AC

TA R

HE

UM

ATO

LOG

ICA

BE

LGR

AD

EN

SIA

Go

diš

te 3

8

•

Sap

lem

en

t 2

•

2

00

8

(1-6

0)

korica Seplement.qxp 18-Sep-08 14:52 Page 1

korica Seplement.qxp 18-Sep-08 14:52 Page 2

A C T ARHEUMATOLOGICABELGRADENSIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Godište 38 * Saplement 2 * 2008UDK 616-002.77 YU ISSN 0351-7217

ACTA RHEUMATOLOGICA BELGRADENSIA

Vlasnik i izdavač časopisa Institut za reumatologiju, Beograd

GLAVNI I ODGOVORNI UREDNIKProf. dr Nemanja Damjanov

POMOČNICI GLAVNOG I ODGOVORNOG UREDNIKAass. dr Goran Radunović

mr sci. dr Slavica Prodanovićmr sci. dr Predrag Ostojić

Tehnički urednikGordana Ristanović

UREĐIVAČKI ODBORprim. dr M. Budimir (Beograd), prof. dr B. Bobić (Novi Sad), NS. dr sci S. Branković (Beograd),

ass dr M. Šefik-Bukilica (Beograd), prof. dr H. Vlajinac (Beograd), doc. dr N. Vujasinović-Stupar (Beograd), prof. dr M. Dimitrijević (Beograd), prof. dr A. Dimić (Niška Banja), prof. dr M. Drezgić

(Beograd), NS prim. dr sci. Đ. Kerimović - Morina (Beograd), NS prim. dr Vladimir Mirčetić, prof. dr V. Mladenović (Beograd), prof. dr M. Mostarica (Beograd), prof. dr R. Petrović (Beograd),

prof. dr N. Pilipović, (Beograd), prof. dr M. Popović (Beograd), doc. dr M. Radak - Perović (Beograd), prim. dr M. Roganović (Beograd), prof. dr A. Stanković (Niška Banja),

prof. dr R. Stojanović (Beograd)

ADRESA UREDNIŠTVA

Acta rheumatologica Belgradensia,Institut za reumatologiju

Resavska 69, Beograd, 11.000

U finansiranju časopisa učestvuje ROCHE d.o.o.

SADRŽAJ

Nada Vujasinović-Stupar ETIOLOGIJA I PATOGENEZA REUMATOIDNOG ARTRITISA .............................................................................5

Nada PilipovićREUMATOIDNI ARTRITIS - KLINIČKA SLIKA ...................................................................................................... 10

Dušan Stefano vić, Gorica Ristić, Branislava GlišićRANO OTKRIVANJE REUMATOIDNOG ARTRITISA .......................................................................................... 18

Aleksandar DimićDIJAGNOZA REUMATOIDNOG ATRITISA .......................................................................................................... 24

Goran RadunovićPRAĆENJE AKTIVNOSTI REUMATOIDNOG ARTRITISA .................................................................................. 30

Slobodan BrankovićPRAĆENJE KVALITETA ŽIVOTA BOLESNIKA SA REUMATOIDNIM ARTRITISOM ................................... 36

Nemanja Damjanov, Katarina Simić PašalićLEČENJE REUMATOIDNOG ARTRITISA ............................................................................................................... 40

Roksanda StojanovićREGISTRI BOLESNIKA SA REUMATOIDNIM ARTRITISOM. Značaj nacionalnog registra za reumatoidni arthritis (NARRAS) ............................................................ 46

Mirjana Lapčević O UDRUŽENJU OBOLELIH OD REUMATSKIH BOLESTI SRBIJE ................................................................... 54

CONTENS

Nada StuparETHYOLOGY END PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS ................................................................9

Nada PilipovićRHEUMATOID ARTHRITIS – THE CLINICAL PICTURE ..................................................................................... 17

Dušan Stefanović, Gorica Ristić, Branislava GlišićEARLY DIAGNOSIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS .......................................................................................... 23

Aleksandar DimićDIAGNOSIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS ........................................................................................................ 29

Goran RadunovićMONITORING OF DISEASE ACTIVITY IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS .......................... 35

Slobodan BrankovićASSESSMENT QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS .................................... 39

Nemanja Damjanov, Katarina Simić Pašalić TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS ....................................................................................................... 45

Roksanda StojanovićREGISTRIES OF RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTSImportance of national registry for rheumatoid arthritis (NARRAS) ...................................................... 53

5

In sti tut za re u ma to lo gi ju, Be o grad

ETI O LO GI JA I PA TO GE NE ZA RE U MA TO ID NOG AR TRI TI SA

NADAVUJASINOVIĆ-STUPAR

KRATAKSADRŽAJ:Početakirazvojreumatoidnogartritisa(RA)imajujakugenetskuosnovu.Genetskapredispozicijauključujenesamohumaneleukocitneantigene(HLA)DRB1,DR4negoinekedrugegenetskemarkere.UosobasagenetskompredispozicijomzaRA,odgovarajućistimulusispoljašnjesredinepočinjuserijućelijskihimolekulskihdogađajaaktiviranjemCD4+Tćelijakojesuglavnidirigentćelijskiuslovljenogimunskogodgovora.UovomradusenavodedokaziokritičnojulozifunkcijeBlimfocitauRA,kaoinovipodacikojiupućujudajeurođeniimunskisistem(putemaktivacijetakozvanihTolllikereceptora)uključenuzglobnupatofiziologijuRA.SvejevišedokazadaaktivisanisinovijskifibroblastiigrajuznačajnuuloguupatofiziologijiRA.Klasičniputinflamacijekojijeuslovljencitokinimanijejedinirelevantnimehanizambolesti,većuranojfazipostojepromeneusinovijinezavisneodcitokina.Ovepromenesejavljajuprekliničkihmanifestacijaiprecitokinimauzrokovanogsinovitisa. Ključnereči:reumatoidniartritis,genetskapredispozicija,patogeneza

ActarheumBelgrad2008;38(suppl.2):59

Reumatoidniartritis(RA)jejednaodnajčešćihsistemskih(organnespecifičnih)autoimunskihbolesti. Ovo kompleksno sistemsko oboljenjeneizbežno dovodi do progresivne destrukcijezglobnihiokolozglobnihstruktura.(1,2).Ipak,patofiziološkimehanizmi su nedovoljno razu-mljivi,aetiologijabolestijedodanasnepoznata(1).Međutim,tvrdnjakojunalazimoubrojnimradovima iudžbenicimada je«patofiziologijaRAkompletnonepoznata»jezastarelaizahte-vadabudezamenjenadetaljnompatofiziologi-jomkojazavisiodstadijumabolesti(2).

Genetskoučešćeuetiologijiipatogenezireumatoidnogartritisa

UkompleksnojetiologijiRAučestvujugenet-ski,hormonskiiimunološkifaktori,uzfaktorespoljašnjesredine.Prvojeopisanaulogagenahumanih leukocitnih antigena (HLA), a kaogenotip sa rizikom za razvoj RA su označeniHLA-DRB1, -DR4,HLAklase II iHLA-DQ,dok suHLA-DR2, -DR3, -DR5označeni kaozaštitnigenotip(3).Uskagenetskapovezanost

RAiHLA-DRgenajepreciznoobjašnjenaana-lizomepitopatrećeghipervarijabilnogregionaDRβ lanca. Naime, u multiplim -DR genimasapredispozicijomzaRA jenađena istovetnastrukturaovogepitopasaistimrasporedomod70-74 aminokiseline (glutamin-leucin-arginin-alanin-alanin).Natajnačinseformiraspecifič-nikalupkojiodređujevrstuspecifičnogantige-nakojićesevezatiiprezentovatiCD4+Tćeli-jama.Ovajepitopuslovljavaitežinuoboljenja,pojavu vanzglobnih manifestacija i erozivnebolesti, što je sve povećano kod homozigota(4).Ipak,samo30%genetskogučešćauRAjevezano saHLAgenima (3).Danas se ispitujudrugigenivanHLAsistema,kojiuslovljavajupreosetljivostzarazvojRA.Kaodrugimogućigenetski faktor rizika se navodi polimorfizamFc-γreceptora(vezujuimunskekomplekse)ko-jijeukorelacijisanivoomfaktoratumorskene-krozealfa(TNF-α).NađenojedaseantiCCP+reumatoidniartritis(antitelanaciklične-citruli-sanepeptide)imunogenetskirazličitoispoljavauodnosunaantiCCPnegativnioblikoboljenjaidaječešćepovezansaepitopomHLA-DRB1gena(3). Uosobasajasnomgenetskompredi-

ETIOLOGIJAIPATOGENEZAREUMATOIDNOGARTRITISA

6

spozicijomstimulusispoljašnjesredine,napri-merizloženostinfekcijiiličakpušenje,pokrećuseriju ćelijskih imolekulskih događanja, kojeverovatnopočinjuCD4+Tćelije(5).

Klasičankonceptpatogenezereumatoidnogartritisa

Jedina do danas poznata funkcija molekulaHLAklaseIIjepreradaiprezentovanjeantige-nihpeptidaCD4+Tćelijama,kojesucentralnećelijećelijskiuslovljenogimunskogodgovora.Artritogeni antigen jošnijeotkriven,mada suidentifikovanibrojnimogućiendogeniantigeni,kaoštosucitrulisaniproteini,humanihrskavič-niglikoprotein39,vezujućiproteinteškihlana-ca.CD4+Tćelijestimulišumonocite,makrofa-geisinovijskefibroblastedaprodukujuključnecitokineIL-1,IL-6iTNF-αkojiupravljajuin-flamacijomutokuRA(klasičniputinflamaci-jekoji jezavistanodcitokina)(6).OsimovogaktivisaneCD4+TćelijestimulišuBćelijenaprodukcijuRFiekspresujuosteoprotegerinli-gandakojistimulišuosteoklastogenezu.Inflamacijski proces je obično pomno reguli-sanmedijatorima koji počinju i održavaju in-flamacijuimedijatorimakojiprekidajuprocesinflamacije.Međutim,u stanjimahronične in-flamacijedisbalansove2vrstemedijatoračiniproces inflamacijenekontrolisanimštodovodido oštećenja tkiva. Pokušaji razvoja efikasni-jegvidalečenjaRAbazirannasaznanjimaulo-ge inflamacijskihmedijatora je počeo da dajerezultate. Lečenje etanerceptom, rastvorljivimfuzionimproteinomza tip IITNF-αreceptoraiinfliksimabom,himeričnim(humanomišjim)monoklonskimantitelomprotivTNF-αsuodo-brenezalečenjereumatoidnogartritisa(6).IL-6jeplejotropnicitokinsaširokimspektrombiološkihaktivnostiu imunskojregulaciji,he-matopoezi, inflamaciji i onkogenezi (7).Ovajcitokinjesnažanstimulatorreakcijeakutnefa-ze,alitakođeutičenacelularniimunskiodgo-vor,uključujućizavršnufazuBćelijskediferen-cijacijeisekrecijuimunoglobulinaiaktivacijuTćelija.Danassesmatraglavnimfaktoromkojiuslovljavapreokretakutne(korisne)uhroničnu

(destruktivnu) inflamaciju promenom prirodeleukocitneinfiltracije(odpolimorfonuklearnihleukocitakamonocito/makrofagnojinfiltraciji)(8).Baziranonaovimsaznanjimazapotrebele-čenjaRAsintetisanojehumanizovanoantitelo(tocilizumab)usmerenoprotiv IL-6R,čimeseblokirasignalIL-6(7).InhibicijomIL-6signa-lamolekulomtocilizumabamogusepreveniratiilismanjitinekeodkomplikacijatipičnihzare-umatskebolesti(9).Analizombrojnihpublikacija raznih istraživa-njaizoveoblasti,objavljenihposlednjihgodi-na,odnaročitoginteresazarazumevanjepato-genezeRAseizdvajaju2fundamentalnakon-cepta.

Prvo, spoznato jedapatogenezuRAkarakte-riše zajednička akcija različitih ćelijskih tipo-va,kojepovezujuvisokospecifičnimehanizmikomunikacije, što kreira veliku varijabilnostsimptoma i znakova karakterističnih za RA.Baziranonaovimsaznanjima,inicijalnapodelanaaktivneigračeipasivneresponderejezame-njenačinjenicomdajenekolikoćelijskihtipovaaktivnouključenoupatogenezubolesti(10).Usvetlunovihsaznanjasvevećapažnjaseposve-ćujeznačajuBćelijauautoimunskimprocesi-maučešćemuformiranjuimunskihkompleksa,antigenojprezentaciji,aktivacijiTćelija,sekre-cijicitokinaiprodukcijiautoantitela-glavnihefektornihmolekulahumorskogimunskogod-govora(5,11).SaznanjaokrucijalnojfunkcijiBćelijauprodukcijiautoantitela(RFianti-CCPantitela),jeomogućilosagledavanjepotencijal-nihciljnihautoantigenauzglobuobolelih,kaoštosuFcregionIgGicitrulisaniproteini(fila-grin,fibrin,fibrinogen)(5).Malojenovihpo-datakaouloziRF,alirapidnorastusaznanjaomogućojulozianti-CCPantitelausmerenihkaproteinimakojisadržecitrulin.Anti-CCPanti-telamogubitiprisutnakodpreko70%bolesni-kasaRA,akodmanjeod5%zdravihosoba.OvosudodanasnajspecifičnijaantitelauRA,aepidemiološkeilongitudinalnestudijepokazu-judasemogujavitigodinamaprerazvojaRA,tedaimajuuloguupredviđanjupojavebolesti(5).UspešnostlečenjaRAposlednjihgodinajeznačajnopoboljšanasmanjenjembrojaB lim-

NADAVUJASINOVIĆ-STUPAR

7

focita pomoću rituximaba, himeričnogmono-klonskogantitelaprotivCD20molekule,kojajeprisutnanaBćelijamau svimstadijumimapre terminalnediferencijacijeuplazmaćeliju,alineikodstemćelija(11).

