motorik, te rmasuk kelemahan distal atau proksimal, atau ke lemahan

yang lebih fokal. Kelemahan distal termasuk gangguan koordinasi tangan,

kesulitan me ngerjaka n tugas ( membuka kancing baju a tau memutar anak

kunci ), kaki terbanting ( foot slapping ), jari ibu lecet ( toe scuffing ) dan

sering tersandung ( frequent tripp ing ) merupakan gejala awal kelemahan otot.

Gejala kelema han otot proksimal, seperti kesulitan turun - naik tangga,

kesulitan bangkit dari duduk / telentang, mudah terja tuh dan kesulitan

menga ngkat tangan melewati bahu.

• Gejala SO dapat menyangkut sistem sudorimotor, pupil, ka rdiovaskuler,

gastrointestinal atau urogenital.

Pada umumnya secara kasar ND dibagi atas neuropati simetris dan asime tris.

Perkembangan gejala tergantung pada paparan hiperglike mia total dan faktor

resiko lain, seperti peningkatan lipid, teka nan darah dan beratnya . 6

GEJALA DAN TANDA – TANDA NEUROPATI DIABETIK

Ga mbaran klinik ND bermac am – mac am dan bervariasi, tergantung saraf

yang tersangkut atau jenis sistem saraf, apakah sensorik, motorik atau otonom.

Siste m saraf sensorik akan terjadi nyeri ND dan abnorma litas sensorik lain

( gejala positif atau gejala negatif, lihat depan ). Ge jala dan tanda jenis ND ini

terjadi pada neuropa ti hipe rglikemik, polineuropati distal simetris diabetik

( DSDP ), neuropati asimetris dan polineuropati demielinisasi inflamasi kronik

( CIPD ).

3

A. Termasuk DSDP adalah : 2,5

1. Polineuropati distal sime tris

• Merupa kan manifestasi ND pa ling banyak terjadi.

• Pe rta ma kali menyangkut saraf yang paling panja ng ( length –

dependent pattern ).

• Meski gejala utama abnormalitas se nsorik, tetapi fungsi motorik dan

otonom dapat pula tersangkut. Gejala positif dan ne gatif menjadi lebih

berat pada malam hari. Lokasi anestesia merupakan predisposisi

te rja dinya ulkus dan ga ngre n pada kaki . Ada gangguan persepsi 9

vibrasi.

2. Ne uropati serabut kecil

• Lebih sering terutama menyangkut serabut sensorik A – de lta dan C.

• Manifestasi sebagai nyeri parestesia, yang dirasa se bagai burning,

stabbing, crushing, aching , atau kram, yang lebih berat pada malam

hari.

• Refleks tendo dan propioseptik relatif normal.

3. Ne uropati otonom

• Jara ng yang murni otonom

• Tanda – tanda termasuk hipotensi ortostatik, takikardi saa t istirahat,

kehilangan aritmia sinus, anhidrosis, disfungsi miksi dan defekasi,

pupil miosis tetapi reaktif.

4. Ne uropati kakeksia

• Cepa t terjadi penurunan berat badan denga n disfungsi otonom,

neuropati serabut kecil, nyeri kulit yang berat dan lama.

• Lebih sering pada laki – laki ya ng lebih tua dan sering terjadi

impotensi.

B. Neuropati asimetris ( neuropati fokal / multifokal ) meliputi :

1. mononeuropati saraf otak ( II, III, IV, VI, VII )

• Pa da N II : neuropati optik a nterior iskhemik yang manifes sebagai

kehilangan visus mendada k atau defek lapa ngan pandang, papil

udema, atau perdarahan retina.

4

• Pa da N III, IV, VI : nyeri pe riorbita akut ata u subakut diikuti nyeri

kepala da n diplopia, kele mahan otot orbita tergantung saraf masing –

masing. Pada umumnya terjadi pemulihan spontan dalam 3 – 6 bulan.

