Upload
muhammad-husni-hutagalung
View
229
Download
4
Embed Size (px)
DESCRIPTION
translate
Citation preview
Kemoradiasi untuk Kanker Kepala dan Leher
Radiotherapi telah lama memainkan peran dalam pengobatan karsinoma sel squamous
di kepala dan leher (HNSCC). Awal stadium penyakit pada situs seperti glotis laring dan
pangkal lidah telah sering diperlakukan berhasil dengan radioterapi saja . Secara historis ,
kanker lebih maju telah diajukan oleh operasi sebagai modalitas utama dengan terapi radiasi
pasca operasi jika diperlukan . Namun, langkah yang luar biasa telah dibuat dalam bidang
radioterapi dan kemoterapi sehingga pelestarian organ sekarang aturan daripada pengecualian
di banyak situs kepala dan leher . Dalam saat-saat indikasi operasi , kemajuan telah juga
dibuat dalam pengiriman terapi modalitas gabungan pasca operasi . Selain itu , beberapa kali
telah menyaksikan kemajuan yang menarik dalam karakterisasi fitur molekul HNSCC dengan
perkembangan selanjutnya agen biologis menargetkan jalur khusus yang bertanggung jawab
untuk pertumbuhan tumor dan penyebaran , Meskipun kemajuan ini , tingkat kegagalan
dalam HNSCC maju lokal tetap tinggi terlepas dari modalitas pengobatan , menggarisbawahi
perlunya penelitian lanjutan .
Sejarah dari Terapi Radiasi
Munculnya radiasi terapi diikuti pada penemuan sinar-X oleh Roentgen pada bulan
November 1895. Bahkan, dalam beberapa bulan penemuan "Cahaya Baru" setidaknya satu
visioner telah menunjukkan paliatif "roentgentherapy" pada pasien dengan kanker payudara
berulang. Sejak hari-hari perintis, lebih dari satu abad pengalaman telah dicapai dalam
pengobatan kanker dengan radiasi.
Pengenalan megavoltage radioterapi disampaikan melalui akselerator linear, atau
"linae," menandai awal era radiasi modern. Kemampuan untuk menghasilkan foton energi
tinggi memungkinkan praktisi untuk secara efektif mengobati tidak hanya lesi dangkal tetapi
juga tumor mendalam. Pengenalan computed tomography (CT) telah memungkinkan tiga-
dimensi 3-D konformal radioterapi. Perencanaan CT scan sekarang sering digabung, yang
menyatu dengan CT diagnostik, magnetic resonance imaging (MRI), dan / atau positron
emission tomography (PET) dataset untuk meningkatkan sasaran delineasi. Perubahan pada
immobilisasi pasien dengan penggunaan sungkup thermoplastik dan alat lain yang sama telah
diperbolehkan untuk direduksi pada margin yang pasti dan diaktifkan akurasi pengobatan
yang lebih baik secara keseluruhan. Baru-baru ini , integrasi ke dalam praktek klinis
kolimator multileaf ( MCLs ) telah memfasilitasi desain dan hantaran dari lapang radiasi
1
dengan bentuk yang kompleks, Menghindarkan penggunaan berat dan rumit dipotong secara
manual blok dalam kebanyakan kasus (Gambar 1). Mungkin bahkan lebih menarik adalah
penggunaan intensitas termodulasi terapi radiasi (IMRT), yang memanfaatkan perencanaan
terbalik untuk menghasilkan benar "gambaran dosis " untuk mengobati tumor dan daerah
beresiko untuk penyebaran mikroskopis, sementara hemat struktur normal kritis, jaringan
terutama saliva. Perencanaan Inverse mengacu pada proses dimana distribusi dosis radiasi
ideal adalah pertama kali didefinisikan, dan algoritma komputer iterasi selanjutnya digunakan
untuk secara optimal mencapai distribusi itu. Di IMRT, intensitas sinar keseluruhan
didefinisikan oleh banyak balok yang lebih kecil dikenal sebagai "beamlets". Intensitas
radiasi setiap beamlet hati-hati dikendalikan oleh perubahan pada konformasi keseluruhan
berkas yang lebih besar. Setiap konformasi dikenal sebagai segmen; kepala dan leher IMRT
rencana khas terdiri dari 50 sampai 100 atau lebih segmen. Sebuah diskusi yang lebih luas
radiosurgery stereotactic radioterapi dan ditemukan dalam Bab 36, "Stereotactic radiosurgery
dan Radioterapi".
