Köszöntöm a hallgatókat

az antimikróbás szerekről

tartandó előadásomon:tartandó előadásomon:

Dr. Krompecher Éva

VÁZLAT

1. Gyógyszerek támadáspontja, új ismeretek. Különbség a baktériumsejtek és az állati sejtek között

2. Antibakteriális gyógyszerek csoportosítása támadáspontjuk alapján.

3. Alapfogalmak tisztázása

4. Egyes antibiotikumcsoportok ismertetése, néhány a legújabbak közül.

5. Gombaellenes szerek

A kémiai tudományok művelői és a gyógyszerek

• Korábban főként a már alkalmazott medicinák szerkezetét határozták meg.

• Később változtattak a már ismert molekulákon, javítva pl azok hatékonyságát, kinetikáját, stb.javítva pl azok hatékonyságát, kinetikáját, stb.

• Ma már ismert több gyógyszer támadáspontjának szerkezete atomi szinten, és ezért megtervezhetők az oda „illő” hatóanyagok.

Kyriacos C Nicolau

Those of us who practice

total synthesis like to total synthesis like to

think of ourselves as both

scientists and as artists.

• The molecules that we’re dealing with in chemistry

have dimensions, geometries, and symmetries

that are esthetically pleasing and, perhaps, artistic.

• In our business, we design molecules all the time,

exercising artistic taste.

• We also exercise artistic taste in the way that we

combine chemical reactions to arrive at a strategy that

will lead to the target molecule.

KÉMIAI NOBEL DÍJ 2012

7(ágú) transmembran receptor

Miért kivételesekaz antibakteriális gyógyszerek?

• A humán medicinában a legtöbb gyógyszer a mi sejtjeinkre hat.

• Ezek eukariota sejtek.• Kivételt képeznek többek között az • Kivételt képeznek többek között az

antibakteriális gyógyszerek, mert:• a baktérium-sejtekre hatnak, amelyek

felépítése, szerkezete eltérő.• Ezek prokariota sejtek.

Állati sejteukariota sejt

Baktérium sejtProkaryotic cell

Sejtszerveket, amelyek az antibiotikumok hatásmechanizmusában leggyakrabban érintettek:

nucleoid, ribosomes, cellwall.

A bakérium sejtfala

Az antibakteriális gyógyszerek felosztása támadáspontjuk szerint

NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Rifammycinek, Nitrofurantoin Metronidazol Kinolonok

FEHÉRJESZINTÉZIS-GÁTLÓK Aminogikozidok Tetracikline Makrolidok Chloramphenicol

SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK Béta-laktám antibiotikumok Glikopeptidek Béta-laktám antibiotikumok Glikopeptidek

Penicillinek

Cefalosporinok

Egyéb béta-laktám

antibiotikum Vancomycin,

Teicoplanin

METABOLIZMUS-GÁTLÓK Sulfonamidok Trimetoprim

A Penicillinkötő fehérjék kutatói

Natalie Strynadka és Susanne Walker

Penicillnkötő fehérje

A ribosomák szerkezetének kutatói

Kémiai Nobel-díj 2009

Venkatraman Ramakrishnan Thomas Steitz Ada E. Yonath

A ribosoma „fényképe”

A gyógyszer-fejlesztés céljai

1.Rezisztencia

2.Hatékonyság3.Hatásspektrum3.Hatásspektrum

4.Kinetika

5. Interakciók6.Mellékhatások

7.Javallatok

A bakteriális rezisztenciaformái

1. TERMÉSZETES2. SZERZETT2. SZERZETT

– Bontó enzimek termelése (pl.: laktamázok)– A támadáspont szerkezetének

megváltoztatása

– Aktív efflux

CÉLOK: Hogyan mérhető?

Nagyobb

hatékonyságIn vitro MIC, MBC meghatározás

Szélesebb spektrum

In vitro Érzékeny törzsek meghatározása

Kinetika

javítása

FelszívódásEloszlás

Preklinikai

és klinikaivizsgálatok

Szérum és szöveti koncentrációk mérése

Eloszlás vizsgálatok

Metaboli-

zációA gyógyszer és a bomlástermékek

aránya kiürüléskor

KiürülésKoncentráció mérése vizeletben,stb.