• Pa da N VII terja di paresis fasial akut, atau suba kut tanpa gangguan

pengecap, dapat ka mbuh atau bilateral

2. Mononeuropati somatik

• Neuropati fokal pada anggota gerak, disebabkan oleh kompresi atau

penjepitan ( compre sion or entrapment) terutama pada N. medianus

( carpal tunnel syndrome ), N. ulnaris, N. peroneus. Gejalanya dapat

bilateral.

3. Poliradikulopati

• Keluhan gejala positif, semula unilateral, kemudian mungkin menjadi

bilateral, sering dise rtai alodinia dan gejala negatif.

• Pa ling banyak diderita pasien umur lebih dari 50 tahun pada DM tipe 2

dan penurunan be rat bada n yang nyata.

4. Radikulopleksopatia

• Disebutkan sebagai neuropati motorik proksimal simetris, amiotrofi

diabetik, neuropati femoral diabetik, neuropatia femoroskiatik atau

mielopati dia betik ( Bruhn – Garland Sy ndrome ) 2,5

• Lebih banyak pada pa sien laki – laki, lebih dari 50 tahun yang kurang

te rkontrol.

• Pa da 50% penderita mengala mi penurunan berat badan yang nyata.

• Mulai nye ri unilateral pada pangkal pa ha belaka ng, bahu a tau leher

yang mendadak dan berat.

• Kemudian terjadi kelemahan otot da n atrofi serta hiporefleksi.

C. Pada CIDP pasien diabetes

• Pe rja lanan geja la lebih kronis ( lebih 180 bulan ) bera t badan tidak

berubah, le bih banyak terjadi neuropati distal le ngan.

• Dimielinisasi le bih sering pada DM tipe 1, memberi ke san bahwa

faktor autoimun berperan.

5

D. Neuropatia otonomik

Gejala neuropati otonom meliputi,

• Sistem sudorimotor : kulit kering a tau hiperhidrosis bagian badan

te rte ntu ( kepa la, dan badan atas ), gustatory sweating ( produksi

keringat yang abnormal berlebih ) pada muka, kepala, leher, bahu dan

dada depan ) bahkan setelah menyantap makanan tidak pedas ( non –

spicy foo ds ) 7 .

• Sistem ka rdiovaskuler : peningkatan de nyut jantung saat istirahat

( resting tachycardia > 100 x/menit ), dan hipotensi ortostatik . 8

Disfungsi otonom ini dapat me ningkatkan angka kematian akibat silent

miocard ischemia , me ningkatkan predisposisi aritmia kordis dan

gangguan keseimbangan simpatis – parasimpatis jantung 7 .

• Sistem genitourinal : disfungsi vesica urina ria, meningkatka n residu

urin, vesica urinaria overdistensi, retensi urin dan inkontinensia urin

overflow atau menetes ( dribbling ) yang mempermuda h terjadinya

komplikasi sekunder seperti infeksi saluran kencing ( ISK ) dan

pielone fritis . Pada pria dapat terjadi gangguan ereksi ( 30% – 75% )7

merupakan gejala dini, da n ejakulasi retrograd akibat ke gagalan

menutup bladder neck ( simpatis ). Pada wanita terjadi ga ngguan

lubrikasi vaginal, dan kehilangan kemampuan mencapai klimak . 5,8

• Pa da sistem gastrointestina l dapat terjadi 5,7

o Gastropatia diabetik ( >50% ), pasien mengalami hipoglikemi

setelah makan yang diikuti puncak hiperglikemia lambat, sebagai

akibat ketidaksesuaian anta ra masuknya makanan kedalam usus

halus, absorbsi nutrien dan onset aksi insulin. Gastropati dapat

mengakibatka n lingkaran setan dari masalah kontrol glikemia,

status nutrisi yang jelek dan komplikasi gastrointestinal lebih

lanjut.

o Gastroparesis manifes sebagai mual, muntah setelah makan,

kembung ( bloating ), sendawa ( belching), kehilangan nafsu

makan dan cepat kenyang ( early satiely ). Gastroparesis dapat

mempe rsulit control kadar gula darah secara adekuat.

