Korszerű immunmodulációsKorszerű immunmodulációskezelés kezelés

DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati KlinikaDE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati KlinikaKlinikai Immunológia Tanszék, DebrecenKlinikai Immunológia Tanszék, Debrecen

Prof. Dr. Zeher MargitProf. Dr. Zeher Margitklinikaigazgató, tanszékvezető egyetemi tanárklinikaigazgató, tanszékvezető egyetemi tanár

Az autoimmun betegségek jellemzői

Multifaktoriális okok miatt alakulnak ki (genetikai és külső tényezők)

Krónikus lefolyásúak Súlyos szervi szövődményeik miatt

fatális kimenetelűek lehetnek A hatékonyabb, korszerűbb terápiás

lehetőségek bevezetése ellenére kezelésük nincs megoldva.

Immunmoduláció az autoimmun betegségek kezelésében

Az autoimmun betegségek patofiziológiájának jobb ismerete

Immunterápiás célpontoka, A limfocita migráció és adhézió mediátoraib, A szöveti károsodásban résztvevő citokinek semlegesítésec, A saját antigén(nek) prezentálásában Autoreaktív T-sejtek aktivációjában

Szervspecifikus - SzisztémásEgy adott AG-AT Sok AG-AT

Tolerizálás Sok támadáspont

Résztvevő komplex molekulák gátlása

Immunmodulációs lehetőségek az autoimmun betegségek kezelésében

Konvencionális gyulladásgátlók

Nem antigén specifikus immunszuppresszív szerek

Szelektívebb hatású immunszuppresszív készítmények

Nagydózisú intravénás gammaglobulin terápia

Plazmaferezis, fotoferezis

Biológiai terápia

Tolerogén terápia

Autoantigén-specifikus terápia

Újabb immunmodulációs lehetőségek

Haemopoietikus őssejt transplantatio

HSCT és az autoimmun betegségek

HSCT hatékonysága autoimmun állatmodellekben

Malignus betegség HSCT-je során a társuló AIB hosszútávú remissziója

A HSCT és az autoimmun betegségek

A kezelés kezdete több, mint 20 éves

Onkológusok – onkológiai protokollal Autoimmun betegségekben egyéb

terápiára nem reagáló, súlyos, többszörös immunszuppresszív kezelésen átesett betegeknél

A HSCT és az autoimmun betegségek

A HSCT remissziót indukáló hatása AIB-ben:

Az autoreaktív limfociták eradikációja

A dysregulált immunrendszeri működés

korrekciója az újonnan visszajuttatott

őssejtekből

A HSCT és az autoimmun betegségek

Hátrányai Sok szövődmény, relative magas mortalitás

Előnye: Több éves remisszió gyógyszermentesen

(EBMT/EULAR: SLE 5 éves követés, 50%)

Őssejt mobilizálás

2 – 4 g/m2 Cyclophosphamid 10g/kg G-CSF CD34+>20/l

Nagydózisú kemoterápia és őssejt-szupportáció

50mg/kg CP

-5,0 -4,0 -3,0 -2,0 -1,0 0 +1,0 +2,0

NAPOK

ATG ATG ATG (3mg/tskg)

G-CSF

CD34+

Névnem,életkor

Diagnózis(maifesztá-ciók)

Korábbikezelések

Őssejt-mennyiség

Txidőpontja

Szövőd-ménya tx-et köv.

Szövődménya 100. napig

Jelenállapot

Sz. R.nő28 év

SLE(CNS, vese, csv, arthrits, vasculitis)

steroidAZA, CYA

5,7x106/kg 2006.08.07.

vérzésekVeseelégtelen-ség

fulminánsCMV-inf.

