Kromosomskiporemećaji,monogenskeipoligenskeboles3

čovjeka

Studij Farmacije

Ivana Novak Nakir

Kromosomskeaberacije-Aneuploidije! Poliploidije–kodljudinespojivesživotom! Trisomije(Down[21],Patau[13],Edwards[18])! Poremećajispolnihkromosoma:

! Monosomije(Turner[X])

! Polisomije:! Klinefelter(XXY)! SindromXYY

! SindromXXX! FragilniXsindrom

! Mikrodelecije(Angelman,Prader-Willi,DiGeorge)! Translokacije(balansirane,nebalansirane)! Mozaicizam

Down(trisomija21)

•  Incidencija oko 1: 1000 poroda •  Jasna povezanost sa starošću majke

Down(trisomija21)

•  Incidencija oko 1: 1000 poroda •  Jasna povezanost sa starošću majke

Down(trisomija21)

•  Incidencija oko 1: 1000 poroda •  Jasna povezanost sa starošću majke •  Kliničke karakteristike: mentalna retardacija, srčane greške, hipotonus, karakterističan

fenotip, niski rast •  Važnost prenatalne diagnostike – citogenetike (trisomija, mozaicizam, Robertsonova translokacija 14/21)

Edwards(18);Patau(13)•  Incidencija 1:5000 •  Većina djece umire tijekom prvih tjedana života

•  Obično se dijagnosticira prenatalno •  Kliničke karakteristike: srčane greške, teži

oblik rascjepa nepca i usne, teška mentalna retardacija u rijetkih preživjelih (Patau: višak prstiju, male oči ili nedostatak istih, smanjena glava)

•  Veća je incidencija kod starijih majki

Aberacijespolnihkromosoma–Klinefelter(47,XXY)

•  Prekobrojni X obično potječe od majke; mozaicizam je rijedak

•  1 : 1000 muškaraca •  Blaga mentalna retardacija ili

normalna inteligencija •  Visok rast, ginekomastija,

azoospermija •  Terapija - testosteron

Aberacijespolnihkromosoma–Turner(45,X)

•  Čest uzrok spontanih pobačaja (fetalni hidrops)

•  1 : 5000 ženske djece •  Normalna inteligencija,

neplodnost •  Nizak rast, kožni nabor na vratu

(pterygium colli) •  Terapija: hormon rasta

(somatotropin), ženski spolni hormoni

SindromFragilnogXkromosoma•  Najčešći uzrok nasljedne mentalne

retardacije •  Pogađa muškarce (1:5000) •  Mutacija povećanog broja

ponavljajućih trinukleotia (više od 200 CGG ponavljanja) u FRAXA lokusu (FMR1 gen)

Microdelecije:•  Angelman i Prader Willi - delecija 15q11-13 (UBE3A ili

SNRP) •  Primjer genomskog utiska (imprinting – regulacija

genomske aktivnosti metilacijom) •  Prader Willi (delecija očeve kopije gena) – hipotonija,

pretilost, blaga mentalna retardacija. •  Angelman (delecija majčine kopije gena) –nekontroliran

smijeh, konvulzije, mentalna retardacija, ataksija.

MonogenskebolesX

•  Poremećajujednomgenu•  Nasljeđivanjedominantnoilirecesivno(autosomiilispolnikromosomi)

•  primjeri:– HunXngton– Neurofibromatoza– Marfansindrom– CisXčnafibroza– Duchennemišićnadistrofija– Hemofilija

HunXngtonovabolest•  4p16 (Huntingtin, 1:10000), autosomalno dominantno •  Više od 40 poliglutaminskih (CAG ) ponavljanja •  Akumulacija huntingtina u neuronima u vidu agregata -

apoptoza !  Simptomi:progresivniporemećajpokreta

(korea=nevoljnipokreXpoputpisanja);propadanjekogniXvnefunkcije,demencija,psihijatrijskiporemećaji

Neurofibromatoza•  Mutacija u genu NF genu (1 i 2) (17q11, neurofibromin,

1:3000) •  Autosomalno dominantno ili de novo mutacije (50%) •  Neurofibromi (benigni kožni tumori), „cafe au lait” pjege,

rijetko blaga mentalna retardacija •  Moguća epilepsija, tumori CNS-a, skolioza

Marfanovsindrom

•  Mutacije u FBN1 genu (fibrilin tip 1, 15q21) – vezivno tkivo

•  Autosomalno dominanto nasljeđivanje •  Visok rast, arahnodaktilija, slabost i savitljivost

zglobova, mršavost, torakalne deformacije, skolioza, ektopija leće, mogućnost disekcije aorte