6

o Konstipasi terjadi pada le bih dari 60% pa sien DM, namun

patofisiologi gejala tidak jela s.

o Dia rrhoea dapat pula terjadi bahkan diarrhoea yang terjadi adalah

banyak sekali ( profuse ) dan cair, khasnya terjadi pada malam hari.

Ini dapat menetap untuk keberapa jam atau hari, dan dalam banyak

kasus be rgantian de ngan konstipasi. Gejala diarrhoea ini lebih

sering te rja di pada DM tipe 1. Pada DM tipe 2 tera pi dengan oba t

oral anti dia betik ( OAD ) seperti metformin kemungkinan menjadi

penyebab diarrhoe a. Penurunan sensasi re ktal atau

ketidakmampuan sfingter ani dapat menimbulkan inkontine nsia

alvi.

PATOFISIOLOGI NEUROPATI DIABETIK

Faktor – faktor terpenting untuk perkembangan ND masih belum jela s,

meski diajukan banyak hipotesis . Penelitian eksperimental terkini memberikan 5

a danya multifaktorial patogenesis ND . Ada dua pende katan untuk menjelaskan3

patogenesis ND. Pertama adalah pemera nan yang lebih baik dari patofisiologi,

patobiokimia dan abnormalitas struktural yang dihasilkan dalam ND

e ksperimental. Pendekatan kedua adalah pelaksanaa n intervensi terapi khusus

yang be rtujuan untuk mencegah perkembangan perubahan yang terjadi pada

hiperglikemi, menghe ntikan perkembangannya atau me ngurangi regre sinya.

Kini ada beberapa mekanisme yang mendukung patogenesis ND, ialah :

1. Teori metabolik

Hiperglikemi menyebabka n peningka tan glukosa ekstraseluler neuron,

penting untuk saturasi jalur glikolitik normal. Glukosa ekstrasel dilangsir

kedalam jalur polyol dan dirubah menjadi sorbitol dan fruktosa oleh enzim

aldose reduktase dan sorbitol dehidrogenase . Penimbuna n sorbitol dan

fruktosa menimbulka n penurunan mioinositol ( myo – inositol depletion )

dan menurunkan aktivitas Na / K membrane, menggagalkan tra nsport + +

aksonal, kerusakan struktural sarafnya ( udema paranodal, atrofi akson dan

7

degenerasi serabut saraf ) yang me nyebabkan pera mbatan potensial aksi

abnormal.

2. Teori vaskuler

Pada teori ini terjadinya iskemia endoneuronal ada lah akibat peningkatan

resistensi vaskuler terhadap hiperglikemi. Akan terja di akumulasi

advanced glycosylation end products ( AGE ) pada saraf dan atau vasa S

darah. Akibatnya menghasilkan kerusakan kapiler, pengha mbatan

transport aksonal, penurunan aktivitas Na / K - ATPase dan akhirnya + +

terja di degenerasi aksonal.

3. Teori perubahan neurotrophic support

Faktor neurotropik adalah penting untuk rumatan, perkembangan dan

regenerasi elemen – elemen yang responsif terhadap sistem saraf. Yang

paling banyak dipelajari adalah nerve growth faktor ( NGF ) disamping

neurotrophin – 3 dan insulin – like growth faktor I ( IGF – I ). Protein -

protein tersebut memperkembangkan kehidupan saraf simpatis dan

regenerasi serabut saraf kecil pa da sistem saraf tepi, mendukung

patogenesis ND yang mengalami pe rubahan transport aksonal 3,4,5

4. Teori laminin

Laminin adalah glukoprote in besa r, heteromerik yang terdiri atas suatu

rantai alpha besar dan dua rantai beta ya ng lebih kecil, beta 1 dan beta 2.