Drugo, postalo je jasno da su inflamacija iautoimunostključnekarakteristikeRA,alida-leko od toga da je imunska inflamacija jedinirelevantnimehanizam bolesti.Umesto ovoga,rastudokazidauzmakrofage,TiBlimfocite,aktivisanisinovijskifibroblasti(SF)igrajuve-likuuloguu inicijaciji iuprocesuodržavanjareumatoidnogartritisa(10).Premarezultatimaeksperimentalnih radova postoji generalna sa-glasnostdaureumatoidnomartritisuSFimajukarakteristikeaktivisanihćelijakojeseponaša-juinvazivnoiagresivno.Molekulskepromeneaktivisanihćelijapodrazumevajupovećanure-gulacijuadhezivnihmolekulačimeseomogu-ćava njihovo pričvršćivanje za ekstracelularnimatriks,presvegahrskavicu.Oneprodukujuioslobađajuproteazekojedirektnoizazivajude-gradacijuekstracelularnogmatriksa,aindirekt-nodovodedodestrukcijezglobadiferencijaci-jomiaktivacijomosteoklasta.UzovoSFispo-ljavajuspecifičniuticajnadrugećelijsketipovekaoštosumakrofagiilimfociti(10).Današnjaistraživanjasufokusirananaispitivanjeaktiva-cijeiinvazivnogponašanjaSFvanuticajapro-inflamacijskih citokina i inflamacijskih ćelija(inflamacijasinovijenezavisnaodcitokina)ko-jajedokazanauinvivomodelureumatoidnogartritisa(1).

Multistadijumskimodelpatogenezereumatoidnogartritisa

Novipodaciukazujudaseuranoj,preklinič-koj fazibolesti aktivirajuurođeninespecifičnimehanizmiodbrane,zakojesedonedavnosma-tralodaimajusamoprotektivnuuloguupato-fiziologiji sinovije.Ovi rani događaji predsta-vljaju ključne patogenetskemehanizmekojimzapočinje inflamacija sinovije (2,4). Potenci-jalniučesniciuranimdogađajimasusinovijskimakrofagi,dendritičnećelije,fibroblastiihon-

drociti.Svionimogudareagujunakontaktsa«stranim» antigenom, bez podrške efektornihćelijaadaptivnogimunskogsistema,naročitoTiBćelija(10).Sinovijskećelijesunesamodo-minantnećelije,većnjihovaproliferacijapret-hodipovećanjubrojaćelijalimfocitnogporeklakojesukarakteristikakliničkimanifestnebole-sti.Dokazanojedanespecifičnisistemodbraneregrutuje inflamacijske ćelije aktivacijom sig-nalnihmehanizama preko takozvanihToll-Li-keReceptora(TLR)(2,11,12).Od11poznatihčlanovaove familije,naSFobolelih,naročitoposle stimulacije agonistima receptora (prote-oglikani,bakterijskiDNA)otkrivenisuTLR2.Ovi receptori su takođe otkriveni namestimaćelijske invazije u hrskavicu i kost. Signalnimehanizam, aktiviran preko TLR, dovodi dopovećaneregulacijenuklearnogfaktorakapaB(NFkB)ključnogregulatoragensketranskripci-je,matriksnihmetaloproteinaza(MMP),ciklo-oksigenaze2(COX-2)ihemokina(4).Stimula-cijaTLR2iTLR4nasinovijskimfibroblastimadovodiidoznačajneprodukcijeTNF-αiIL-6iaktivacijeRANK-RANKLsignalnogputa,či-me se proširuje njihov destruktivni potencijalnakoštanudestrukcijuuslovljenuosteoklastima(2).ZaposednutostFcreceptoraantitelima,kaoštosuRFiantiCCPantitela,predstavljaalter-nativnimehanizamnjihoveaktivacije.Sinovij-skedendritičnećelijeaktiviranepomoćuTLRligandamogumigriratiulimfnenodusegdećeusmeritiTćelijekaformiranjuTH1fenotipa.Tćelijski produkti u hroničnom reumatoidnomsinovitisusugerišudaćelijeTH1fenotipauče-stvujuuperpetuacijibolesti(4).Ipak,nemaga-rancijedasumehanizmikasnebolestiidentičnionimauvrloranomreumatoidnomartritisu.Evaluacijacitokinskogprofilauranimfazamaposlepočetkasimptomamožeidentifikovatino-vaciljnamestazaprevencijuprogresijehronič-nogartritisa(13).Nedavnestudijesupokazaleprisutan povećan nivo adipocitokina (citokinaporeklamasnogtkiva)-adiponektinairezistinau sinovijskoj tečnosti ali ne i u serumu bole-snikasaRA.OdinteresajedaaktivisaniSFusinovijskomomotaču,perivaskularnojoblastiiinflamiranomsubsinovijskomtkivuprodukujuadiponektinirezistinkojimoguispoljavatizna-

ETIOLOGIJAIPATOGENEZAREUMATOIDNOGARTRITISA

8

čajneproinflamacijskeefekteiefektedegrada-cijematriksa.Osim dugotrajne masivne proliferacije sino-vijedokazana je i relativna rezistencijaSFnaapopotozuizazvanacitokinima.Pokazanojedamanjeod3%aktivisanihSFpodležuapoptozi.Povećanaekspresijaanti-apoptotičnihproteinaBCL2(Bćelijskihroničnilimfocitnileukemič-ni/limfomskiprotein2)uSFkorelirasazade-bljanjem sinovijskog omotača i inflamacijom.StimulacijaSFIL-15rezultiraupovećanomni-vouantiapoptotičnogregulatoraBcl-X,dokseinhibicijomnjihoveautokrinestimulacijezapa-žaporastnivoaapoptoze(2).

Komplementarniputevizglobnedestrukcije

Dosadašnjaispitivanjasugerišudasubar2putauključenaupatofiziologijuRA.Jedanjedobropoznatiputuslovljencitokinima,adrugiputne-zavistanodcitokina,aktiviranekspresijomen-dogeneretrovirusnesekvenceL1usinovijskimfibroblastima.Ovajdrugiputmožebiti razlogdanašnjegnepotpunoguspehaulečenjuRAan-ticitokinskom terapijom, jer kod više od 60%lečenih nije postignuta zadovoljavajuća efika-snost(70%odgovoradefinisanopomoćuACRkriterijuma).(2).

Novemolekulekaomogućiciljuterapijireumatoidnogartritisa

Mali jebrojinedovoljnajeekspresijaprotek-tivnih fizioloških mehanizama u reumatoid-nom zglobu, kao što su antagonisti receptorazaIL-1(IL-1Ra),tkivniinhibitorimetaloprote-

inazaiosteoprotegerin.RekombinantnihumaniIL-1RajeodobrenzaupotrebuulečenjuRAuSAD(4,6)(2).Razumevanje intracelularnog puta regulacijecitokinauRAmožedovestidosintezepoten-cijalnonovihterapijskihopcija.Naprimer,NF-κBaktivisanusinovijibolesnikasaRAreguli-šeekspresijugenakojiučestvujuu inflamaci-ji,uključujućiTNF-α,IL-6,IL-8,induktibilnusintetazuazotnogoksida(iNOS)iCOX-2(2,4,10).StogajeterapijauperenanaNF-κBefika-snaterapijskastrategijauvećinianimalnihmo-delaartritisa.MAPkinaze(Mitogen-ActivatedProtein)su takođeključni regulatoruproduk-cijicitokinaimetaloproteinazaimogubitite-rapijskiciljuRA.Sve3familijekinaza:ERK-ekstracelularnasignalregulišućakinaza;c-JunN-terminalkinaza(JNK)ip38sukonstitutivnoispoljeneukulturisinoviocitareumatoidnesi-novije, a izlaganje citokinima izaziva njihovurapidnufosforilaciju(4).

Umestozaključka

Uprkosogromnognapretkabazičnihistraživa-njaupoznavanjuprecizinihmehanizamapato-genezeRA,brojnedilemeidaljepostoje.Značajnosagledavanjemehanizamazglobnede-strukcijeuRAjedobijeno izanimalnihmode-laRA.Ovimodelisusposobnidaidentifikujuiproučedogađanjauinicijalnojfaziitokomraz-vojaRAsaciljemdasekonstruišeinflamacijskiput.Međutim,značajnojeistaćidavećinaani-malnihmodelaartritisareflektujesamolimitira-ni spektar putevakoji sedogađajuuhumanimbolestima,tedaoninemoguupotpunostidaličenakompletnitokbolestikodljudi(2).

NADAVUJASINOVIĆ-STUPAR

9

LI TE RA TU RA

1.OspeltC,GayS.Somaticmutationinmitochondria:thechickenortheegg?ArthitisResTher2005;7:181-6.2.Műller-LadnerU,PapT,GayRE,NeidhartMandGayS.MechanismofDisease:themolecularandcellularbasisofjointdestructioninrheumatoidarthritis.Nature2005;1(2):102-10.

3.KeystoneEC.Biographyofrituximabforrheumatoidarthritis.2007PublishedbynowPharma.4.FiresteinGS.Evolvingconceptsofrheumatoidarthritis.Nature2003;423:356-61.5.KotzinBL.TheroleofBcellsinthepathogenesisofrheumatoidarthritis.JRheum2005;32(73):14-7.6.ErnestHS,ChoyMD,PanayGS.CytokinePathwaysandjointinflammationinrheumatoidarthritis.NEnglJMed2001;344:907-16.

7.NakaT, NishimotoN, KishimotoT. The paradigm of IL-6: from basic tomedicine.Arthritis Res 2002;4(suppl3):S233-S242.

8.GabayC.Interleukin-6andchronicinflammation.ArthritisResTher2006;8(Suppl2)S3.9.LipskyPE.Interleukin-6andrheumatoiddiseases.ArthritisResTher2006;8(Suppl2)S4.10.PapT,Műller-LadnerU,PapT,GayRE,GayS.Fibroblastbiology.Roleofsynovialfibroblastinthepathogenesisof

rheumatoidarthritis.ArthritisRes2000;2:361-7.11.ChaiamnuayS,BridgesSL.TheroleofBcellandautoantibodiesinrheumatoidarthritis.Pathophysiology2005;12:203-16.12.KawaiT,AkiraS.Toll-likereceptordownstreamsignaling.ArthritisResTher2005;7:12-19.13.FiresteinGS.Pathogenesisofrheumatoidarthritis:howearlyisearly?ArthitisResTher2005;7:157-9.

_________________________

SUMMARY

InstituteofRheumatology,Belgrade

ETHYOLOGY END PAT HO GE NE SIS OF RHE U MA TOID AR THRI TIS

NADASTUPAR

Theonsetanddevelopmentofrheumatoidarthritis(RA)hasastronggeneticbasis.Thegeneticpredi-spositioninvolvesnotonlyhumanleucociteantigenes(HLA)-DRB1,-DR4,butsomeothersgeneticmarcers.InindividualswithageneticpredispositiontoRA,theappropriateenviromentalstimulus,triggersaseriesofcellularandmoleculareventswhichareinitiatedbyactivitiesofCD4+Tcellswhicharethemainorcestratorofcell-mediatedimmuneresponce.EvidencereviewedinthisarticleshowscryticalroleofBlymphocitefunctioninRA,aswellasnewdatawhichindicatethatinnateimmunesystem(throughactivationofToll-likereceptors)isinvolvedinarticularpathophysiologyofRA.There is growing evidence that activated synovialfibroblasts, as part of complex cellularnetworkplayanimportantroleinthepathogenesisofRA.Classicalcytocine-dependentinflamma-tionpathwayisnotonlyrelevantmechanismsofdisease.Thisclassicalpathwayneedtoreplasedbydetailed, stage-dependentpathophisiologyofRA,wich includescytocine-independentpathwayofsynovialactivationtheearlystepsthatoccurbeforeclinicalmanifestationandcytocine-dependentpathwayinclinicaldevelopedRA.

Keywords:rheumatoidarthritis,geneticpredisposition,pathogenesis

10

In sti tut za re u ma to lo gi ju, Be o grad

REUMATOIDNIARTRITISKLINIČKASLIKA

NADAPILIPOVIĆ

KRATAKSADRŽAJ:Reumatoidniartritisjeunajvećembrojuslučajevahronična,progresivnabolest,kojaakosenelečidovodidodefinitivnogzglobnogoštećenjaiinvalidnosti.Početakreumatoidnogartritisajenajčešćepostepenimanifestujesemalaksalošću,nedostatkomapetita,gubitkomutelesnojtežiniigeneralizovanomslabošću.Oviprodromalnisimptomimogubitiprisutninedeljamaimesecimaprepojavezglobnihsimptoma.Specifičnisimptomi–jutarnjaukočenost,simetričanboliotokzglobova(ručnih,metakarpofalangnih,proksimalnihinterfalangnih,metatarzofalangnih)–pojavljujusepostepeno.Zapaljenjemožezahvatitibilokojidiartrotičnizglob.Prikliničkompregledunalazi sesimetričanbolniotokzglobova,karakterističnideformiteti ibolni iograničenipokretiuzglobovima.Tipičnevanzglobnemanifestacije,reumatoidninodulusiivaskulitis,javljajusekodseropozitivnihbolesnikaimanifestujusezahvatanjemrazličitihorganaisistema:kože,očiju,perifernognervnogsistema,pluća,srca.Laboratorijskeanalizekojepomažuudijagnozireumatoidnogartritisasuubrzanasedimentacijaeritrocita,pozitivanCreaktivniprotein,pozitivanreumatoidnifaktoriantitelanacikličnecitrulisanepeptide.Kaoposledicehroničnogzapaljenjenjamogusenaćianemijaihipoalbuminemija.Naradiografijamasemoževidetiperiartikulnaosteoporoza,suženjezglobnogprostora,erozijeideformacije.Magnetnarezonancijaiultrazvučnipregledizglobovasusenzitivnijiuranomodkrivanjupromenakodbolesnikasareumatoidnimartritisom.