Evaluasi Pre-pengobatan
Sebelum memulai pada radioterapi untuk HNSCC , adalah penting bahwa pasien
menjalani evaluasi multidisiplin . Ini termasuk konsultasi dengan berikut : ( 1 ) kedokteran
gigi untuk memberikan nampan fluoride dan profilaksis lainnya untuk gigi diservis atau
ekstraksi gigi yang buruk , ( 2 ) nutrisi untuk mendidik pasien dan lembaga langkah-langkah
untuk meminimalkan penurunan berat badan dan deconditioning selama pengobatan , dan
( 3 ) terapi wicara untuk mengantisipasi masalah masa depan dengan berbicara dan menelan .
Mengingat akut petugas toksisitas mukosa yang signifikan untuk kemoradiasi bersamaan ,
profilaksis penempatan tabung lambung sering dilakukan di awal , biasanya melalui
gastrostomi endoskopik perkutan ( PEG ) . Evaluasi endokrinologik dasar juga berhati-hati
mengingat potensi tiroid atau hipofisis disfungsi berhubungan dengan pengobatan situs
kepala dan leher tertentu .
Perencanaan Pengobatan Radiasi
Tahap awal inisiasi pada proses perencanaan pengobatan adalah simulasi. Sekarang,
hal ini hampir dilaksanakan secara eksklusif pada simulator CT. Pasien seperti biasa
diposisikan supinasi untuk pengobatan kepala dan leher, dan immobilisasi didapatkan oleh
penggunaan sungkup thermoplastik (Fig 2) . Gambar melalui daerah anatomi yang penting
2
kemudian diperoleh pada interval 3 sampai 5 mm . Tanda referensi yang dibuat pada topeng
termoplastik untuk mereproduksi persiapan pasien hari ke hari . Gambar aksial dari CT
simulasi yang digunakan untuk mengidentifikasi volume tumor dan terlibat atau berpotensi
melibatkan daerah nodal , serta organ-organ penting berisiko seperti sumsum tulang belakang
, kelenjar ludah , dan pita suara yang benar . Dokter " kontur " volume ini , dan bidang radiasi
kemudian ditempatkan oleh dosimetrisis dilatih , di bawah bimbingan dari ahli onkologi
radiasi , untuk mencakup volume berkontur , Sementara Menentukan rencana radiothepy
sangat banyak didasarkan pada situs utama dan tahap dissease , wanita khas awal non - IMRT
lapangan penataan ulang untuk pengobatan tumor primer dan lympatics daerah
mempekerjakan lateral menentang 4 sampai 10 MV balok cocok untuk anterior - postanterior
rendah.
Karena ambang rendah untuk potensi kerusakan sumsum tulang belakang, dosis di
atas kira-kira 45 sampai 50 Gray (Gy) ke organ yang dianggap tidak dapat diterima. Oleh
karena itu, "off kabel" lapangan lateral yang di mana batas posterior lapangan terletak
anterior ke sumsum tulang belakang, misalnya, di tubuh midvertebral pada bidang sagital,
yang dimulai sebelum mencapai dosis toleransi. Untuk mengobati memadai kelenjar getah
bening yang berpotensi terlibat berbaring di wilayah posterior ke ladang "off kabel", bidang
elektron ("posterior strip elektron") yang digunakan. Elektron dosis terapi deposite jatuh-off
di kedalaman. Kelenjar getah bening yang menarik terletak relatif dekat dengan permukaan
dan menerima dosis diresepkan, tetapi sumsum tulang belakang, struktur yang mendalam
pada bidang sagital, pada dasarnya terhindar. Akhirnya, 3-D "meningkatkan" lapangan
dirancang untuk menjaring hanya daerah tumor kotor dan marjin untuk memperhitungkan
mengatur ketidakpastian dan gerak anatomi internal. Penyerahan dosis radiasi definitif telah,
di kali, dibatasi oleh risiko kerusakan jaringan normal. Mengingat kedekatan anatomi dari
struktur vital, tumor kepala dan leher menyajikan tantangan terapeutik yang signifikan.