Pada kultur neuron laminin memperkembangkan ekstensi neurit,

kekurangan gen laminin beta – 2 menyumbang patogenesis ND .5

DIAGNOSIS DAN DIAGNOSIS BANDING

Dugaan adanya ND sering ha nya berdasarkan hasil a namne sis tenta ng

gejala dan tanda klinis. Namun sebenarnya perlu pemeriksaan yang lebih lanjut,

terutama pada masing – masing jenis ND, entah ND sensorik, otonom atau

motorik yang be rhubungan denga n prognosis yang kurang baik.

Pada DSDP dicari penyebab polineuropatia lain, sehingga perlu

pemeriksaan laboratorium Patologi Klinik, seperti peme riksaan sel da rah lengkap,

e lektrolit, ureum, fungsi liver, lipid, kadar vitamin B12, asam folat, hormon tiroid

( T3, T4 ) dan protein . Dapat pula pemeriksaan rhema toid faktor dan antibodi5

8

kanker pada dugaan polineuropati amiloid atau tumor medula spinal. Ada lima

kriteria ya ng diperlukan untuk menegakkan DSDP ialah 1) pasien jelas

mempunyai DM, 2) DM yang me nyebabkan hiperglikemia kronik jangka panja ng,

3) pada tungkai polineuropatia sensorimotor lebih me nonjol, 4) ada retrinopati dan

nefropati ya ng kurang le bih sama berat dengan polineuropati, dan 5) penyebab

lain poline uropati sensorimotor disingkirkan . 5

Peme riksaa n diagnostik adanya kerusakan saraf adalah dengan

e lektromiografi ( EMG ). Pada DSDP kece patan hantar saraf tepi ( KHST ) dapat

normal a tau lebih lambat. Bila KHST < 70% pada tungkai adalah abnormal dan

bila terjadi blok KHST mungkin mempunya i kerusakan abnormal atau disertai

demielinisasi. Adanya kelambatan fokal, pada umumnya terjadi pada

mononeuropati, seperti pada CTS, N. Peroneus, N. Ulnaris, dan N. Radialis.

Diagnosis banding mononeuropati kranial adalah Bell’s Palsy atau aneurisma

intrakranial. Neuropati torakoabdominal dibedakan dengan herpes z oster, tumor

spinal, infark miokard, koksitis akut, ape ndiksitis akut, atau divertikulosis. Pada

poliradikulople ksopatia lumbosakral dibedakan dengan tumor me dula spinal,

HNP, infiltra si malignansi pada radiks dan ne uropati inflamasi . 5

Ne uropati otonomik kardiovaskuler ( CAN ) mempunyai tiga sta dium

pokok yaitu ada nya denerva si kardiak, hipotensi ortostatik, dan intoleransi latihan

( cardiac denervation, orthostatic hy potension and ex ercise intolerance ) . Untuk 7

menegakkan dugaa n adanya CAN ada tiga pemeriksaan ialah variasi RR selama

bernafas dalam ( RR – Variation during deep breathing ), ma nuver Valsava dan

respon tekanan darah terhadap perubahan posisi be rdiri.

RR variation ialah adanya penyimpangan RR interval ( jarak antara

gelombang R pada komple ks QRS ) pada rekaman elektrokardiografi.

Pemeriksaan ini merupakan gambaran arkus refleks neural se derhana seda ng

fungsi manuver Valsava a dalah pencerminan arkus refleks neural kompleks ( jalur

simpatis – parasimpatis pada jantung, jalur simpatis ke cabang vaskuler dan 3

baroreseptor dalam dada dan paru ) . 7

Manuver Valsava dilakukan dengan pemasangan EKG selama

pemeriksaan, penderita menggembungka n pipi ( menghembus dengan mulut

tertutup ) selama 15 detik dan tekanan manometer dipe rtahankan meningkat 40

9

mmHg. Selama penghembusan terjadi takikardi dan vasokontriksi perifer, selama

pelepasan ada bradikardi dan peningkatan tekanan darah pada orang normal.

Respon tekanan darah untuk berdiri, ditujukan terutama untuk menilai

fungsi simpatis. Pada hipotensi ortostatik selama berdiri 2 menit te rjadi penurunan

tekanan darah sistolik > 20 – 30 mmHg dan tekanan darah diastolik > 10 mmHg.