CisXčnafibroza•  Mutacija u CF genu(7q31) – kloridni kanal •  Autosomalno recesivno nasljeđivanje (1: 2000 !) •  “mukoviscidoza”- nakupljanje viskoznog sekreta u plućima

i kanalićima gušteraće

CisXčnafibroza•  Mutacija u CF genu(7q31) – kloridni kanal •  Autosomalno recesivno nasljeđivanje (1: 2000 !) •  “mukoviscidoza”- nakupljanje viskoznog sekreta u plućima

i kanalićima gušteraće •  komplikacije: ileus, prolaps rektuma, sterilnost muškaraca

(odsutnost vas deferens), ciroza, diabetes, batičasti prsti •  Terapija: antibiotici, pulmonarna drenaža

Duchenemišićnadistrofija

•  Najčešći i najteži oblik distrofije (1: 3500 muškaraca)

•  X-vezano recesivno nasljeđivanje •  Mutacija u Xp21 (gen distrofin) •  Simptomi u ranom djetinjstvu:

progresivna mišićna slabost, pseudo- hipertrofija listova, kontrakture zglobova, skolioza

•  Letalna u ranoj odrasloj dobi (obično su bez potomstva)

•  Detekcija žena prenositeljica – serumska razina kreatin kinaze i genotipizacija

Hemofilija•  Hemofilija: A (1: 5000), B rijeđa – X-vezano recesivno

nasljeđivanje •  Manjak koagulacijskog faktora 8 •  Blaga do teška sklonost krvarenju, krvarenja u zglobove •  Terapija: supstitucija koagulacijskog faktora transfuzijama •  Kandidat za gensku terapiju

Victoria, (1819-1901)

GeneXkačesXhbolesX•  PoligenskebolesX→ višerazličiXhgenapovećavarizikzarazvoj

bolest

•  Osimgenavažanjeutjecajokoliša•  Primjer:diabetesmellitus,hipertenzija,schizofrenija,Crohn,

Alzheimer,bolestkoronarniharterija,itd.

•  Otkrivanjekandidatgeneomugućujumodernetehnikeanalizegenoma:

– DetekcijaSNPnamikropostroju(čipu)– HapMapprojekt(SNPhaploXp)

– Genomewideassocia3onstudy(GWAS)•  Populacijskomigracijskestudije,obiteljskeistudijeblizanaca,

živoXnjskimodeli–pomažuuodređivanjuutjecajagenaiokolišanarazvojbolesX

Rječnik

•  Haplotip–kombinacijaalelabliskihlokusanakromosomukojisenasljeđujuzajedno

•  HapMapprojekt:organizacijačijijeciljotkrivanjeisistemaXzacijamapahaploXpovahumanoggenoma,štobitrebaloobjasniXuobičajeneobrascehumanihgenetskihvarijacija

•  Genome-wideassociaXonstudy(GWAS)određivanjebrojnihčesXhgenetskihvarijanXkodpojedinacasciljemutvrđivanjajelinekaodvarijanXpovezanasodređenimobilježjem.GWASseobičnousredotočujenaistraživanjepovezanosXpolimorfizmapojedinognukleoXda(SNP)inekeosobine(npr.nekabolest).

•  Genetskapovezanost(Gene3clinkage)jesklonostzajedničkognaslijeđivanjaXjekommejozegenapozicioniranihblizujedandrugomenakromosomu.

DiabetesmellitusXp1•  Ireverzibilno oštećenje β-stanica pankreasnih otočića

(produciraju inzulin) •  Podudarnost u monozigotnih blizanaca je 50% •  Važnost utjecaja okoliša (infekcije) •  Važni su i: neki HLA aleli (B8, B15, DR3, DR4); CTLA4 gen,

inzulinski promotor; geni za interleukine, interferone.

DiabetesmellitusXp2

!  UtjecajpotpunorazličiXhgena;slabapovezanostspojedinimgenom

!  Pojavnostoko10%!(srednjaistarijadob)!  Utjecajgenavažnihzafunkcijupankreasnihβ-stanica

Alzheimerova bolest !  Progresivnademencija

!  Nakupljanjeplakova,neurodegeneracija!  AmiloidβA4precursor(APP),presenilin,apoEe4,MAPtau

Putzaotkrićekandidatgena:

1. dio

2. dio