Ključnereči:kliničkaslika,laboratorijskinalazi,radiološkinalazi

ActarheumBelgrad2008;38(suppl.2):1017

Iakojereumatoidniartritis(RA)sistemskabo-lestzglobnisimptomisunajznačajnijiibolestsetipičnomanifestujekaohroničnipoliartritis.Inicijalnisimptomimogubitisistemski,zglob-niilikombinovani.Kodvišeodpolovinebole-snikapočetakjepostepenimanifestujeseop-štimsimptomimaiznacimakaoštosuslabost,malaksalost,gubitakapetitaigubitakutelesnojtežini,anekadisubfebrilnošću.Ovenekarak-terističnemanifestacijemogutrajatinedeljamai mesecima pre pojave specifičnih, zglobnihsimptomaiznakova.Nagloispoljavanjeopštihsimptomajeređe(10-25%bolesnika).Specifičnisimptomi–boliotokzglobova,seobično pojavljuju postepeno zahvatajući ne-koliko zglobova, posebno na šakama, ručnimzglobovima,kolenimaistopalimasasimetrič-nimrasporedom.Kodoko10%osobapočetakjeakutnijisabrzimrazvojempoliartritisa,štoječestopraćenoopštimsimptomima.Kodoko1/3

bolesnika,simptomimogubitiupočetkuloka-lizovaninajednomilimalombroju(2-3)zglo-bova,štosemožemanifestovatiiuviduprola-znihepizodamonoartritisa,oligoartritisailipo-liartritisakoji trajunekolikodanadonekolikonedelja.Ovakvaklinička slika je poznata kaopalindromskireumatizam.Oko50%bolesnikasa palindromskim reumatizmom, razvićeRAi samo15%bićebez simptomaposle5godi-na.Kodvrlomalogbrojabolesnikapočetakje«maligan»ibolestsenemožekontrolisatibilokojim terapijskim režimom.Postoje i blagi iliprolazniobliciRAkojiimajublagtokidešavasedaostanuneprepoznati.

Znaciisimptominazglobovima

Bolumirovanju,otokipalpatornaosetljivostiograničenjepokretauzglobovimamoguupo-

NADAPILIPOVIĆ

11

četkubitineznatni.Boluzahvaćenimzglobo-vimakojisepogoršavapripokretimaječešćamanifestacija već razvijenogRA.Generalizo-vana ukočenost je česta i obično je najvećaposlemirovanja.Jutarnjaukočenostdužaod1satajeuglavnomstalnamanifestacijaartritisaimožeposlužitizarazlikovanjeodrazličitihne-zapaljenskihzglobnihoboljenja.Trebaimatinaumudaprisustvojutarnjeukočenostinemožeuveknaparvitirazlikuizmeđuhroničnogartriti-saiosteoartroze,jersečestonalazikododma-kleartroze.Zapaljenje sinovije uzrokuje kliničkemanife-stacije:otok,palpatornuosetljivostiograniče-njepokretljivostizgloba.Pripregledusenalazipovećanjelokalnetoplote,posebnonavelikimzglobovima kao što su kolena, ali je crveniloretko.Boluglavnompotičeizkapsulezgloba,koja jebogatooživčenasenzitivnimvlaknimaiveomajeosetljivanaistezanjeirastezanje.Otok zgloba nastaje zbog povećanja količinesinovijske tečnosti, hipertrofije sinovije i za-debljanjazglobnekapsule.Upočetku,pokretiu zglobu suograničeni zbogbola. Inflamiranizglob je obično u fleksiji kako bi se povećaozglobnivolumenismanjilorastezanjekapsule.Kasnije, fibrozna ili koštana ankiloza ili kon-trakturamekihtkivadovodedofiksiranihde-formacijaiograničenepokretljivostizgloba.Madazapaljenjemožezahvatitibilokojidiar-trotičnizglob,RAsenajčešćemanifestujekaosimetrični artritis sa karakterističnim raspore-domzahvaćenihzglobova.Najčešćezahvaćenizglobovi(iupočetku)suručnizglobovi,zglo-bovišakaizglobovistopala.Utežimoblicimabolestičestosuzahvaćenivelikizglobovi:ra-mena,laktovikolenaineštoređeikukovi.

Ručnizgloboviimalizglobovišaka Bolni otoci proksimalnih interfalangnih (PIP)i metokarpofalangnih (MCP) zglobova šaka,i ručnihzglobovasučestoprvi znacibolesti.Distalni interfalangni (DIP) zglobovi su retkozahvaćeniuRA,češćeuosteoartrozi.Uzsino-vitismogubitiprisutni tenosivitisi (zapaljenjetetivnihovojnica)ekstenzorailičešćefleksoraprstiju šaka sa ili bez potkožnih ćvorića (re-

umatoidninodulusi).Zbogtenosinovitisaflek-sora i posledičnekompresijen.Medianusaukarpalnomkanaluuranojfazibolestimožebitiprisutansindromkarpalnogtunela.Kaorezultatjakogbolaranosemoževidetiatrofija intero-sealnihmišića na šakama.Važan dijagnostičkiznakuranomRAjebolkojisejavljapritan-gencijalnom stisku MCP zglobova bolesnika(nežnorukovanje).Sastalnoprisutnominlflamacijomirazvojembolestipojavljujuseznaciireverzibilnogošte-ćenja tkiva:ulnarnadevijacijaprstiju,volarnasubluksacijaMCPzglobova,gubitakdistalnogradioulnarnogzglobasaprotruzijomglaviceul-ne i poznatedeformacijekao što su«labudovvrat»(hiperekstenzijaPIPsakompenzatornomfleksijomDIP), «rupica za dugme» (fleksionakontrakturaPIPiekstenzijaDIP)iZdeforma-cijapalca (hiperekstenzija I falange IFzglobai fleksija prvogMCP). Faktori koji učestvujuu patogenezi pomenutih deformacija šaka sudestrukcija hrskavice i kosti, slabost i rupturatetiva, slabost i kontrakturamišića zbogbola.Funkcijske posledice su nesposobnost formi-ranja pesnice i držanje tanjih predmeta, kao ismanjenjesnagestiskašaka.

Zgloblakta Ovajzglobjezahvaćenkodokopolovinebole-snika.Bolniotokzglobaiblagafleksionakon-trakturasejavljajurano.Sinovitismožebitipra-ćenolekranonskimburzitisomiepikondilitisom.Kodprisutnogsinovitisabolnesupasivnapro-nacija i supinacija.Veća kontraktura zgloba sejavljakasnijeiugrožavaaktivnostibolesnika.

Zglobramena

Zahvaćenjekodvećineuodmaklojfazibolesti,kadase javljabolpriaktivnimipasivnimpo-kretima,amožebitividljiviotok.

Akromioklavikularniistrenoklavikularnizglobovi

Sinovitisovihzglobovanijeredakimanifestu-jesebolnomiograničenomabdukcijomura-

REUMATOIDNIARTRITIS-KLINIČKASLIKA

12

menu.Čestojeprisutansubakromialniburzitiskadasevidijasanotok.

Skočnizglobizglobovistopala Ovizglobovi suzahvaćenikodoko17%bole-snikaupočetku,agotovokodsvihudaljemto-kubolesti.Poredskočnogzgloba,kojijebolaniotečensaprednjestrane,mogubitizahvaćenisvizglobovistopalaštosemanifestujebolomustopaluprihodu.SmatrasedasekodbolesnikasaRA rane erozije najčešćevideu metatar-zofalangnim(MTP)zglobovima. Uodmaklojfazi bolesti obično nastaju tipične deforma-cije: everzija u subtalarnomzglobu, plantarnasubluksacija metatarzalnih glavica, spuštanjasvodovastopala,halluxvalgus,lateralnadevi-jacijaidorzalnasubluksacijapalčeva.

Kolenskizglob Upočetkubolesti ovaj zglob je retko zahva-ćen,aliseukasnijemtokubolestijavljajubarnekiodsimptomaiznakovazahvaćenostizglo-ba kolena kod oko 80% bolesnika. Sinovitiskolenaselakoprepoznajezbogprisustvabolaividljivogotokauzprisutanznak«balotmanapatele».Poštozglobkolenakomunicirasabur-zomupoplitealnojjami,možedoćidouvećanjaistvaranjaBaker-oveciste.Onasemožeznat-nouvećatiispustitiilirupturiratiumekatkivapodkolenice, izazivajućibol iotokpodkoleni-ce, štopredstavljadiferencijalnodijagnostičkiproblemuodnosunadubokuvenskutrombozu.Posledica dugotrajnog sinovitisa kolenamožebiti hipotrofija mišića nadkolenica, fleksionakontrakturainestabilnostkolenaštodovodidonemogućnostikretanja.

Zglobkuka Ređe je zahvaćen - kod oko 20% bolesnika.Običnosesinovitisjavljakaokasna,aliozbilj-na manifestacija, jer zbog bola i ograničenihpokretauzglobu,vodikateškojinvalidnosti.

Vratnakičma

Sinovitis atlanto-aksijalnog zgloba se javljakodoko30%bolesnika,običnoonihsatežomdestruktivnomformombolesti imožeizazvatisubluksaciju ili luksacijuovogzgoba,čijapo-sledicamožebitipritisaknakičmenumoždinu.

Temporomandibulnizglob

OkočetvrtinabolesnikasaRA,imasinovitistemporomandibulnogzgloba,običnosimetrič-no.Ovaj sinovitis ne izaziva veće probleme,mada sekodpojedinihbolesnikamože javitibol prižvakanju iligovoru,odnosnopripo-meranju zgloba, koji može biti i palpatornoosetljiv.

Krikoaritenoidnizglob

Sinovitisovogzglobajeredakimanifestujeseosećajemstranogtelaugrlu,promuklošću,are-đestridoromutokunoći.Postojilokalnapalpa-tornaosetljivost,aglasnežicemogubitibolne,crvene,iotečene.

Vanzglobnemanifestacije

Reumatoidni artritis je sistemska bolest sarazličitimvanzglobnimmanifestacijima,kojesemogujavitikod20-70%bolesnika,običnoukasnijemtokubolesti.Madaseonepojavlju-jurelativnočesto,nisuuvekkliničkiznačajne.Ipak,unekimprilikama,mogubitiglavnipo-kazateljaktivnostibolestiirazlogteškogsta-njabolesnikakojezahtevalečenjezasebe.Popravilu, ove manifestacije se pojavljuju kodosobasavisokimtitromreumatoidnogfaktora(RF). Re u ma to id ni no du lu si se javljaju kod 20-30% osoba sa RA. Nalaze se na periartikul-nimstrukturama,naekstenzornimstranamailidrugim područjima koja su izložena pritisku(uolekranonskojburzi,naproksimalnojulni,Ahilovoj tetivi, prstima, na okcipitumu), alisemogurazvitibilogde(pluća,srce,pleural-

NADAPILIPOVIĆ

13

na imeningealna opna).Variraju u veličini itvrdoći,iretkosusimptomatski,alimogubitibolni pri povredi ili kada dođe do sekundar-ne infekcije nodulusa.Obično se nalaze kodbolesnikasaRF(seropozitivni).Histološkisesastojeodcentralnezonenekrotičnogmateri-jala uključujući kolagenavlakna, nekolagenavlaknaicelularnidetritus;srednjazonajeodpalisadnopoređanihmakrofaga;ispoljnazonajeodgranulacionogtkiva.Ispitivanječvorićaupočetkunjihovepojaveukazujedainicijal-nidogađajmožebitifokalnivaskulitis.Kodnekihbolesnika,lečenjeMTXmožeznačajnopovećatibrojčvorića. Mišićisučestozahvaćeništoseklinički ispo-ljavakaoslabost iatrofija.MišićnaatrofijasemožeuočitiposlenekolikonedeljaodpočetkaRAiobičnosepojavljujeumišićimaokoza-hvaćenihzglobova.Mišićnabiopsijamožepo-kazatitipIIatrofijevlakanainekrozumišićnihvlakanasailibezmononukleusnihćelijskihin-filtrata. Vaskulitis semože ispoljiti u vidu različitihformi.Izolovanivaskulitissejavljanaprsti-ma, sa karakterističnim lezijama u predelukorena noktiju, nokatne ploče i pulpe prsta.Iako jemarker teže bolesti, u ovako izolo-vanojformivaskulitisnepredstavljaposebanproblem.Agresivniji oblikmože dovesti dogangrene prstiju ili većih ishemijskih ulce-racija, posebno na donjim ekstremitetima, atakođe i do polineuropatije i mononeuritismultiplex.Ređesevaskulitis ispoljavauor-ganima isistemima,popravilukodbolesni-kasateškimRAivisokimtitromRF. Zbogreumatoidnog vaskulitisa može nastati in-farktmiokarda,kaoivaskulitisnepromeneuplućima,želucu,slezini,pankreasu, limfnimčvorovima i testisima. Renalni vaskulitis jeredak.Težioblicivaskulitisasuretki,aogra-ničenijeformesučešće. Pleuropulmonalnemanifestacijesečešćevidekodmuškaracaiispoljavajusekaooboljenjepleure, intersticijalna fibroza, pleuropulmo-nalninodulusi,pneumonitis iarteritis.Pleu-

ritis se češće dokazuje na autopsijama, dokjesimptomatskabolestkodbolesnikaretka.Pleuralniizlivsadrživrlomalinivoglikozeuodsustvu infekcije, a komplement je takođenizak.Fibrozaplućamožeizazvatismanjenjedifuzij-skogkapacitetapluća. Plućninodulusisemogujavitikaopojedinač-niiliugrupama.Kadasepojavekodosobasapneumokoniozom,možeserazvitidifuznino-dularnifibrozniproces(Kaplanovsindrom).Unekimslučajevimaplućninodulusimogukavi-tiratiiizazvatipneumotoraksilibronhopleural-nufistulu. Retkosemožepojavitiplućnahipertenzijakaoposledicaobliteracijeplućnihkrvnihsudova. Uzpleuropulmonalnubolest, može se razvitiopstukcijagornjihrespiratornihputevazbogar-tritisakrikoaritenoidnogzglobailiprisutnihla-rinksnihnodulusa. Oboljenje srca u vezi saRA retko sekliničkimanifestuje,madaseperikarditisviđanaautop-sijikod50%bolesnika.Čestojeudružensaple-uralnim izlivom. Mada je perikarditis običnoasimptomatski,nekadsemožejavitismrtniis-hodzbogtamponadesrca,aretkosemožeraz-vitiihroničnikonstriktivniperikarditis.Drugemanifestacijenasrcusuređe(infarktmiokarda,poremećajiusprovođenju). Među neurološkim manifestacijama najčešćesu kompresivne neuropatije, medijanusa, ul-narnog,radijalnogiliprednjegtibijalnognervakojenastajuzbogproliferativnogsinovitisa ilizglobnihdeformacija.Neurološkemanifestaci-jemogutakođebitirezultatatlantoaksijalneili(ređe)subluksacijezglobovasrednjegdelacer-vikalne kičme. Drugemanifestacije se javlja-ju kao klasične vanzglobnemanifestacije kodseropozitivnihbolesnika iobičnosuudruženesavaskulitisommalihkrvnihsudovakojiishra-njuju nerve. Promenemogu varirati od blagesenzorne do teške senzomotorne neuropatije,međukojima je imononeuritismultiplex (po-