PENATALAKSANAAN ND

Pera watan ND dibagi dalam terapi preventif, terapi khusus dan tera pi simtomatik.

Terapi prev entif :

Untuk pencegahan dan penatalaksanaan ND prioritas utama adalah

pengendalian hiperglikemia sec ara adekuat ( good glycemic control ) . Dari 10

semua pengobatan, ya ng paling penting untuk melawan gerak maju ND, adalah

kontrol glukosa secara tetap dan ketat . Tela h diperlihatka n bahwa kontrol5

glukosa secara ketat selama 5 tahun menurunkan resiko ND sebesar 60% oleh

Diabetes Control and Complication Trial ( DCCT ) . 6

Tindaka n preventif ya ng tidak kalah penting adalah menurunkan jumlah

populasi pasien DM. Hal ini dila kukan dengan modifikasi gaya hidup, seperti

program latihan dan diet intensif atau interve nsi dengan OAD . 1

Na mun modifikasi gaya hidup a dalah sangat sulit untuk dipertahankan

dalam jangka panjang dan biayanya mahal, karena harus periksa sec ara teratur dan

rutin ke pusat keseha tan.

Oleh karena secara klinik terbukti bahwa ND dapat mengakibatkan ulkus

kaki bahkan ganggre n, maka perlu diberikan penyuluhan untuk pe rawata n kaki.

Perlu juga dilakukan follow-up yang lebih serius dan perhatiannya ditujukan pada

kaki untuk perwaran diri secara reguler.

Terapi k husus

Jenis terapi ini sebenarnya merupakan terapi berdasarkan konsep patogenesis . 3

• Asam – lipoik ( LA ) memperba iki ambilan glukosa ( glucose re-uptake )

dan sensitivitas insulin, sehingga menurunkan kadar glukosa darah dan kadar

e nergi mitokhondria. Jadi sebenarnya LA ini lebih berpengaruh pada proses

yang mendasari ND daripada terapi nyeri simtomatik . LA a dalah suatu 3,11

10

a ntioksidan yang kuat dalam mitokhondria yang disetujui untuk terapi ND di

Jerma n da n beberapa negara di dunia 10 . Zie gler menyimpulkan bahwa LA

a kan memperbaiki gejala dan tanda ND dalam waktu singkat ( 3 minggu )

pada penelitia n multicenter placebo – controlled double blind. Hasil pene litian

lain multisenter butaganda melibatkan lebih 500 pasien dalam menghilangkan

nyeri ND tidak bermakna . 2,13

• Inhibitor aldose reduktase ( alrestatin, sorbsinil, tolrestat, epolrestat ) banyak

percobaan yang dila kukan di Jepang. Hotta et a l dalam pe nelitiannya

menyimpulkan bahwa terapi dengan fiderestat akan memperbaiki konduksi

saraf dan memperbaiki progresi gejala – gejala subyektif ND . Tolrestat 11

maupun e polrestat dan alrestatin yang dicobakan untuk terapi ND, hasilnya

masih mengecewaka n. Poli ADP – Ribose Polymerase ( PARP ) dosis ke cil

yang dikombinasi dengan terapi lain perlu dite liti lebih lanjut untuk ND . 13

• Gangliosid Nerve Growth Factors ( NGF ) yang dicobakan pada ND, hasilnya

masih belum je las . 2,5

• Immunoglobulin Intrave na ( IVIG ) pada neuropa tia radikulo pleksus

lumbosakral mengurangi gejala neuropati motorik, nyeri dan ND otonom.

Terapi simtomatik

Terapi simtomatik bertujuan untuk menghilangkan nyeri dan perawatan

kaki. Jadi sebena rnya berguna untuk menurunkan angka morbiditas da n mencegah

komplikasi, dan dengan demikian meningkatkan ADL . 2,5

Guidelines untuk farmakoterapi ialah : 2

• Dimulai dengan obat tunggal

• Dimulai dengan dosis terkecil

• Dosis ditingkatkan bertahap tiap 3 – 7 hari sampai nyeri hilang atau terjadi

intoleransi.