Pengaturan bearn standar dan teknik perencanaan pengobatan dapat mencapai pengiriman
dosis seragam di seluruh wilayah anatomi. Kemampuan untuk memberikan dosis homogen ke
daerah tumor-bearing yang diinginkan; Namun, hal itu terbukti menjadi kelemahan dalam hal
dosis dikirim ke sekitar struktur kritis. Munculnya perencanaan CT berbasis telah
memungkinkan dokter yang merawat untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik
tentang toksisitas potensial dari terapi radiasi sesuai dengan dosis disampaikan kepada
struktur ini. Keuntungan baru-baru ini seperti IMRT telah jelas meningkatkan kemampuan
untuk aman memberikan jumlah dosis yang efektif radiasi untuk HNSCC sekaligus
3
mengurangi risiko efek samping yang tak diinginkan. IMRT juga memungkinkan untuk
pengiriman "synchrous dorongan terpadu" di mana modifikasi bidang pengobatan seperti off-
kabel laterals dan posterior strip elektron tidak diperlukan (Gambar 3). Bidang tidak jarang
untuk IMRT dan konvensional (3-D conformal) direncanakan dalam kombinasi. Salah satu
contoh dari pendekatan ini adalah penggunaan IMRT untuk tumor primer dan leher atas
disesuaikan dengan bidang anterior-postreior rendah konvensional.
RASIONAL UNTUK KOMBINASI KEMOTERAPI DAN RADIASI
Sebuah litani bukti telah dicapai di klinik berdemonstrasi kontrol ditingkatkan tumor
dengan penambahan kemoterapi bersamaan radiasi (Tabel 1). Sebuah alasan yang jelas ada
untuk pernikahan ini modalitas dalam chemoterapy dan radioterapi dapat menggabungkan
dalam sebuah aditif, atau bahkan busana supra-aditif untuk meningkatkan tumor membunuh
oleh beberapa mekanisme. Sebelum mengumpulkan pengalaman klinis dalam kemoterapi
bersamaan radiasi adalah untuk meningkatkan rasio terapi. Artinya, penambahan obat
memiliki efek yang berbeda pada tumor dan jaringan normal; sedangkan kurva dosis-respons
digeser ke kiri untuk kedua tumor dan jaringan normal, besarnya pergeseran yang lebih besar
untuk tumor2 (Gambar 4). Oleh karena itu, pada tingkat tertentu cedera yang normal jaringan,
kemungkinan lebih besar kontrol tumor dicapai. Berbagai teknik yang tersedia untuk
mengukur efek dari kemoterapi dan radioterapi baik in vivo maupun in vitro. Dalam metode
in vitro memerlukan menundukkan sel dalam budaya berbagai perawatan untuk menilai
respon. Contoh metode in vivo meliputi pengukuran sederhana pertumbuhan tumor, obat
tumor (TCT50) tes, tes pengenceran, dan tes koloni paru.
Meskipun kurva kelangsungan hidup sel yang dihasilkan oleh berbagai tes labolatory
menunjukkan efek modalitas pengobatan gabungan, mereka mengatakan apa-apa mengenai
mekanismenya. Kemungkinan interaksi kemoterapi dan radiasi gabungan diumumkan oleh
baja dalam tulisan klasik. Para pilar konseptual interaksi itu kerjasama spasial dan toksisitas
kemerdekaan, mengacu dengan sasaran yang berbeda tempat anatomi oleh modalitas masing
tanpa toksisitas tumpang tindih. Sambil memberikan alasan untuk pengobatan kombinasi,
kerangka asli digariskan oleh Steel tidak mengusulkan interaksi langsung dari modalitas pada
tissuees umum atau memberikan penjelasan untuk efek supra-aditif pada tumor ketika
pengantaran dalam kombinasi. Dekade penelitian selanjutnya telah membantu menjelaskan
interaksi kemoterapi dan radiasi, meskipun masih banyak tidak sepenuhnya dipahami.
4
Mekanisme yang diusulkan oleh yang kemoterapi radiosensitizing banyak, dan itu adalah
pelajaran untuk memeriksa agen lebih umum digunakan dalam HNSCC secara individu.