REUMATOIDNIARTRITIS-KLINIČKASLIKA

14

sledica zahvaćenosti više perifernih nerava).Čestojezapreciznijudijagnostikuvaskularnihoštećenjapotrebnouraditibiopsijuihistopato-loškipregled. RAgeneralnopošteđujeCNS. Očne promene se javljaju kod manje od 2%obolelih.Mogusejavitiskleritisiepiskleritis,kojisuobičnobolni.Ređesejavljaperforativ-naskleromalacija. Sjogrenov sindrom (sekundarni), kao pratećamanifestacijaRA,javljasekod35%bolesnikaimanifestujesesuvimočima(Keratoconjuctivitissicca)isuvimustima(Xe ro sto mia). FeltyevsindromoznačavahroničniRA,sple-nomegaliju,neutropenijuiunekimslučajevimaanemijuitrombocitopeniju.Javljaseuglavnomkod bolesnika sa dugotrajnom bolešću. Ovibolesnicičesto imajuvisok titarRF,potkožnečvorićeilidrugesistemskemanifestacije.Možeserazvitiposlesmirivanjazglobnihinflamacija.CirkulišućiIKsučestoprisutniikomplementmožebitisnižen.Brojleukocita(polimorfonu-klearnih)jemanjiod1500ćelijanamikrolitar,akostnasržobičnopokazujeosrednjuhiperce-lularnostsamalozrelihneutrofila.Predposta-vljasedajehipersplenizamuzrokleukopenije,alisplenektomijauveknepopravljaabnormal-nosti, pa postoje predpostavke da smanjenjebrojagranulocitauperiferijimožebitiizazva-no antitelimana ove ćelije, aktivacijomkom-plementailivezivanjemuimunskekomplekse.Ovi bolesnici imaju povećanu frekvenciju in-fekcija zbogsmanjenogbroja, ali i defektnefunkcijepolimorfonuklearnihleukocita. OsteoporozaječestoprisutnakodbolesnikasaRAimožebitipovezanasaosnovnombolešćui/iliglikokortikoidnom(GK)terapijom.Osteo-penija uRAzahvata juksta artikularnekosti idrugekosti udaljeneod zahvaćenih zglobova.Značajno smanjena koštanamasa i značajnopovećanrizikzafrakturukodbolesnikasaRAposledica su hroničnog zapaljenja, funkcijskenesposobnosti iprimene lekova,posebnoGK.

Glikokortikoidi,naročitoupočetkubolesti,čaki umalim dozama izazivaju značajan gubitakkoštanemase.

Infekcijaimalignitet ImunosupresijakojapostojiuRAnosipove-ćanrizikzapojavuinfekcije,uključujućiTBCi druge hronične infektivne bolesti.Kod ovihbolesnikapovećanajeiincidencijainfekcijskihartritisa,čemudoprinosipromenjenavaskular-nasnabdevenostzgloba.Pojaviinfekcijadodat-nodoprinosiiimunosupresivnaterapija. Kodbolesnikasateškimseropozitivnimobli-cimabolesti,naročitokodonihnaimunosupre-sivnojterapijizapaženajepojavalimfoma,štozahtevadaljarazjašnjenja.

Laboratorijskinalazi

U okviru laboratorijskog ispitivanja potrebnoje uraditi rutinske laboratorijske analize kojesuvažneusagledavanjustepenasistemskein-flamacijeiotkrivanjudrugihpatološkihstanja,kaoizasagledavanjemogućnostiprimenele-kovakojiimajuorganospecifičnutoksičnost.Utomciljupotrebnojeuraditisedimentacijueri-trocita(SE),C-reaktivniprotein(CRP),kom-pletnukrvnusliku,biohemijskeanalize.Najče-šćiupotrebljavanimarkeriza inflamacijusuukliničkojpraksiSEiCRP.Onisuobično,alineuvekpovišenikodbolesnikasaaktivnombole-šćuinjihovevrednostipadajusalečenjem.Vi-sokaSEiCRPnapočetkubolestisupokazateljiagresivnijebolestiipotencijalnološeprognoze.Kodnekihosoba,kadapostojiizraženozapa-ljenjepostojiismanjenasintezaalbumina(hi-poalbuminemija) i povećana produkcija gamaglobulinaodstraneBćelija(hipergamaglobu-linemija).Važnojeuovakvimslučajevimaiz-dvojitimonoklonskugamapatiju. Oko25%bolesnika imanormocitnu,normo-hromnuanemijukaoposledicuhroničnogzapa-ljenjakojanastajezbogneaktivneeritropoeze

NADAPILIPOVIĆ

15

zbogčegaseukostnojsržinalazivišakgvožđa.Anemije i trombocitoza korelišu sa aktivno-šćubolesti.Akosenađeanemijazbogdeficitagvožđa,potrebnojedaljeispitivanjekakobiseutvrdilodalipostojimogućigubitakkrviprekodigestivnogtrakta,posebnokodbolesnikakojihronično upotrebljavaju nesteroidne antiinfla-macijske lekove (NSAIL). Leukociti su obič-nonormalnihvrednosti,ponekadsenađeblagaleukocitoza,aretko,bolesnicimoguimatileu-kopenijuili trombocitopenijukojimogubitiusklopuFelty-evogsindromailiposledicauzi-manjalekova. Serumski elektroliti i laboratorijski pokazate-ljifunkcijajetreibubregasuobičnonormalnikodbolesnikasaRA.Nenormalninalaziobič-noukazujunaprisustvokonkomitantnebolestištomožeograničitiupotrebulekova(NSAILilekovakojimenjanjutokbolesti).KodbolesnikakodkojihsesumnjanaRAuru-tinskojlaboratorijskojobradi,običnoseispitujudvaautoantitela:reumatoidnifaktoriantiCCPantitela.RFjeautoantiteloprotivFcdelaIgGimožepripadatibilokojojIgsubklasi(IgA,IgGiIgM),alinajčešćeIgMklasi.Pozitivnavred-nostRFELISAmetodomjevećaod45IU/ml,alatexfiksacijomtitarvećiod1:80.RFsenala-zikodvišeod2/3odraslihosobasaRA,alinijespecifičan za ovubolest jer se nalazi i u dru-gimbolestimakaoštosusistemskieritemato-znilupus(SLE),Sjogrenovsindrom,hroničnebolesti jetre, sarkoidoza, intersticijska plućnafibroza, infektivnamononukleoza,hepatitisB,TBC,lepra,sifilis,subakutnibakterijskiendo-karditis,visceralnalešmanioza,shistiosomiaza,malarija.Nalaziseikod5%zdravih,injegovaučestalost rastesastarenjem,pasenalazikod10-20%osobapreko65.godine.Možesepo-javiti prolazno kod zdravih posle vakcinacijeilitransfuzijeimožesenaćikodrođakaosobakojeimajuRA.Prediktivnavrednostzadijag-nozuRA jemala, jermanje od 1/3 bolesnikasapozitivnimtestomimajuRA.Ipak,prisustvoRFmožeimatiprognostičkiznačajjerbolesni-ci sa visokim titrom imaju težu i progresivnubolestsavanzglobnimmanifestacijama.Nalazisegotovouvekkodbolesnikasanodulusimai

vaskulitisom.Možesezaključiti daRFmožepotvrditi dijagnozu kod osoba sa sugestivnimkliničkimmanifestacijama,aakojeprisutanuvisokomtitrumožeukazatinateži,prognostič-kilošijioblikbolesti.Anti-CCPjeautoantitelousmerenoprotivci-kličnihcitrulisanihpeptida,kojisečestonalazeukrviuranomstadijumuRA,avrednostzapo-zitivananti-CCPtestvarirazavisnoodmetode,alijenajčešće80IU/mliliveća.Senzitivnostanti-CCPantitelajesličnakaoRF(70%),alije specifičnost veća (95%). 35% bolesnika sanegativnimRFimaćepozitivnaanti–CCPan-titela.Višititaranti–CCPantitelaudruženjesaerozivnim promenama na zglobovima, težimfunkcijskimoštećenjima i vanzglobnimmani-festacijama.Interesantanjepodatakdaanti-CCPan-titela iRFmogubitiprisutniuserumunekihbolesnikačak10godinaprepočetkazglobnihsimptoma,aanti-CCPantitelasenekadpoja-vljujuranijenegoRF.NijezauzetstavdaliovaantitelatrebaraditiuciljuskriningabolesnikauvisokomrizikuzarazvojRA,štobibiloodkoristizaprimenupreventivneterapijeupre-kliničkomstadijumubolesti. Malibrojbolesnikaostaćeseronegativniu to-ku bolesti. ANA mogu biti prisutna kod 20-30%bolesnikasaRA.ĆešćasukodbolesnikasavisokimtitromRFivanzglobnimmanifesta-cijama.Nasuprot SLE gde jekomplementuserumunizak, kodRA je običnonormalan ilipovišenzbogtogaštojekomplementreaktantakutnefaze.Analizasinovijsketečnostipotvrđujeprisustvoinflamacije, mada ni jedan nalaz nije specifi-čan. Sinovijska tečnost je obično zamućena,smanjene viskoznosti, sa povećanom količi-nomproteinaiblagosmanjenomilinormalnomglukozom. Leukociti variraju u broju između5000i50.000/mikrol,sapreovladavanjempo-limorfonuklearnih oblika. Ukupni hemolitičkikomplement, C3 i C4 su značano smanjeni usinovijskojtečnostištojeuvezisaaktivacijomkomplementaklasičnimputemprilokalnojpro-dukcijiimunskihkompleksa.

REUMATOIDNIARTRITIS-KLINIČKASLIKA

16

Radiografskinalazi Rendgenogramizahvaćenihzglobovaupočet-ku bolesti nisu od pomoći za dijagnozu. Po-kazujuonoštosemoževideti iprikliničkomispitivanju:otokmekogtkivai izlivuzglobu.U toku razvoja bolesti, abnormalnosti postajuvidljivije, ali ni jedanod radiografskihnalazanijepatognomoničanzaRA.Dijagnozaseipakpotvrđujekarakterističnimpromenamakaoštojesimetričnozahvatanjezglobovailokalizaci-janamalimzglobovimašakaistopala.Okolo-zglobna osteopenijamože biti vidljiva u tokunekolikonedeljaposlepočetkaartritisa.Gubi-takhrskavice ikoštaneerozijena ivicizglobarazvijajuseposlevišemeseciprisutneaktivno-sti i povećavaju se ako je terapija neefikasna.

Kasnije se mogu videti subluksacija, potpunigubitakzglobnogprostoraiankiloza.Primarnavrednostradiografijejedaodredinapredovanjeoštećenjahrskaviceierozijakostikaoposledi-cabolesti,posebnokadasepratiefekatterapijelekovimakojimenjajutokbolesti.Skenerkostisa bisfonatima obeleženim 99mTc 8S (scinti-grafija)ilimagnetnarezonancija(MR)pogod-nisuzaranoodkrivanjeinflamacijskihprome-na,aliihjeretkoneophodnoraditiurutinskojevaluacijibolesnikasaRA.Ultrazvučna(UZ)evaluacijazglobnihpromenaipromenauoko-lozglobnimstrukturamasve jevišeuupotrebijerodkrivaranosinovitis,raneerozije,tenosi-novitis, rupture tetiva, promene u burzama. IdebljinahrskavicemožesepratitiUZiMR.

LI TE RA TU RA

1.IsenbergDA,MaddisonJP,WooP,GlassDandBreedveldCF.OxfordTextbookofRheumatology.OxfordUniversityPress,2004:6.3.2

2.LipskyEP.Rheumatoidarthritisin:HarrisonsPrinceplesofInternalMedine.McGraw-Hill,15thEditionCD-ROM,2001.(http:www.harrisonsonline.com).

3.TehlirianVC,BathonMJ.RheumatoidArthritisA.ClinicalandLaboratoryManifestationsin:KlippelHJ,StoneHJ,CroffordJLandWhiteHP:PrimerontheRheumaticDiseases.NewYork,USA:SpringerScience+BusinessMedia,2008:114-20.

4.ImbodenJ,HellmanDandStoneJ.CurrentRheumatology:Rheumatoidarthritis.McGrawHillCompanies,2007:Chapter15

5.ScottLDandKingsleyHG.Arthritisinclinicalpractice:Rheumatoidarthritis.London:Springer,2008:1-316.Vujasinović-StuparN.Reumatoidni artritis.U:Reumatologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva,2000:282-322

7.PetrovićR.Reumatoidniartritis.U:ManojlovićD.Internamedicina.Beograd:Zavodzaudžbenikeinastavnasredstva,2000:1522-1534

NADAPILIPOVIĆ

17

SUMMARY

InstituteofRheumatology,Belgrade

RHE U MA TOID AR THRI TIS – THE CLI NI CAL PIC TU RE

NADAPILIPOVIĆ

Inmostcases,rheumatoidarthritisisachronicprogressivediseasethat,ifuntreated,cancausejo-intdamageanddisabillity.Most commonmodeofonsetof rheumatoidarthritis is insidiouswithfatigue,anorexia,weightloss,generalizedweekness.Thismaypersistforweeksormonths.Speci-ficsymptoms -morningstiffness, jointpainandswelling involvingwrists,metacarpophalangeal,proximalinterphalangeal,metatarsophalangealinsymmetricalfaschion-usuallyappeargradually.Inflammationcanaffectanydiarthrodialjoint.Physicalfindingsaremostnotableforjoint-centeredswelling,deformities,andpainfulorreducedjointmotion.Extra-articulardiseaseoccursinseroposi-tivepatientsandincludesrheumatoidnodules,vaculitisandalargenumberofextraartucularfeature:cutaneous,ocular,neurological,pulmonary,cardiac.Laboratoryteststhatsupportadiagnosisofrhe-umatoidarthritisincludeelevatederytrocytesedimentationrateandC-reactiveprotein,positiverhe-umatoidfactor,positiveanti-cycliccitrullinatedpeptide(CCP)antibody.Furtherevidenceofchronicinflammationincludesanemiaandhypoalbuminemia.Radiographsmayrevealperiarticularosteopo-rosis,jointspacenarrowing,erosions,anddeformities.Magneticresonanceimagingandultrasoundmaybemoresensitiveinearlydisease.