• Politera pi dimula i bila pengura ngan gejala hanya se bagian kecil pada dosis

maksimal

• Tidak ada hubungan antara suatu obat dengan dosis, tidak ada target dosis

dan dapat dititrasi

• Lama ( durasi ) te rapi bervariasi. Apabila nyeri hilang total dengan

pengobatan, perlu penurunan tera pi setiap 6 bulan. Pasien perlu lanjut

11

terapi a tau tidak. Sepertiga pasien tidak perlu pengoba tan lagi, sepertiga

perlu dosis perhari yang lebih kecil dan sepertiga lagi kembali ke dosis

awal.

Kelompok da n jenis obat yang digunakan untuk ND : 2,5,8

1. Antidepresan trisiklik ( TCA )

Golongan TCA paling efektif untuk nyeri ND. Termasuk obat TCA

adalah amitriptilin, nor triptilin, imipramin, desipramin, maproptilin

dan clamipramin. Berdasar metaanalisis sekitar 30% pasien ND, lebih

50% nyeri positip, hilang. TCA te rikat pada berbagai tempat reseptor,

tidak ha nya pada 5 – hydroxytrypta min ( 5 HT ) da n nor epinefrin

( NE ) dalam sistem nosiseptif kornu dorsa lis ba tang otak CNS tetapi

juga pada tempat –tempat neurotransmitter ( NT ) histamin,

kholinergik dan adre nergik. Juga menye babkan blokade Na – channel

pada tempat pembentuka n ectopic discharge pada susunan saraf tepi

( PNS ). Tidak ada perbedaan efektivitas diantara TCA. Pada

umumnya TCA adalah obat pilihan ( drug of choice ) dan tidak

te rgantung pada efek anti depresannya. Dimulai dengan dosis kecil

( 10 -25 mg ) ma lam hari, dina ikkan dengan 10 – 25 mg tiap 5 – 7 hari

sehingga menghilangkan nyeri dan tanpa efek samping. Hati – hati

pemberian TCA pada penyakit jantung iskhemik, miokard infark baru,

hipotensi ortostatik, hipertrofi prosta t, glaukoma dan tanda

penyempitan leher VU. Efek samping yang sering timbul adalah

pandangan kabur, mulut kering, sering gangguan kognitif, takikardi,

hipotensi ortostatik, sedasi dan peningkatan berat badan.

2. Pe nghambat ambilan serotonin selektif ( SSRIs ) termasuk

antidepresan relatif baru yang berbeda dengan TCA. SSRIs adalah

menghambat ambilan serotonin presinaptik, tetapi tidak menghambat

neuroadrenalin dan efek bloking reseptor pasca sina ptik. Termasuk

SSRIs adala h fluoxetines, poroxetine, citalopram dan velaflaxine.

Se cara keseluruhan SSRIs belum memuaskan untuk terapi nyeri ND.

12

3. Duloxe tine

Golongan obat ini me nghambat ambila n serotonin da n NE non selektif.

Mekanisme aksinya mirip TCA, tetapi tanpa mengaktifkan reseptor

adrenergik, dopamine rgik, muskarinik dan histaminik. Pada penelitian

double blind place bo control trials , efekivita snya pada depresi dan

nye ri ND adalah 49%. Juga bermanfaat pada stress inkontinensia. Di

approved FDA penggunaannya di USA sejak tahun 2003. Dosis

efektifnya 60 – 120 mg/hari. Perbaikan jela s setelah 1 – 2 minggu.

Efek sampingnya te rmasuk distres gastrointestinal, mulut ke ring dan

nye ri kepa la. Jarang terjadi peningkatan tekanan darah dan denyut

ja ntung.

4. Buspiron sua tu antidepresa n golongan aminoketon 2

Berfungsi sebagai suatu penghambat khusus ambilan epinefrin dan

penghambat ringan ambilan dopamin. Buspiron SR 150 -300 mg

dilaporkan lebih bermakna dalam menghilangka n nyeri ND dibanding

placebo. Efek sampingnya ringan.