Javallatok

bővítéseKlinikai vizsgálatok

Kedvezőbb

mellékhatás-profil

Klinikai+,posztmarketing

vizsgálatok!!

Országos és nemzetközi nyilvántartás

SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK

β-lactam gyűrű ésPenicillinek: 5 tagú thiazolidine gyűrű,

Cefalosporinok 6 tagú dihydrothiazin gyűrű Carbapenemek 1. pozícióban S atom helyén C

Új, 5. generációs cephalosporinHat az MRSA törzsekre is!

(CEFTAROLINE)

DoripenemEgy az újabb Carbapenemek közül

A vancomycin szerkezeti képlete

Korai Béta-laktámantibiotikumok„Fogyatékosságai”

megoldásPenicillin Csoportban

CephalosporinCsoportban

CarbapenemCsoportban

Nem sav-ellenálló Van Van ++

Intracelluláris szint alacsony alacsony alacsony

Szint a központi Alacsony Terápiás egyes Általában

****

Szint a központiIdegrendszerben

Alacsony Terápiás egyes

SzármazékoknálÁltalában

Terápiás szint

Rövid felezési idő Nincs Hosszabb Felezési idő

Hosszabb Felezési idő

Allergiás reakciót okoz Nincs Ritkábbanokoznak

Valószínűleg Ritkábban

Szűk a spektruma, Van Szélesebb Nagyon széles

Laktamáz stabilitás Gyenge Erősebb Legerősebb

Béta-laktamáz gátlók• Nincs, vagy alig van antibakteriális hatásuk.

képesek megkötni a béta laktamáz enzimeket, megvédik a penicillin származékokat ezen enzimektől.

• Penicillin származékokkal kombinálvahatékonyak azokkal az eredetileg érzékenyhatékonyak azokkal az eredetileg érzékenybaktériumokkal szemben is, amelyek béta laktamáz termelésük révén váltak rezisztenssé.

• A laktamázgátlók tartalmaznak béta-laktám gyűrűt, irreverzibilisen kötődnek a baktériumok által termelt ß-laktamáz enzimekhez, és így gátolják azok működését.

Fehérjeszintézis-gátlókTetraciklinek 1Oxyteracycline

Tetracyclinek 2Doxxycycline

A legújabb tetraciklin: Tygecycline

Tetraciklinek összehasonlítása

Napi Adag

mg/nap

Adagolás

módjaBio-

haszno

sulás

Felezési idő

Renális clearenceml/perc/1.73

m2

Tetracyclin 500 p.o. 58% 9 óra 99

Doxycyclin 100 p.o. 98% 18 óra 20Doxycyclin 100 p.o. 98% 18 óra 20

Tigecyclin 100 I.v. 100% 36 óra ?

Makrolid antibiotikumok

Spiramycin 16 tagú gyűrű

Azithromycin15 tagú gyűrű

Roxithromycin14 tagú gyűrű

A macrolid antibiotikumok fejlesztése

problémák megoldások

Gyomorsósav elbontja Erythromycin eszterek,más makrolidok savállók

Rövid felezési idő más makrolidok felezési ideje hosszabbfelezési ideje hosszabb

Nincs parentarális készítmény,

Erythromycin eszterekbőől, más makrolidokból van

Fokozza a bél-perisztaltikát más makrolidok nemvagy kevésbé fokozzák

Gátolja a CYP3A4 enzimet

interakciókat okoz

más makrolidok nemvagy alig gátolják

A MAKROLIDOK CSOPORTOSÍTÁSA AZ INTERAKCIÓK

GYAKORISÁGA ÉS SÚLYOSSÁGA SZERINT

Gyakori, súlyos Ritka,klinikailag

általában nem

súlyos

Nagyon ritka,

klinikailag

nem releváns

erythromycin clarithromycin azithromycin erythromycin (14)

clarithromycin (14)

azithromycin (15)

josamycin (16) spiramycin (16)

roxithromycin (14)

dirithromycin (14)

NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK

Fluoroquinolonok

A fluorokinolonok hatékonysága

MIC90 érték mg////L

E. coli S. pneumoniae

A(nalidixsav)