Keywords:clinicalpicture,laboratoryfindings,radiologicalfindings

18

KlinikazareumatologijuikliničkuimunologijuVojnomedicinskaakademija,Beograd

RA NO OT KRI VA NJE RE U MA TO ID NOG AR TRI TI SA

DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ

KRATAKSADRŽAJ:Reumatoidniartritis(RA)jesistemska,zapaljenskabolestčijaglavnakarakteristikajeperzistentnisinovitiskojirezultujeoštećenjemzglobovaigubitkomfunkcije.PostavljanjeranedijagnozeRAjeimperativukliničkojpraksi,zatoštoranaprimenalekovakojimodifikujubolestdovodidoboljekontrolebolestiismanjenjaoštećenjazglobova.KlasifikacionikriterijumiAmeričkogudruženjareumatologaiz1987.godinesukorisnialinedovoljnosenzitivniuranojfazibolesti.Onisubaziraninaanamneziikliničkompregleduštoihčinisubjektivnimuinterpretacijitegoba.Ovajčlanakje fokusirannapostavljanjedijagnozeRAuranomstadijumubolesti,uključujućidiferencijalnudijagnozupoliartritisainedostatkestandardnihkriterijuma.Takođesegovorioteškoćamauklničkojprocenisinovitisa,odsustvuspecifičnihlaboratorijskihtestova,kaoinedostacimaklasičneradiografijedaranodetektujepromenenakostima.ZbogtogasupotrebninovidijagnostičkikriterijumikojićeomogućitilakšerazlikovanjeRAoddrugihformiartritisauranojfazibolesti.

Ključnereči:raniartritis;reumatoidniartritis;dijagnoza

ActarheumBelgrad2008;38(suppl.2):1823

Simetrični,erozivnisinovitisjeglavnakliničkamanifestacijareumatoidnogartritisa.Ondovodidoprogresivnogoštećenjazglobovasasmanje-njem radne sposobnosti i razvojem invalidno-sti.PraćenjembolesnikasanovootkrivenimRApokazanojedaseireverzibilnaoštećenjazglo-bovajavljajurano.Posle6meseciaktivnebo-lesti,koštaneerozijesunađenekodpreko40%bolesnika,aposle2godinesemoguvidetiikod75%bolesnika(1).Sadrugestraneranaprime-naterapijedovodidokontrolebolestiismanju-jeoštećenjezglobova(2).Ovakvasaznanjasunametnulapotrebuzaštoranijomdijagnozomiterapijomreumatoidnogartritisa.

Dijagnozaranebolesti–izazovzareumatologa

Patognomoničanklinički,radiološkiililaborato-rijski nalazzapostavljanjesigurnedijagnozere-umatoidnogartritisanepostoji.DanassekoristekriterijumiAmeričkogudruženjareumatologaiz

1987.godine(3).Sobziromdasuoninapravlje-nikaoklasifikacionikriterijumizabolesnikesaispoljenombolešću,nedovoljnosusenzitivniuranomstadijumubolestiiliuslučajevimasaati-pičnimpočetkom.PrimenjenikodbolesnikasaranimRAimajusenzitivnost40-60%,aspecifič-nost80-90%(4).KodvećinebolesnikasaranimartritisomteškojerazlikovtionekojićerazvitiRA od onih sa artritisom ograničenog trajanja(tzv.self-limitingarthritis).Sadrugestrane,po-kazano jedaoko15%bolesnika saperzistent-nimartritisomneispunenijedanodklasifikaci-onihkriterijumačakinakon2godinepraćenja(5).Oveformeartritrisaseklasifikujukaonedi-ferentovaniartritisištootežavaodlukuonačinulečenjabolesnikasaranimartritisom.Ranopo-stavljanjedijagnozereumatoidnogartritisazavi-siodveštineuzimanjaanamneze,iskustvaukli-ničkompregleduidostupnihspecifičnihmetodaispitivanja.Odanamnestičkihpodatakanajvećiznačajima-ju dužina trajanja simptoma i prisustvo jutarnjeukočenosti.PremaACRkriterijumimasimptomi

DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ

19

bolestitrebadatrajunajmanje6nedeljaprenegoštosemožepostavitidijagnoza.Aupravosuonisubjektivniinemorajudaodražavajupravistepenbolesti,pasusamimtiminedovoljnosenzitivni.Procenjenojedatrajanjesimptomadužeod6ne-deljaimasenzitivnost88%,aspecifičnost52%zarazlikovanje perzistentnog od artritisa ograniče-nogtrajanja(5).Jutarnjaukočenostuiokozglo-bova, premaACR kriterijumima, treba da trajenajmanjejedansatpremaksimalnogpoboljšanjadabisepostaviladijagnozaRA.Međutim,ukli-ničkojpraksipostojeveliketeškoće,kakoukva-litativnojtakoiukvantitativnojproceniovihsim-toma.Jutarnjaukočenostpredstavljakompleksnusenzacijukojaseteškointerpretirairazlikujeodbola i funkcionalne ograničenosti. Senzitivnosti specifičnost jutarnjeukočenosti u razlikovanjupacijenatasaibezreumatoidnogartritisaje81%i57%,dokjekodbolesnikasaranimartritisom,zarazlikovanjeperzistentnogodartritisaograni-čenog trajanja, senzitivnost samo58%, a speci-fičnost 74% (5).U jednoj studiji je procenjivanznačajjutarnjeukočenostizarazlikovanjeRAodnezapaljenskihartritisaipokazanajesenzitivnostod74%,aspecifičnostsamo30%(6).Odostalihpodatakaizanamezeznačajnisu:starostuvremeispoljavanjabolesti,simetričnazahvaćenostzglo-bova,postepenoispoljavanjesimptoma,zahvata-njemalihzglobova,pušenjeipozitivnaporodičnaanamneza.

Najčešća klinička prezentacija bolesti je sime-tričan poliartritis sa zahvatanjem ručnih,meta-karpofalangealnih(MCP)iproksimalnihinterfa-

langealnih(PIP)zglobovašaka,zatimskočnihimetatarzofalangealnih(MTP)zglobovastopala.Čestosuzahvaćeniizglobovikolena,laktovairamena.Ključnopitanjenakoje trebaodgovo-ritiposlekliničkogpregleda,zasvakizglob,je:imali ilineartritisa?Ovaprocenadostazavisiodveštinekliničkogpregledai iskustvalekara.Poznato je da se doppler ultrasonografijom iliMRpregledomdetektujeproliferacijasinovijeiuonimzglobovimaukojimaonanijeregistrova-nakliničkimpregledom(7).Takođejemogućeda je sinovitis nekad nekorektno dijagnostiko-van u situacijama prenaglasavanja simptoma iznakovabolesti.Unekolikostudijajepokazanodaznačajnudijagnostičkuvrednostukliničkompregledu imaju: prisustvo simetričnog artritisa,zahvatanjetrizglobnapodručjaiprisustvoartri-tisaručja(8).Pozitivanteststiskašake(slika1),imaposebniznačajzaperzistentniartritiszbogvisokespecifičnostialijenedovoljnosenzitivan.Senzitivnostispecifičnostovihkliničkihnalazazarazlikovanjeperzistentnogartritisaodartriti-saograničenog trajanja jepokazanau tabeli1.Prisustvosubkutanihčvorićajeretkonapočet-

kubolestipazbogtoganemaju dijagnostičkiznačajiakoimajuviso-kuspecifičnost. Slika1.Pozitivantestnabočnostezanje–bolpribočnojkompresijimetakarpofalangealnihzglobova

Tabela1. Dijagnostičkiznačajkliničkognalaza,ubolesnikasaranimartritisom,

urazlikovanjuperzistentnogodartritisaograničenogtrajanja

sensitivnost(%) specifičnost(%) Tačnost(%)

Artritis≥3zglobnapodručja

Artritiszglobovašaka

BolprikompresijiMCPzglobova

Simetričanartritis

Subkutaničvorići

63

76

48

65

2

73

56

84

63

99

68

66

6 6 64

51

RANOOTKRIVANJEREUMATOIDNOGARTRITISA

20

Od laboratorijskih analiza krvi najveću di-jagnostičku vrednost imaju serološki mar-keri, iako su im senzitivnost i specifičnostnedovoljne. Pored toga oko 30% bolesnikajeseronegativnotj.nijedokazanoprisustvoreumatoidnogfaktora(RF).UsvakodnevnojpraksiseodređujeIgMRFčijeprisustvojejedanodsedamACRkriterijumaismatraseznačajnim prediktorom perzistentnog artri-tisa. Nalazi se kod oko 5% zdravih osoba,alimusenzitivnostispecifičnostopadajusagodinama starosti (9). Dijagnostička vred-nostIgGiIgARFjemala.Schellekensisarsu,krajemprošlogveka,otkrilidaseantite-la specifična zaRAvezuju za antigene de-terminante koje sadrže neobičnu amino ki-selunu citrulin (10). Korišćenjem nekolikosintetičkih peptida koji sadrže citrulin, an-titela na citrulinsani peptid su detektovanakodpreko80%bolesnikasaRAsavisokomspecifičnošću. Kasnije je pokazano da se

senzitivnost testa povećava pravljenjem ci-kličnogpeptida.Danasseantitelanaciklič-nicitrulinsanipeptid(anti-CCPantitela)od-ređujusvimbolesnicimasaranimartritisomjerjepokazanodaimajuvisokuspecifičnostza RA i damogu da prethode ispoljavanjubolestiido10godina.Utabeli2jepokaza-nasenzitivnostispecifičnostIgMRFiantiCCP antitela za razlikovanjeRAod drugihoblikaartritisakodbolesnikasaranimartri-tisom (11).Specifičnost anti-CCP (96%) jebila statistički značajnovećanego IgMRF(91%, p=0.016).Međutim, razlika u senzi-tivnosti između ova dva testa nije bila sta-tistički značajna. Poslednjih godina se od-ređujuiantitelananovipeptidizovegrupe(antiCCP2)koja imajuveću senzitivnost abezgubitkaspecifičnosti.Uliteraturiseta-kođepominju:antifilagrinskaantitela,anti-RA33,anti-Saantitelaidruga,aliseonaneodređujuusvakodnevnojkliničkojpraksi.

Tabela2.DijagnostičkiznačajantiCCPantitelaiIgMRF,ubolesnikasaranimartritisom,

urazlikovanjureumatoidnogoddrugihoblikaartritisa

sensitivnost(%) specifičnost(%)Pozitivnapredvidiva

vrednost(%)

CCPElisaIgMElisaCCPiliRFCCPiRF

48546339

96918898

84747291

Tabela3.Dijagnostičkiznačajprisustvaerozijanaradiografijamašakai/ilistopala,ubolesnikasaranimartritisom,

zarazlikovanjeperzistentnogodartritisaograničenogtrajanja(5)iRAoddrugihoblikaartritisa(12)

sensitivnost(%)Ref5Ref12

specifičnost(%)Ref5Ref12

ErozijenašakamaErozijenastopalimaErozijenašakamai/ilistopalima

161819182832

969796989495

DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ

21

Odspecifičnihmetodaispitivanjanaraspolaga-njusunam:standardnaradiografija,ultrasono-grafijaimagnetnarezonancija.Radiološkepro-mene (jukstaartikularna osteoporoza, suženjezglobnihprostora,uzureilierozijeuzrubkosti)sujedanodsedamACRklasifikacionihkriteri-jumazaRA.Međutim,prvepromenenaradi-ografijamasejavljajunakon6meseciitokodsamo1/3bolesnika,zbogčegaimajumalizna-čajuranojdijagnoziRA.Radiološkepromenena stopalima imaju nešto veću dijagnostičkuvrednostodpromenanašakama.Utabeli3jeprikazanasenzitivnostispecifičnostradiograf-skihpromenazarazlikovanjeRAoddrugihfor-miartritisa(5,12).Poslednjihgodinaseističeznačajmagnetnerezonancijeudetekcijiranogedema kosti i proliferacije sinovije, pre poja-veradiografskihpromena,alijenjenarutinskaprimenaograničena.Takođesekoristidopplerultrasonografijazaotkrivanjeranefazeprolife-racije sinovije i destrukcije zglobnehrskaviceisubhondralnekosti.Međutim,nalazidobijeniovimmetodamavizuelizacijejošuveknisuušliudijagnostičkekriterijume.Prema tome, ranopostavljanje dijagnoze RA zavisi mnogo višeodveštineuzimanjaanamnezeikliničkogpre-gledanegoodspecifičnihmetodaispitivanja.

Poslepraćenjabrojnihparametara,upotrazizaonimkojibipredvidelirazvojbolesti,Greenisaradnici tvrde da trajanje simptoma duže od12nedeljanajboljekorelišesaishodombolesti(13).Onisuusvojojstudijipokazalidabole-snicikojiispunjavajuACRkriterijumezaRA,aličijisimptomitrajukraćeod12nedelja,ima-ju50%šansedauđuu remisijunakon terapi-jepojedinačnomdozomkortikosteroida.Zbog

togasmatrajuda jedijagnozaRAnesigurnaubolesnika čiji simptomi traju kraće od 12 ne-delja.OvajstadijumbolestiP.EmeryjenazvaovrloranimRA(VERA-veryearlyRA)ukomebolesnici jošuvek imajušansuzapotpuno iz-lečenje (14). Međutim, ukoliko zapaljenskaaktivnosttrajepreko12nedelja,bezobziranapočetnistepenzapaljenja,ondajeverovatnosi-novitisraširen,ošećenjaneminovna,aremisijamaloverovatna.OvajstadijumP.EmerynazivapotvrđenimranimRAkadaterapijubolestmo-difikujućimlekovimatrebazapočetiodmah.