5. Anti konvulsan

Se jumlah antikonvulsan digunaka n sebagai terapi nyeri ND, dengan

mekanisme yang berbeda. Digunakan seba gai obat lini pertama atau

te rapi add- on.

• Fenitoin ( PNT ), karbamazepin ( KBZ ) dan okskarbazepin

( OKB ) menurunkan eksitabilitas membran dengan memblok Na

channels. Dosis PNT 300 – 400 mg/hari dan KBZ 600 – 800

mg/hari dapa t mengontrol nyeri polineuropatia diabetik. Dosis

OKB 600 -1200 mg/hari lebih baik dibanding KBZ, sedikit efek

sampingnya dan lebih ditolerir.

• Gabapentin ( GBP ), mekanisme anti analgesik dan anti konvulsan

tidak diketahui. Mempunyai struktur mirip GABA, teta pi tidak

berinteraksi dengan reseptor GABA.

Dosis efektif untuk nyeri ND adalah 100 mg 3 dd I, e fek samping

tidak nyata, tidak dimetabolis da lam badan, sehingga tidak

berinteraksi de ngan obat lain. Efek samping yang sering terjadi

13

pada dosis tinggi ada lah mengantuk, pusing, mual atau gangguan

lambung. GBP adalah drug of choic e untuk nyeri ND 2,9 .

• Pregaba lin ( PGB ) suatu de rivat GABA, terikatnya dengan alpha –

2 – delta subunit Ca channels dan menurunkan pelepa san NT ++

ekstasi. PGB di approved FDA untuk nyeri neuropatik dan

neuralgia pasca herpes. Dosis bia sanya 100 – 600 mg/hari, ora l

dalam dosis terbagi. Untuk nyeri neuropatik PGB adalah lebih baik

dari GBP ( good first choice )

• Lamotrigin ( LMT ) adalah OAE yang menstabilkan membran

neuron dengan memblok Na c hannels da n menghambat pelepasan

glutamat presipnatik. Efek klinisnya masih dipertanyakan.

• Klonazepa m ( CNZ ) dan asam valproa t ( AVP )

Belum banya k penelitian untuk nyeri ND. Dosis CNZ adala h 6 mg

dan AVP 2 g/hari mungkin berma nfaat pa da ND refrakter.

• Topiramat ( TPM ) merupa kan penghambat karbonik a nhidrase.

Dosis dimulai 100 mg/hari dan dititrasi bertahap sampai maksimal

1600 mg/hari, dala m dosis terbagi. Efek samping : batu ginjal,

depresi dan pe nurunan berat badan.

• Tiagabin ( TGB ) memblok ambilan GABA. Dosis 2 mg, 3 dd I,

dan dititra si. Efe k samping adalah mual, nyeri kepala, lelah, tre mor

dan pusing.

6. Opioid

• Obat golongan opioid dapat dic oba untuk terapi nyeri ND bila

gagal dengan obat lain. Jenis obat tersebut adalah trama dol,

petidin, morfin, metadon, oksikodon dan le vorphanol . Meskipun 2

demikian penggunaan opioid me mberikan rasa ketakutan akan

terjadi kecanduan ( addiction ) dan efek samping ba ik pada

dokternya sendiri atau pa da pasien . Yang dianjurkan adalah 15

opioid dosis rendah dan long – acting murni . 2

• Tramadol, suatu alternatif yang bagus untuk opioid yang kuat.

Tramadol lebih baik dibanding placebo dalam me mperbaiki nyeri

ND, juga menurunkan alodinea. Dosis dimulai 100 mg/hari

14

ditingkatkan ma ksima l 400 mg/hari. Bila intole ran, dosis di

taperre d – off dan kemudian dihentikan.

• Metadon dosis 1 – 15 mg da n oksikodon dosis 30 -60 mg/hari.

Petidin dan morphin obat cadangan terbaik pada kasus ya ng

resisten.