E

A.T.férfi34 év

SLE + GSE(CNS, vese,csv)

steroidCP, CYA

2,8x106/kg 2006.09.04.

engraftment sy.

thrombocy-topenia

R

V.L.nő59 év

RA MtxLF, CYAα-TNF

6,1x106/kg 2006.11.22.

engraftmentsy.

csigolya-fractura,

R

J.J.nő52 év

RA + SM MtxleflunomidCYA, PF

3,4x106/kg 2007.01.15.

sepsis nem volt R

F.L.nő53 év

RA + Sjögren

MtxleflunomidCYA, α-TNF H- αTNF

7 x106/kg 2007.02.19.

nem volt Nem volt R

Vizsgált paraméterek

Lymphocyta CD3 absz. CD4 absz. CD8 absz. CD19 absz. CD56 absz. CD3+/HLADR+ CD3+/CD69+ CD14+/CD16+

CD4 naiv CD4 cent.m. CD4 eff.m. Cd8 naiv CD8 cent.m. CD8 eff.m. CD8 t.d.e.m. Valfa24+/CD3+

A limfocita alcsoportok repopulációja HSCT után autoimmun betegségekben

a) A Tx után elsőként a CD3-/CD56+NK sejtek jelennek meg dominálóan a 30. napos mintában

b) A CD3+T-sejtek száma 2 hónapon belül a kiindulási értékre tér vissza

c) Alacsony CD19+B-sejtszámot észleltünk még a 90 napos mintában is

d) A CD4+/CD8+T-sejt arány eltolódását valamint a T-sejtek korai és késői aktivációját mutattuk ki

e) A memória T-sejtek felszaporodását míg a 60 és 90 napos mintákban is ki tudtuk mutatni szemben a naív T-sejtek alacsonyabb értékével

A CD4+ CD62L+ RA+ (naiv T-helper sejtek) ( ▬ ) és a CD8+ CD62L+ RA+ (naiv T-citotoxikus sejtek) ( ▬ ) arányának alakulása a követési idő alatt

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Tx előtt 30 60 90

Napok

Lim

foci

ták

%-o

s a

rán

ya

SZRATVLJJFLSZRATVLJJFL

A CD4+ CD62L+ RA- (centrális memória T-helper sejtek) ( ▬ ) és a CD4+ CD62L- RA- (effektor memória T-helper sejtek ( ▬ ) arányának változása a követési idő alatt

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Tx előtt 30 60 90

Napok

Lim

foci

ták

%-o

s a

rán

ya

SZRATVLJJFLSZRATVLJJFL

A centrális ( ▬ ) és effektor ( ▬ ) memória T-citotoxikus sejtek (CD8+ CD62L+ RA-/CD62-RA-) arányának változása a követési idő alatt

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Tx előtt 30 60 90

Napok

Lim

foci

ták

%-o

s a

rán

ya

SZRATVLJJFLSZRATVLJJFL

A terminálisan differenciálódott effektor memória T-citotoxikus sejtek (CD8- CD62L- RA+) alakulása a követési idő alatt

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tx előtt 30 60 90

Napok

Lim

foci

ták

%-o

s a

rán

ya

SZRATVLJJFL

ÖSSZEFOGLALÁS

1) Jelenleg egyértelműen nem tisztázott, hogy az autoimmun betegségekben az őssejtek genetikus vagy szerzett abnormalitása fordul –e elő.

2) A betegségek patogenezisében a jól ismert limfocita működési zavarok mellett az innate immunitás bekapcsolódása és nem immunológiailag mediált tényezők is szerepet játszanak.

ÖSSZEFOGLALÁS

3) A HSCT az adaptív immunitás „átmeneti kikapcsolásával” lehetőséget teremt a fiziológiás immunszisztéma újraépülésére

4) A T-sejt komponensek újraalakulása két fázisban következik be, mely kezdetben egy Thymus independens folyamat (limitált T-sejtes immunitás). A második fázisban fokozatos érés (comprehenzive T-sejtes immunitás) következik be, új T-sejtek képződnek thymus dependens útvonalon a HSC-s-ből.

ÖSSZEFOGLALÁS

5) A A regenerálódó immunszisztéma tanulmányozása fontos további információkat adhat a hatékonyabb eljárás kidolgozásához.