Značaj ranog otkrivanja reumatoidnog artritisa

Tok reumatoidnog artritisa je nepredvidiv, aliuglavnomprogresivan.Smatrasedastalnaza-paljenskaaktivnostodređujestepenagresivno-stibolesti.Pri tome,vreme trajanja jevažnijeod intenzitetazapaljenja inajboljekoreliše sastepenomoštećenjazglobova:zapaljenjexvre-me = oštećenje. Na osnovu rezultata brojnihstudija ustanovljeno je da se supresijom za-paljenske reakcije smanjuje oštećenje zglobo-va.Danassevremeodpojavezapaljenapadorazvoja prvih funkcionalnih oštećenja smatra“prozorom terapijskih mogućnosti” jer pružaprilikudaseagresivnimlečenjemzaustavi, ilibarusporiprogresijabolesti.Zbogsvegaovo-gapostavljanjeranedijagnozeRAjeimperativusvakodnevnojkliničkojpraksi.Sobziromdajošuveknepostojedijagnostičkikriterijumizaranubolest,presudnuuloguupostavljanjuranedijagnozereumatoidnogartritisaimajuznanjeiiskustvoreumatologa.

RANOOTKRIVANJEREUMATOIDNOGARTRITISA

22

LI TE RA TU RA

1.Van derHeijdeDM. Joint erosions and patientswith early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995;34(Suppl2):74-8.

2.LardLR,VisserH,SpeyerI,etal.Earlyversusdelayedtreatmentinpatientswithrecent-onsetrheumatoidarthritis:comparisonoftwocohortswhoreceiveddifferenttreatmentstrategies.AmJMed2001;111:446-51.

3.ArnettFC,EdworthySM,BlochDAetal.TheAmericanRheumatismAssociation1987revisedcriteriafortheclas-sificationofrheumatoidarthritis.ArthritisRheum1988;31:315-24.

4.AletahaD,BreedveldFC,SmolenJS.Theneedfornewclassificationcriteriaforrheumatoidarthritis.ArthritisRhe-um2005;52:3333-6.

5.VisserH,leCessieS,VosKetal.Howtodiagnoserheumatoidarthritisearly.Apredictionmodelforpersistent(ero-sive)arthritis.ArthritisRheum2002;46:357-65.

6.HazesJM,HaytonR,SilmanAJ.Areevaluationofthesymptomofmorningstiffness.JRheumatol1993;20:1138-42.7.WakefieldRJ,GreenMJ,Marzo-OrtegaH,etal.Shouldoligoarthritisbereclassified?Ultrasoundrevealsahighpre-valenceofsubclinicaldisease.AnnRheumDis2004;63:382-85.

8.KimJM&WeismanMH.Whendoesrheumatoidarthritisbeginandwhydoweneed toknow?ArthritisRheum2000;43:473-84.

9.VisserH,GelinckLB,KampfraathAH,etal.Diagnosticandprognosticcharacteristicsoftheenzymelinkedimmu-nosorbentrheumatoidfactorassaysinrheumatoidarthritis.AnnRheumDis1996;55:157-61.

10.SchellekensGA,deJongBAW,vandenHoogenFH,etal.Citrullineisanessentialconstituentofantigenicdetermi-nantsrecognizedbyrheumatoidarthritis-specificautoantibodies.JClinInvest1998;101:273-81.

11.SchellekensGA,VisserH,deJongBAW,etal.Thediagnosticpropertiesofrheumatoidarthritisantibodiesrecogni-zingacycliccitrullinatedpeptide.ArthritisRheum2000;43:155-63.

12.DevauchellePensecV,SarauxA,BerthelotJM,etal.Abilityoffootradiographstopredictrheumatoidarthritisinpatientswithearlyarthritis.JRheumatol2004;31:66-70.

13.GreenM,Marzo-OrtegaH,McGonagleD,etal. Persistenceofmild,earlyinflammatoryarthritis:theimportanceofdiseaseduration,rheumatoidfactor,andthesharedepitope.ArthritisRheum1999;42(10):2184-8.

14.P. Emery. Practical aspects of treating RA, when, how, what is the evidence? [abstract] Ann Rheum Dis2003;62(Suppl):SP0001.

DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ

23

SUMMARY

ClinicforRheumatologyandClinicalImmunologyMilitaryMedicalAcademy,Belgrade

EARLY DI AG NO SIS OF RHE U MA TOID AR THRI TIS

DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ

Rheumatoidarthritis(RA)isasystemic,inflammatorydiseasewithamaincharacteristicofpersistentsynovitisthatresultsinjointdamageandlossoffunction.EarlydiagnosisofRAisveryimportantforrheumatologists,becauseearlytreatmentwithdisease-modifyingantirheumaticdrugsleadstoabetterdiseasecontrolandlessjointdamage.The1987AmericanCollegeofRheumatologyclassifica-tioncriteriaareusefulbutmaynotperformaswellinearlydisease.Thesecriteriadependonclinicalexamination,whichissubjecttoover-andunder-interpretation.ThisreviewisfocusedonmakingthediagnosisofearlyRA,includingdifferentialdiagnosisforin-flammatorypolyarthritis,poorperformanceofthestandardclassificationcriteria.Italsosummarizesdifficultiesinclinicalassessmentofsynovitis,absenceofabsolutelaboratorytestsandinabilityofconventionalradiographytodetectbonychangesearly.Therefore,newdiagnosticcriteriaareneededtoenablediferentiationbetweenRAandotherarthritidesinanearlyphaseofthedisease.

Keywords:earlyarthritis;rheumatoidarthritis;diagnosis

24

Institutzaprevenciju,lečenjeirehabilitacijureumatskihikardiovaskularnihbolesti„NiškaBanja“Niš

DI JAG NO ZA RE U MA TO ID NOG AR TRI TI SA

ALEKSANDARDIMIĆ

KRATAKSADRŽAJ:AmeričkiKoledžzareumatologijukoristisledećekriterijumezadijagnozuRA:

1.Jutarnjaukočenostuiokozglobovautrajanjuodnajmanjejednogsata.2.Prisusvootokailitečnostiutriilivišezglobova3.Baremjedanotečenzgloburučnomzglobu,šaciilizglobovimaprstiju.4.Otokilitečnostistogzglobanaobestranetela(simetričniartritis).5.Reumatoidničvorići,običnoutačkamanatelukojetrpepritisak,najčešćelaktovi.6.Abnormalnekoncentracijefaktoraukrvi.7.PromenenarentgenskimsnimcimašakairučnihzglobovatipičnezaRAsaerozijamakostiokoobolelihzglobova.

Reumatoidniartritis(RA)jedijagnostikovanakosučetiriilivišeodovihsedamfaktoraprisutni.Prva četiri treba da su prisutna najmanje 6 nedelja. Ovi kriterijumi su od pomoći, ali postavitidijagnozuRAjošuvekjeteško.

Ključnereči:dijagnozareumatoidnogartritisa,dijagnoznikriterijumi,dijagnoznitestovi

ActarheumBelgrad38(suppl.2):2429

U VOD

Reumatoidni artritis (RA) karakterišeuporno zap aljenje sinovijskog tkiva zglo-ba.Posledicatogasudestrukcijahrskavice,erozijakostiikompletangubitakintegritetazgloba.RAjenajčešćizapaljenjskiartritis,kojipogađa0,5-0,8%populacijeodraslihosoba u celom svetu. Početaka bolesti jeobičnoizmeđu30.i50.godineživota.Inci-denca širom sveta se procenjuje na 25 na100 000 osobakodmuškaraca i54na100000 osoba kod žena. Prema podacima izSjedinjenihAmeričkihDržavaRAjeuzrok250 000 hospitalizacija i 9 miliona pose-ta lekaru svake godine. Ekonomski uticajRAjeuvećanvisokimnivoomfunkcijskogoštećenje kojeizaziva. Ukolikoseneleče,20-30%osobasaRApostanepermanentnonesposobno za rad u roku od 3 godine odpostavljanjadijagnoze.

Dijagnozareumatoidnogartritisa

DijagnozaRA je primarno klinička. Pacijentiobičnoimajuboliukočenostuvišezglobova,madajednatrećinapacijenataupočetkuimasim-ptomesamonajednomilinanekolikorazličitihzglobova.Kod većinepacijenata,simptomi serazvijajutokomvišenedeljaimeseci,počinjunajednomzglobuičestosupraćeniprodromalnimsimptomimaanoreksije,slabostiiliumora.Kodpribližno15%pacijenatakliničkaslikaserazv-ijabrže,tokomdanainedelja.Kod8do15%pacijenata, simptomi počinju unutar nekolikodana od posebnog inicirajućeg događaja, kaoštojeinfektivnabolest.Najšećezahvaćenizglobovisuonisanajvećimodnosomsinovijumapremaartikularnojhrska-vici.Ručnizglobovisugotovo uvek zahvaće-ni, kao što su i proksimalni interfalangealni imetakarpofalangealni zglobovi. Distalni int-erfalangealni zglobovi i sakroilijačni zglobovi

ALEKSANDARDIMIĆ

25

gotovo nikada nisu zahvaćeni. Reumatoidnizglobovitipičnosuosetljivinadodiritopli,aliobičnonisueritematozni.Nekipacijentisežalena “otečene” šake što je posledica povećanogprotokakrviuzapaljenimoblastima.Promine-ntni epitrohlearni aksilarni i cervikalni limfničvorovi mogu biti uvećani. Mišići oko zapa-ljenihzglobovačestoatrofiraju.Slabostmišićaobično nije proporcionalna bolu pri pregledu.Jutarnjaukočenostutrajanjuodbarem45minposle prvog pokreta je uobičajena. Pacijentičestodržezgloboveufleksijidaminimizirajubolnu distenziju kapsula zglobova. Umerenopovišenatemperatura,zamor,osećanjeslabostii druge sistemske tegobe mogu da se jave,naročitouakutnojfaziRA.

Dijagnostičkikriterijumi

U kliničkim ispitivanjima, RA se formalnodijagnostikujekorišćenjemsedamkriterijumaAmeričkog Udruženja Reumatologa (ARA).(tabelabroj1).U svakodnevnoj ambulantnojpraksi može biti teško da se postavi defini-tivna dijagnoza na osnovu korišćenja ovihkriterijumauranojfazibolesti.Utokuprvogdolaska,pacijentetrebapitatiostepenubola,trajanjuukočenostiizamoraifunkcijskimog-raničenjima. Pažljiv pregled zgloba usmerenkatraženjugoreopisanihkriterijumajeodvit-alnevažnosti.

Tabela1.RevidiranikriterijumiAmeričkogUdruženjaReumatologazaklasifikacijuRA

ProcenatsaRAakojeznakilisimptom*

Znakilisimptom Definicija LR+ LR Prisutan Odsutan

JutarnjaukočenostUkočenostuiliokoobolelihzglobovautokunajmanjejednogsataodprvogpokreta

1.9 0.5 39 14

Artritisutriilivišezgloba

Triilivišeodnavedenihzglobovasasinovijalnimizlivomilisaotokommek-ogtkiva:ručnizglobPIP,MCP,lakat,koleno,skočnizglob,MTP

1.4 0.5 32 13

Zahvatanjezglobovašaka

Ručnizglob,MCPiliPIPzglobovimedjuzglobovimasasimptomima 1.5 0.4 33 12

SimetričniartritisDesniilevizglobovizahvaćeninajednomilivišeodsledećih:ručnizglob,PIP,MCP,lakat,koleno,skočnizglob,MTP

1.2 0.6 29 17

ReumatoidničvorićiSubkutaničvorićiuoblastimakojeokru-žujuzglobove,ekstenzornepovršineilikoštanaispupčenja.

3.0 0.98 50 25

Pozitivanserumskireumatoidnifaktor

Pozitivnirezultatkorišćenjembilokogalaboratorijskogtestakojiimapozitivnupredvidivuvrednostod95%iliviše(npr.pozitivanjekoddo5%pacijenatabezRA).

8.4 0.4 74 13

RadiografskepromeneSnimcišakeiručnogzglobapokazujutipičnepromeneerozijailijukstaartikularnigubitakkoštanegustine

11 0.8 79 21

*-PretpostavljenaukupnaverovatnoćuzaRAod30%..†PIP,MCPiMTPzglobovinetrebadabuduapsolutnosimetričniLR+=odnospozitivneverovatnoće;LR=odnosnegativnaverovatnoće;PIP=proksimalniinterfalangealni,;MCP=metakarpofalangealni;MTP=metatarzofalangealni;

DIJAGNOZAREUMATOIDNOGARTRITISA

26

Dijagnostičkitestovi

Nemadijagnostičkogtestakojidefinitivnopo-tvrđuje dijagnozu RA. Ipak, nekoliko testovamogudapružeobjektivnepodatkekojipoveća-vaju izvesnostdijagnoze iomogućavajudasepratiprogresijabolesti.PodkomitetzaRAAme-ričkogKoledžazaReumatologiju,(ACRSRA),preporučujedaosnovnelaboratorijskeproceneuključekompletnuanalizubrojakrvnihćelija,reumatoidni faktor i brzinu sedimentacije eri-

trocita (SE) iliC-reaktivniprotein (CRP).Ta-kođesepreporučujeosnovnaprocenabubrežneihepatičnefunkcije,zatoštoćetinalaziodre-ditiizborlekova.

Laka do umerena normocitno normohromnaanemija sa vrednostima hematokrita u opse-guod30-34%javljasekodpribližno25do35%pacijenata saRA.To je odraz hroničnebolesti, niske koncentracije serumskog gvo-žđa i niskog kapaciteta vezivanja serumskog

Tabela2.LaboratorijskiirendgenskinalazipovezanisaRA

Laboratorijskitestovi Nalaziuvezisa

C-reaktivniprotein* Tipičnorastedo>0.7picogramanamL;možedasekoristizapraćenjetokabolesti

Sedimentacijaeritrocita* Čestoubrzanado>30mm/čas;možedasekoristizapraćenjetokabolesti

Hemoglobin/hematokrit* Malosmanjenhemoglobinuprosekuoko10g/dl(100gr/l),normohromnaanemija,takodjemožedabudenormocitnailimikrocitna

Funkcijajetre* Normalnaililakouvećanaalkalnafosfataza.