Untuk banya k pasie n kini ha nya tersedia opioid yang menghilangkan

nye ri secara drastis, efek samping masih ditoleransi dan mempe rbaiki

QOL.

7. Obat topikal

Obat – obata n topikal dioleskan pada regio kulit yang nye ri. Tidak

memerlukan titrasi, tanpa efek samping dan tidak berinteraksi dengan

obat lain.

Kini banyak dipasarkan a dalah capsaisin, EMLA ( Entce tic Moisture

of Local Anesthetic ) da n lidoca in.

8. Terapi alternatif

Trancutaneus Elec trical Nerve Stimulation ( TENS ), Neuromuskuler

Electrical Stimulation ( NMES ), Interferential Stimulation , terapi

la ser, terapi electromagnetik dan akupuntur dilaporkan untuk terapi

nye ri ND . 2

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Stumvoll M, Goldstain B, Haeften TW. Tipe 2 Diabe tes : Principles of

Pathogenesis and Therapy. The Lancet april 2005. vol 365 ( 9467 ) : 1333

– 1346.

2. Khwaja GA, Chaudhrey N. Current And Eme rging Therapie s Painful

Diabetic Neuropathies. J Indian Academy of Clinical Medicine. 2007. E 8

( 1 ) : 53 – 64.

3. Ziegler D. Treatment of Diabetic Neuropathy And Neuropathic. Pain

Diabetes Care. 2008 ( 31 ). S255 – S261.

4. Thomas PK. Diabetic Neuropathy. Mechanism and Future Treatment

Option ( Editorial ). J Neurology Neurosurgery Psyc hiatry. Sept 1999. 67 :

277 – 279.

5. Quan D, Gellido C. Diabetic Neuropa thy. www. Emedicine. Diabe tic

Ne uropathy. Last Updated. September 28. 2006.

6. Anonim. The Effect of Intensive Diabetes Therapy on De velopment a nd

Progression of Neuropathy. Annuals of Internal Medic ine . 1995 : vol 22 (

8 ) : 561 – 568.

7. Maser RE. Outonomic Neuropathy : Patient Care. Diabetes Spe ctrum . 1998. vol 11 ( 4 ) : 224 – 227.

8. Boulton AJM, Ziegler D. Diabetic Neuropathies A Statement by The

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005. 28 : 956 – 962.

9. Oyibo SO, Boulton AJM. A Comparison of Two Diabetic Foot Ulcer

Classification System. Diabetes Care . 2001. 24 : 84 – 88.

10. Corbett CF. Pra ctical Mana gement of Patients with Painful Diabetic

Ne uropathy. The Diabetes Educator. 2005, vol 31 ( 4 ) : 523 – 540.

11. Shanmugan K, Maczurek A, Munch G. Lipoic Acid In The Treatment

of Diabetic Polyneuropathy And Alzheime r Disease. Medical Progress .

August 2007, vol 34 ( 8 ).

12. Hotta N, Toyota T, Matsuoka K et al. Clinic al Efficac y of Fiderestat, A

Novel Aldose Reductase Inhibitor for Diabe tic Peripheral Neuropa thy.

Diabetic Care . 2001 ( 24 ) : 1776 – 1782.

13. Fei Li, Drel VR. Szabo C, Stevens MS, Abrosova IG. Low – Dose Poly (

ADP – Ribose ) Polymerase Inhibitor. Continuing Combination

Therapie s Reverse Early Periphe ral. Diabetes. 2005 ( 54 ) : 1514 – 1522.

14. Faster TS. Efficacy And Safety of ( Alpha ) – Lipoic Acid

Supplementation in The Treatment of Symptomatic PDN. The Diabetes

Educator, Jan 1 , 2007 ; 33 ( 1 ) : 111 – 117.

15. Gilron I, Bailey JM. Trends in Opioid Use For Chronic Neuropathic Pain :

A Survey of Patients Pursuing Enrollment in Clinical Trials. Canadian

Journal of Ane sthesia 2003, 50 : 42 – 47.

16