8-16 > 124(nalidixsav)

B(norfloxacin)

4-8 16

C(ofloxacin, ciprofloxacin)

1 2.0

D(levofloxacinmoxifloxacin)

0.125-1 0.25 - 1.0 -

ELŐRELÉPÉST JELENTENEK-E AZ ÚJ FLUOROKINOLONOK

MI VÁLTOZOTT? Az eltérés iránya

POZITÍV NEGATÍV

Hatásmecha-nizmus

Hatás-spektrum nőtt

Hatékonyság fokozódott

Rezisztencia csökkent

Kinetika javult

Klinikai alkalmazás szélesedett

Mellék-hatások

Súlyosság, gyakoriság

Súlyosabb,gyakoribb

A GOMBASEJT SZERKEZETE

A gombasejt

• Eukariota sejt

• Van valódi sejtmagja

• Sejtfala eltér az állati sejtekétől

GOMBAELLENES gyógyszerek.GOMBAELLENES gyógyszerek.ANTIMYCOTICUMOK

Gombás fertőzések felosztása 1. szisztémás-, 2. lokális-, 3. bőr-fertőzések

ANTIMYCOTICUMOK hatásmechanizmusa

Az imidazolok és triazolok a gombák sterol-szintézisét gátolják.

A polyen makrolidok (Amphotericin B, nystatin, natamycin) a

42

A polyen makrolidok (Amphotericin B, nystatin, natamycin) a

sejtmembrán permeábilitást rontják, a sejtmembránon lyukak

keletkeznek, amelyeken a cytoplasma szinte kifolyik.

Az 5-fluorocytosin a DNS szintézist gátolja.

A griseofulvin gátolja a gombasejt mitozisát, a meta-fázisban

gombasejt osztódását.

GOMBAELLENES gyógyszerekGOMBAELLENES gyógyszerek

Imidazolok Triazolok

clotrimazole fluconazole (diflucan) 1,2,3,

Econazole itraconazole 3,(1) (=Orungal,

Sporanox)

ketoconazole 1,3 a Voriconazole

miconazole

omoconazole

43

omoconazole

Polyene Macrolidok Allylaminok Egyéb

amphotericin 1 terbinafine flucytosine

natamycin 2 ==pimafucin) 3(=Lamisil) griseofulvin 3

nystatin 2 amorolfine

ciclopirox olamin

Gombaellenes gyógyszerek-

szintetikus imidazole-származék

GOMBAELLENES gyógyszerek GOMBAELLENES gyógyszerek

A legtöbb gombaellenes szer az azol származékok (imidazolok éstriazolok) csoportjába tartozik.

A korai azol származékok (imidazolok) annyira toxikusak, hogytöbbségüket ma már csak lokálisan alkalmazzuk.

Az első szisztémásan adható szer, a ketokonazol mellékhatásainak egyrésze azzal magyarázható, hogy gátolja nem csak a gombák szterolszintézisét , hanem a magasabb rendű szervezetekben is pl. aszteránvázas hormonok képződését.

45

IMIDAZOL származékok

GOMBAELLENES gyógyszerek.GOMBAELLENES gyógyszerek.

A triazolok már lényegesen kevesebb mellékhatást okoznak,

és kinetikai tulajdonságaik is kedvezőbbek.

47

FLUCONAZOLE (triazole származék)

inhibition of fungal cytochrome P-450-mediated 14 alpha-lanosterol demethylation

TRIAZOLSZÁRMAZÉKOK

TERBINAFINE

(Lamisil néven van forgalomban)allylamine származék

Elsősorban bőr-fertőzésekben alkalmazzák

AMPHOTERICIN B

POLIÉN MAKROLID.Nagyon hatékony,

széles spektrumú gombaellenes szer. Csak parenterálisan (intravénás infúzióban)

adható, nehezen tolerálható, meglehetősen toxikus.

CASPOFUNGIN

Új, szemi-szintetikus lipopeptid (echinocandin) vegyület

a Glarea lozoyensis fermentációs termékéből szintetizálják

CASPOFUNGIN

Köszönöm a figyelmüket!Köszönöm a figyelmüket!