Trombociti* Običnopovećani

Reumatoidnifaktor*

Negativankod30%pacijenatauranojfazibolesti;akojeupočetkunegativanmožeda seponovi6-12meseciposlepočetkabolesti;možedabudepozitivanubroj-nimdrugimbolestima(sistemskilupuseritematodes,sistemskaskleroza,Sjögrenovsindrom,neoplastičnabolest,sarkoidoza,različitevirusne,parazitneilibakterijskeinfekcije);nijeprecizanparametarprogresijebolesti

Leukociti* Mogudabudupovećani

Antitelanacikličnicitrulinisanipeptid(anti-CCPantitela)

Udobrojsukorelacijisaprogresijombolesti,povećanaosetljivostkadasekoristeukombinacijisareumatoidnimfaktorom;specifičnijiodreumatoidnogfaktora(90nasuprot80%);testnijedostupanumnogimlaboratorijama

Antinukleusnaantitela OgraničenavrednostkaoskriningzaRA

Nivoikomplementa Normalniiliuvećani

Elektroforezaproteina Mogućeuvećanjealfa-1ialfa-2globulina

PregledzglobnetečnostiAkoobolelizglobmožedasepunktiraiakojedijagnozaneizvesna.5000do25000belihkrvnihćelijanamm3sa85%polimorfnonuklearnihleukocita-uobičajenina-lazuRA,kulturesunegativne,nemakristalainivoglukozejetipičnonizak

Analizaurina Mikrosopskahematurijailiproteinurijamogudabuduprisutnekodmnogihbolestivezivnogtkiva

Rendgenskinalazobolelihzglobova*

Mogudabudunormalniilidapokažuosteopenijuilierozijeblizuzglobnihprostorauranojbolesti,radiografiješakaistopalasuodkoristikaoosnovazaporedjenjesabudućimnalazima

ALEKSANDARDIMIĆ

27

gvožđauznormalaneilipovećanekoncentra-cije serumskog feritina.Anemijamože da serazvijeisekundarnousledgubitkakrvi,čestozbog okultnih gastrointestinalnih krvarenjazbog nesteroidnih antireumatika.Broj leuko-citajeobičnonormalankodpacijenatasaRA,alimožedabudeiumerenopovećan.Slično,trombocitisuobičnonormalnialisemožeja-viti trombocitoza kaoodgovor na zapaljenje.Rekcije na lek i Felty-ev sindrom su retkiuzročnicileukopenijeilitrombocitopenije.Se-dimentacijaeritrocita (SE) jeobičnoubrzanakodpacijenatasaRAiodkoristizapraćenjeaktivnostibolesti.

Reumatoidnifaktor(RF)jeantitelousmerenoprotivFcfragmentaimunoglobulinaG(IgG).Pozitivni test za RF je nesumnjivo patogno-moničanzaRA,alijeprisutankod70do90%obolelih.Titarnijeukorelaciji saaktivnošćubolesti, međutim pacijenti sa visokim titromreumatoidnog faktora češće imaju erozivnubolest zgloba, ekstraartikularnemanifestacijeivećufunkcionalnunesposobnost. Iobrnuto,pacijentisanegativnimRFimajublažitokbo-lesti.RFsetakođeotkrivakodpacijenatako-jiimajuhroničnuantigenskustimulaciju,kaošto je produžena infekcija (bakterijski endo-karditis,tuberkuloza,citomegalovirus,HIV),ali i kod bolesnika sa sistemskim bolestimavezivnogtkivailidisproteinemijom.Niskiti-troviRFmogudaseotkrijuuserumuzdravihljudi,naročitoudobupreko70godina,gdejenjihova prevalencija 10-25%. Antinukleusnaantitela (ANA) supozitivnakod20-30%pa-cijenatasaRAičešćesesrećukodpacijenatasaekstraartikularnimmanifestacijama.(tabelabroj2)

TehnikevizualizacijeuRA

JasniradiografskisnimcisunajčešćekorišćenmodalitetslikezapočetnukliničkuprocenuimonitoringRA.Onimogu da potvrde dijag-

nozuRAiličakdaomogućedasedijagnozapostavikadasukliničkiilaboratorijskipodacidvosmisleniilikontradiktorni.StrukturnooštećenjeutokuRAobičnosepr-vojavljanašakama,ručnimzglobovimaisto-palima.Otokmekogtkiva,ivičneerozije,juk-staartikularnaosteopenijaiuniformnigubitakzglobnogprostoračestosevidepriličnoranoutokuRA.Našaci,promeneutokuRAsepri-marnovideumetakarpofalangealnimiproksi-malnimintrafalangealnimzglobovima,doksuinterkarpalni,radijalniiulnarnistiloidnizglo-bovinajčešćezahvaćeniu ručnomzglobu.Ustopalima,promene senajčešćevideumeta-tarzofalangealnim i proksimalnim interfalan-gealnim zglobovima. Od velikog značaja jeodnosrentgenskognalazasakliničkimtokombolesti. Urađene sumnogoborojne studije saciljemdaseispitakorelacijakliničkihpokaza-teljakaoštosuupitnikprocenezdravlja,snagastiskašake,Ritchi-evindeks,saradiografskimnalazima. Ovi podaci iz kliničkih ispitivanjaukazujunajasanodnosizmeđuaktivnostibo-lesti(naročitozapaljenje)istrukturalnogošte-ćenjaDrugimodaliteti,kaoštojemagnetnarezonan-ca,ultrazvuk,radionuklearnosnimanjesukori-šćenidaprocenepromenenazglobuuRA.Odnjihmagnetna rezonanca najviše obećava, alistandardi zaprocenuceneiprognostičkevred-nostitektrebadaseustanove.

Diferencijalnadijagnoza

RA treba da se razlikuje od izvesnog brojadrugih zglobnih poremećaja. Reaktivne ar-tropatije u vezi sa infekcijom, seronegativnespondiloartropatije i sistemske bolesti veziv-nogtkivakaoštojesistemskieritemskilupus(SLE),mogu da imaju simptome koji su za-jedničnisaRA,kaoisaendokrinimidrugimporemećajima (tabela broj 3).Giht retko ko-egzistirasaRAiaspiracijazglobatrebadaserazmotriakosesumnjanagiht.

DIJAGNOZAREUMATOIDNOGARTRITISA

28

Tabela3.DiferencijalnedijagnozeRA

Di jag no za Ko men tar

Sistemskebolestivezivnogtkiva SistemskasklerozaiSLE

Fibromyalgia Procenaosetljivihtačaka

Hemochromatosis Sermuskekoncentracijegvožđaipromenabojekožemogudausmeredijagnozu

Infektivniendocarditis Isključitišumovenasrcu,povišenatemperaturuiistorijuintravenozneprimenelekova

Poliartikulnigiht Zgobovisučestoeritematozni,običnosenailazinatipičnuzahvaćenostnožnogpalcaGihtiRAretkokoegzistiraju,alibolesttaloženjakalcijumpirofosfatamožedapratiRA.

Polymyalgiarheumatica Reumatoidniarthritis,nasuprotpolimijalgijireumatici,seretkoprezentujebolomsamouproksimalnimzglobovimaekstremiteta.

Sarcoidosis Prisutnigranulomikaoihiperkalcemijainalazinarentgenskimsnimcimapluća.

Seronegativne spondiloartropatije, reaktivniartritis

Artritisjeuglavnomasimetričan.Dalekočešćazahvaćenostzglobovakičme.Prisustvopsorijaze,komorbiditetaodstraneurogenitalnogilidigestivnogtrakta.Reaktivniartritismožedabudepostinfekcijski,seksualnostečeniliuvezisagastrointestinalnimporeme-ćajima.

Stillovabolest Prezentujesetemperaturom,leukocitozom,gušoboljom,splenomegalijom,disfunkcijomjetrei/iliosipom.

Tiroidnabolest Razmotritinivotiroidnogsimulirajućeghormonauzavisnostiodsimptoma.

Virusniartritis Razmotritiparvovirus,hepatitisB.

LI TE RA TU RA

1.FiresteinGS.Etiologyandpathogenesisofrheumatoidarthritis.In:RuddyS,HarrisED,SledgeCB,KelleyWN,eds.Kelley’sTextbookofrheumatology.7thed.Philadelphia:W.B.Saunders,2005:996-1042.

2.AmericanCollegeofRheumatologySubcommitteeonRheumatoidArthritisGuidelines.Guidelinesforthemanage-mentofrheumatoidarthritis:2002update.ArthritisRheum2002;46:328-46.

3.SokkaT.Workdisabilityinearlyrheumatoidarthritis.ClinExpRheum2003;21(5suppl31):S71-4.4.HarrisED.Clinicalfeaturesofrheumatoidarthritis.In:RuddyS,HarrisED,SledgeCB,KelleyWN,eds.Kelley’sTextbookofrheumatology.7thed.Philadelphia:WBSaunders,2005:1043-78.

5.KuderSA,PeshimamAZ,AgraharamS.Environmentalriskfactorsforrheumatoidarthritis.RevEnvironHealth2002;17:307-15.

6.AkilM,AmosRS.ABCofrheumatology.Rheumatoidarthritis-I:clinicalfeaturesanddiagnosis.BMJ1995;310:587-90.

7.ArnettFC,EdworthySM,BlochDA,McShaneDJ,FriesJF,CooperNS,etal.TheAmericanRheumatismAssocia-tion1987revisedcriteriafortheclassificationofrheumatoidarthritis.ArthritisRheum1988;31:315-24.

8.SarauxA,BerthelotM,ChalesG,LeHenaffC,ThoreiJB,HoangS,etal.AbilityoftheAmericanCollegeofRheu-matology1987criteriatopredictrheumatoidarthritisinpatientswithearlyarthritisandclassificationofthesepatientstwoyearslater.ArthritisRheum2001;44:2485-91.

9.Scottish IntercollegiateGuidelinesNetwork.Managementofearly rheumatoidarthritis.SIGNNo.48,December2000.AccessedonlineJuly19,2005,at:http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/48/index.html.

10.EmeryP,BreedveldFC,DougadosM,KaldenJR,SchiffMH,SmolenJS.Earlyreferralrecommendationfornewlydiagnosedrheumatoidarthritis:evidencebaseddevelopmentofaclinicalguide.AnnRheumDis2002;61:290-7.

ALEKSANDARDIMIĆ

29

SUMMARY

Instituteforprevention,treatmentandrehabilitationofrheumaticandcardiovasculardiseases”NiškaBanja”

DI AG NO SIS OF RHE U MA TOID AR THRI TIS

ALEKSANDARDIMIĆ

TheAmericanCollegeofRheumatologyusesthislistofcriteriaforthediagnosisofRheumatoidarthritis:

1.Morningstiffnessinanaroundthejointsforatleastonehour.2.Swellingorfluidaroundthreeormorejointareassimultaneously.3.Atleastoneswollenareainthewrist,hand,orfingerjoints.4.Swellingorfluidofthesamejointonbothsidesofbody(symmetricarthritis).5.Rheumatoidnodules,firmlumpsintheskinofpeoplewithrheumatoidarthritis,usuallyinpressurepointsofthebody,mostcommonlytheelbows.

6.Abnormalamountsofserumrheumatoidfactorintheblood.7.X-raychangesinthehandsandwriststypicalofrheumatoidarthritis,withwearingawayofbonearoundtheinvolvedjoints.

Rheumatoidarthritisisofficiallydiagnosediffourormoreofthesesevenfactorsarepresent.Thefirstfourmusthavebeenpresentforsixweeks.Thesecriteriaarehelpful,butdiagnosingrheumatoidarthritisisstilldifficult.

Keywords:DiagnosisofRheumatoidArthritis,diagnosticcriteria,diagnostictests

30

I nstitu t z a reumat ologij u, B eograd

PRAĆENJEAKTIVNOSTIREUMATOIDNOGARTRITISA

GORANRADUNOVIĆ

KRATAKSADRŽAJ:Aktivnostreumatoidnogartritisaodređujebrzinunapredovanjabolestiinjenpotencijalzarazvojanatomskihifunkcijskihporemećaja.UspehulečenjuRAznatnozavisioddobreipravovremeneproceneaktivnostibolesti,kadajemogućaefikasnaterapijskaintervencijalekovimakojimenjajutokbolesti.PreciznomerenjeaktivnostiRAnijejednostavno,auposlednjih15godinapostajejasnodanijedovoljnoodreditisamobrojotečenihiosetljivihzglobovaiosnovnelaboratorijskeanalize,većjeneophodnopratitizbirneindekseaktivnostibolesti,kojinajvernijeprikazujusamuaktivnost.ZasadanajboljialatizanjenuprocenukodpojedinacasuIndeksaktivnostibolestii njegovevalidiranemodifikacije (DAS iDAS28).Zaprocenuukliničkimstudijamapored DAS iDAS28,preporučuje seprimena Preliminarnihkriterijuma terapijskogodgovoraACRkoji su izvanredanalatpomoćukogajelakoiubedljivomogućadiskriminacijaefikasnostiaktivnihsupstancijaodplaceba.Pomnopraćenjeaktivnostibolesti,naosnovurezultatavišerandomizovanihkontrolisanihispitivanja,nedvosmislenodajedodatnoinezavisnopoboljšanjeulečenjuRA.

Ključnereči:reumatoidniartritis,aktivnostbolesti,DiseaseActivityScore(DAS)

ActarheumBelgrad2008:38(suppl.2):3035

Pojam aktivnosti RA odnosi se na trenutnubrzinu napredovanja bolesti, odnosno njenstvarni potencijal za razvoj funkcijskih i an-atomskih premećaja karakterističnih za obo-ljenje. Sadašnja aktivnost bolesti nikako nebi trebala da uključuje već nastale promenena perifernimzglobovimai ostalimdelovimamišićno-skeletnogsistema,poslediceovihpr-omenauvidusmanjenjafizičkihsposobnosti,povećanja mortaliteta i posledice vanzglo-bnih manifestacija bolesti (1). Na osnovuzapažanja posledica moguće je samo gruboproceniti raniju aktivnost oboljenja. Leče-njeRAudanašnjevremeznatno jeboljene-go prenekoliko decenija, ali nažalost nije niizbliza zadovoljavajuće. Na raspolaganju sulekovi kojimenjaju tok bolesti (LMTB) i popotrebinjihovekombinacije, uključujućibio-loške lekove.Na jednom tasu vage se nalaziefikasnostovihlekovakojajezavisnaoddoze,anadrugomnjihovatoksičnostkojasečestoodnosinasmanjenjeimunitetaipojavuteškihinfekcija. Uspeh u lečenju RA sada znatnozavisioddobreipravovremeneproceneaktiv-

nostibolesti,kadaprimenajednogilinekolikoodgovarajućihlekovamožedovestidonjenogsmanjivanjaitimedosprečavanjailiodlaganjaposledica(2).NabrzinurazvojaposledicaRAporedostalogutičuučestalostikvalitetposetalekaru-reumatologu(3). PreciznomerenjeaktivnostiRAinjenogstvarn-ogpotencijalazarazvojdestruktivnihpromenanijenimalojednostavno.Većinareumatologasepritomeoslanjanasopstvenoiskustvo,uvidubrojotečenihiosetljivihzglobova,procenunji-hovetemperature,koncentracijelaboratorijskihpokazateljazapaljenja(CRP,SE)ijednostavnefunkcijske testove (1, 4). Kako pokazateljizapaljenjamogu imati značajne čak i dnevnevarijacije, dok fizički pregled nije dovoljnosavršen da otkrije stvarnu rasprostranjenost iintenzitetoboljenjasistemazakretanje,oslanj-anjenaspostvenoiskustvopostajenedovoljnoitimeuzrokgrešakaulečenju.Metodevizueli-zacije, koje otkrivaju erozivne i druge dest-ruktivne promene, naročito kada su u pitanjustandardne radiografije zahvaćenih zglobova,

GORANRADUNOVIĆ

31

običnootkrivajusamoposlediceoboljenjainegovoremnogootrenutnojaktivnosti(1,2). Najčešća greška reumatologa u lečenju ranogRA jeste nedovoljno doziranje lekova kojimenjaju tok bolesti, koja delom nastaje zbogopravdanog strahaodneželjenihdogađaja, aliuglavnomzbogpotcenjivanjaaktivnostiboles-ti.PrecenjivanjeaktivnostiRAukasnijemtokubolesti, kao druga mogućnost greške, takođemože imati teške posledice, koje su moralnojošmanjeprihvatljivezbogznačajnijegučešćalekara. Postoji potpuni koncenzus među današnjimreumatolozima,utemeljennabrojnimrandomi-zovanim, kontrolisanim ispitivanjima, da jerano otkrivanje i rano agresivno lečenje RAjedininačindaseizbegnuilismanjeposledicebolesti (2). Nažalost, slaganje reumatologa onajboljim načinima procene aktivnosti bolestimnogojeslabije.

Kvalitet procene aktivnosti bolesti meri sesposobnošću samog metoda da se otkriva-ju promene u kliničkom ispoljavanju bolestitokomvremena.Ciljeviimetodologijaprocenesurazličitiodalatazapostavljanjedijagnozeiprocenuprognoze.Zbogtogasenzitivnost,sp-ecifičnost i prediktivne vrednosti nemaju mn-ogoudela kadasebirametod zaocenu aktiv-nostibolesti. Najvažnijiuslovidabisenekimetodproceneaktivnostibolestismatraokvalitetnimsusledeći:a)validnost,b)pouzdanostic)osetljivostnapr-omene(1).Validnostpredstavljaosobinunekogobeležjadaprikazujestvarnumerunečegaštosezaistaimeri.Validnostobeležjaseutvrđujenavišenačina,odkojihjenajjednostavnijikadapostoji snažna korelacija pokazatelja sa “zla-tnim standardom” (promene obeležja snažnoimitirajupromeneumerenjuvarijablekojasesmatra“zlatnimstandardom”).Nažalost,”zlatnistandard”zamerenjeaktivnostiRAzasadanepostoji,jernijedandosadašnjimetodnijeopš-teprihvaćeniidealan(1,3).Zaocenuvalidnostiovakvihobeležja koristi seprincipdugotrajne

korelacije sa više sličnih pokazatelja (constr-uctvalidity)ilisapokazateljimaishodabolesti.Pouzanostobeležjaocenjujesekaosposobnostdasedobijuštosličnijirezultatikodnajmanje2štobližauzastopnamerenjajednogilidrugogispitivača kod istih ispitanika. Osetljivost napromenemeri se veličinompromene obeležjazavremepromenekliničkogstatusa.Onazavi-si i od tipa obeležja - najveću osetljivost napromene imaju kontinuiranaobeležja, koja suspecifičnazaoboljenje. Ukoliko se razmotri primena jednostavnihkliničkihpokazateljaaktivnostiRA,kaoštosubrojosetljivihiotečenihzglobovaiindeksikojisezasnivajusamonaovimbrojevima,bezobz-ira na utemeljenu validnost dokazanu brojimkorelacijamasapokazateljimazapaljenjaiish-oda,zapažasenjihovamalapouzdanost.Onajemalazatoštoprilikomponavljanihmerenjado-lazidopojavevelikihvarijacija,naročitoizm-eđu različitih ispitivača.Drugiproblem jeos-etljivostnapromene,kojajerelativnoniska,aliiznačajnovećakogbrojaosetljivihuodnosunabrojotečenihzglobova(1,5).Tosetumačikaoposledicasporeregresijezadebljanjasinovijeisamogpanusa,uprkosefikasnomlečenju. Kada se za procenu aktivnosti bolesti koris-tesimptomibolesti,kaošto je intenzitetbola,najčešće određivan vizuelnom analognom sk-alom od 100 mm, u prvi plan dospeva jedn-ostavnost ovakvog određivanja aktivnosti,koje je dovoljno validno i pokazuje zavidnuosetljivost na promene.Međutim, glavni pro-blem kod ovakvih obeležja predstavlja uticajraspoloženja, stepena zadovoljstva i drugihpsihogenih faktora na bolesnikovuocenubolai aktivnostibolesti, štodovodidoneprihvatlj-ivogsmanjivanjapouzdanosti(1). Opštaprocenaaktivnostibolesti,kojuuzpomoćVASmoguobavitiilekaribolesnik,predstavljauglavnom dobar način za procenu aktivnostiRA,kojiimaprihvatljivuvalidnostiostljivostnapromene,ali nažalost, takođe zavisiodps-ihogenih faktora prisutnih kod ispitanika i is-pitivača,kojibitnosmanjujupozdanost(1).

PRAĆENJEAKTIVNOSTIREUMATOIDNOGARTRITISA

32

UpitniciofunkcijskojsposobnostibolesnikasaRA, od kojih je zbog svoje jednostavno-sti i primenjivosti, dobre osetljivosti na pr-omene i umerene pouzdanosti najznačajnijiHAQ-DI (5), ne mogu poslužiti kao dobromerilo aktivnosti RA. Problem nastaje napolju validnosti, jer se radi o pokazateljimaishoda, kod koga se veće vrednosti javljajunakondužeg trajanja bolesti iu slučajevimamaleaktivnostioboljenja(1). Laboratorijski pokazatelji zapaljenja, kao štosuSEiproteiniakutnefaze,posebnoCRP,ia-komogupredskazatiishodRA(većebrzineilikoncentracijepovezanesusabržimnastajanjemerozija i funkcijske nesposobnosti) pokazujumalu osetljivost na promene. Reumatoidnifaktoriianti-CCPantitelapokazujujošmanjuosetljivostnapromeneinjihovekoncentracijese veoma sporo menjaju tokom vremena, dabimogleposlužiti zabilo kakvuprocenuakt-ivnostibolesti(1,3). Zbog varijabilnosti ispoljavanja simptoma iznakovabolesti,ukliničkimispitivanjimasevećduževremekoristezbirniindeksi,kojimase prevazilaze problemi sa validnošu, pouz-danošćuiosetljivošćunapromene,zapaženikodpojedinačnihobeležja(1,5).Njihovapr-ednostposebnodolazidoizražajakodproce-ne kontradiktornih rezultata istraživanja,npr. kada dođe do smanjenja broja otečenihi osetljivih zglobova i istovremenog por-asta SE (1). Ovi indeksi pokazuju i snažnukorelaciju sa funkcijskim sposobnostimaispitanika,kaoisaishodomoboljenja-radi-ografskom progresijom bolesti (1, 5). Na-jznačajniji zbirni indeksi aktivnosti RA jeIndeks aktivnosti bolesti - Disease activityscore(DASiDAS28)(1,5,6).Zbirniindek-simogu biti namenjeni za ocenu uspešnostilečenja,asamopojedniodnjihizapreciznopraćenje aktivnosti bolesti kod pojedinaca.GlavnipredstavnikdrugedrupejeDAS(1,5,7,8,9). OdsvihzbirnihindeksaDASsesadanajšireprimenjuje,jerjerazvijantokomvišegodina

na metodološki veoma ispravan način. Ind-eks je napravljen u longitudinalnom opser-vacionom kliničkom ispitivanju kod boles-nikasaRA,gdejeprocenjenasposobnost19kliničkih i laboratorijskih pokazatelja da sepomoćunjihrazdvojeperiodiaktivnostibol-estiodinaktivnogRA.Periodimaaktivnebo-lesti smatala se situacija u kojoj su iskusnireumatolozi odlučivali da započnu terapijulekovimakojimenjaju tok bolesti, povećajudozu ili obustave lečenje zbog nedovoljneefikasnosti. DAS predstavlja uravnoteženusumu4obeležjakojasuunavedenomispitiv-anjunajboljereprezentovalaaktivnostbolesti.Finalnaoriginalna formula za izračunavanjeDASglasi(8,9):

DAS=

Potom su razvijene modifikacije originalnogDAS, od kojih je najvažnija DAS28 (kojimje obuvaćen pregled 28 zglobova - PIP šaka,MCP,ručnizglobovi,laktovi,ramenaikolena)(10,11).FormulazaDAS28glasi:

DAS28=

DanassenajvišeprimenjujeDAS28,jerpred-stavljapojedostavljenjekojimsenegubeglav-nasvojstvaoriginalnogzbirnogindeksaaktiv-nosti(10,11,12). Odreditida lisestanjebolesnikapopravilo ilipogoršalo tokomvremenačiniosnovnu svrhumerenjaaktivnostiRA.Međutim,kadaseraz-mišljaoaktivnostibolestiodmahsepojavljujunedoumice: kolika promena kliničkog statusabolesnikajedovoljnadabiseprepoznalaikoli-kapromenajekliničkiznačajnadabiuticalanastvarnostanjebolesnikainašeodlukeodaljemlečenju? Preliminarni kriterijumi terapijskogodgovoraACR,Kriterijumi terapijskog odgo-voraEULAR,kao iKriterijumi za ”remisiju”ACR i EULAR, definišu promenu izabranihpokazateljaaktivnostiRA,pomoćukojesebo-lesniksvrstavaugrupukodkojejepostignutopoboljšanje(Tabela1).

GORANRADUNOVIĆ

33

Od svih pokazatelja aktivnosti, ACR najvećiznačajpridajebrojuosetljivihiotečenihzglo-bova,doksuostalaznačajnaobeležja:bolesni-kova procena bola pomoćuVAS, bolesnikovai lekarova procena aktivnosti bolesti pomoćuVAS,HAQ-DI,SEiliCRP(1,13,14).Uzpo-moćovihvarijabli,definišesepripadanjegrupibolesnikasablagim,alikliničkiznačajnimpo-boljšanjem-odnosnodostizanjeACR20, takoštoobanajznačajnijaobeležja(brojotečenih iosetljivihzglobova-prilikompregleda68zglo-bova)morajubitismanjenazanajmanje20%,kaoi3od5ostalihznačajnihobeležja(3VAS,HAQ-DIiSEiliCRP).Sledećikorak,iakozasadabezdokazanevalidnosti, predstavljalo jeuvođenjeACR50iACR70kriterijuma,sa50%,odnosno70%poboljašanjemovihvarijablinaisti način (1, 15). Preliminarni kriterijumi te-rapijskogodgovoraACRsu izvanredanalatukliničkim istraživanjima, pomoću koga je la-koiubedljivomogućerazlikovanjeefikasnostiaktivnihsupstancijaodplaceba.Međutim,kri-terijuminepomažumnogoprilikomodlukeolečenjupojedinaca.Pokušajitransformacijein-dividualnihvrednostiACRkriterijumaukon-tinuirane brojčane vrednosti, nisu se pokazaliprimenjivimumerenjuindividualneaktivnostibolesti,jernemajuodgovarajućuvalidnost(1). OriginalniDASiDAS28ostajuvalidni,pozda-ni iosetljivipokazateljiaktivnostibolesti,po-

moćukojihsemožeprocenitiukupnaaktivnostRA i time relativno uspešno brojčano izrazitikoliko će pojedinci zapravo biti ugroženi odposledicaRA.EULARkriterijumi terapijskogodgovoraimajusličnasvojstvakaopreliminar-nikriterijumiACRiuposlednjevreme,sličnuuloguukliničkimistraživanjima(7).Sadrugestrane,DASbiva kritikovan zbog svoje kom-plikovaneformuleimalihmogućnostizainter-pretacijurezultatabezdobrogpoznavanjaovogpokazatelja(1). Nakrajunasnajvišezanima:Štabolesniciile-kari dobijaju od preciznogmerenja aktivnostiRA, kojemože oduzeti puno vremena?U ru-tinskojkliničkojpraksisamo16%kanadskihi10%australijskihreumatologakoristidokazaneinstrumentezapraćenjeishodaiaktivnostiRA,kao što su upitnici i zbirni indeksi (1).Ostaliseuglavnomoslanjajunagrubu(kategorijsku)procenu simptoma,pregledperifernih zglobo-va,radiografijezahvaćenihzglobovaiposebnovrednostiCRP iSE.Čak86%američkih reu-matologa imaovakav, sada konzervativni pri-stupbolesnicimasaRA(1). Nedavno su objavljeni rezultati četvorogodi-šnjegmulticentričnogotvorenogpraćenja oko500 bolesnika sa ranim evolutivnimRA, kojisulečenilekovimakojimenjajutokbol