Cisplatin telah diberikan lebih sering dengan radioterapi daripada agen lainnya di
HNSCC. Obat larut-air diubah intraseluler YP agen aktif, yang kemudian bereaksi dengan
DNA nuklir untuk membentuk interstrand dan ikatan silang interstrand. Pembentukan
Crosslink memicu kaskade yang melibatkan jalur sinyal, aktivasi pos pemeriksaan, kegiatan
perbaikan DNA, dan apoptosis. Beberapa mekanisme telah diusulkan untuk menjelaskan
sinergi cisplatin dan radiasi (Gambar 5), tapi penjelasan yang diberikan paling saat ini adalah
bahwa cisplatin menghambat perbaikan kerusakan DNA akibat radiasi. Mekanisme lainnya
telah disimpulkan, termasuk meningkatkan pembentukan intermediet beracun platinum
melalui radikal bebas akibat radiasi, meningkat permanennya pengambilan elektron bebas,
meningkatkan ambilan cisplatin dengan adanya radiasi, dan gangguan sel-siklus. 5-
Fluorouricil (5-FU) adalah agen lain sering diberikan dalam HNSCC. Obat dikonversi ke
bentuk sitotoksik oleh beberapa jalur yang mengakibatkan penipisan timin 5'-monofosfat dan
timidin 5'-trifosfat dengan kekacauan berikutnya sintesis DNA dan perbaikan. Kombinasi
dari 5-FU dan radiasi bisa jelas menjadi sinergis, meskipun mekanisme yang tepat dimengerti
pemahaman penuh kami. Telah diusulkan bahwa terpenting dari interactin yang berasal dari
perkembangan yang cepat dari sel melalui S-fase (ketika relatif tahan terhadap radiasi) akibat
adanya drug6 tersebut. Penelitian lain telah menunjukkan bahwa 5-FU bersinergi dengan
radiasi dengan menghilangkan radiasi siklus G2 penangkapan, sehingga mengurangi waktu
keseluruhan untuk memperbaiki kerusakan subletal atau langsung inhibitting perbaikan DNA
istirahat untai ganda dari radiasi.
Taxanes telah terbukti rediosensitizers kuat dengan penggunaan yang dihasilkan
dalam mengobati kanker berbagai situs, termasuk kepala dan leher, kerongkongan, paru-paru,
payudara, kandung kemih, pankreas, sebuah sistem urogenital perempuan. Keberhasilan
taxanes dalam kombinasi dengan radioterapi menyoroti pengaruh siklus sel pada sensitivitas
radiasi, yang pertama dijelaskan oleh Terasima dan Tolmach hampir setengah abad silam.
Secara umum, sel-sel yang paling radiosensitive di G2 dan M fase, sedangkan mereka yang
paling radiosensitant dalam fase S. Oleh karena itu, setiap agen yang mempromosikan
akumulasi sel-sel di fase sensitif dari siklus sel dan / atau selektif eradikasi sel di fase tahan
optimal akan menggabungkan dengan radioterapi. Taxanes, yang mengikat β-tubulin dan
dengan demikian meningkatkan polimerisasi untuk mempromosikan generasi mikrotubulus
stabil, sel tahanan di G2 radiosensitive / M fase.
5
UJI KLINIS KEMORADIASI
Salah satu penelitian seminal mengevaluasi kelayakan pelestarian organ dalam pengobatan
kanker kepala dan leher adalah Departemen Urusan Veteran sidang Kanker laring Study
Group (VALSG) . Fase ini uji multicenter III acak medis pasien beroperasi terhubungkan
dioperasi stadium III atau IV laring SCC baik laryngectomy conventuonal dan radiasi atau
induksi kemoterapi postoperatif diikuti oleh radiasi. Pasien dalam kelompok kemoterapi
induksi menerima dua siklus cisplatin dan 5-FU sebelum penilaian respon tumor. Responden
melanjutkan siklus ketiga kemoterapi diikuti dengan radioterapi definitif dosis 66-76 Gy.
Nonresponsders menjalani laryngectomy. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan
antara kedua kelompok dalam estimasi kelangsungan hidup secara keseluruhan 2 tahun di
follow-up rata-rata 33 ngengat. Selain itu, laring yang diawetkan dalam 64% dari pasien
dalam kelompok non-bedah. Sidang termasuk kualitas penelitian hidup dan penilaian
funtional mengenai komunikasi, menelan, dan makan. Pada 6, 12, 24 ngengat, pasien dengan
laring diawetkan dilaporkan skor komunikasi yang lebih baik, meskipun tidak ada perbedaan
statistik fungsi.
Sebuah studi desain mirip dengan jejak VA dilakukan oleh Organisasi Eropa untuk
Reasearch dan Pengobatan Kanker (EORTC) pada pasien dengan HNSCC secara lokal maju
dari Pasien hypopharynx. yang randomizes baik segera dioperasi dan radiasi atau induksi
kemoterapi postpoperative diikuti oleh definitif radiasi. Berbeda dengan sidang VA, operasi
segeranya ditangguhkan hanya pada pasien yang memiliki respon lengkap untuk induksi
kemoterapi. Seperti VA sidang, rejimen kemoterapi dalam sidang EORTC itu cisplatin 5-FU
selama tiga siklus. Pelestarian organ responden kemoterapi adalah 64%, vutually identik
dengan yang terlihat dalam uji coba VA. Meskipun ada awal manfaat kelangsungan hidup
jelas di lengan nonsurgical pada 3 tahun follow up (57% vs 43%), tidak ada perbedaan
signifikan statis catatan pada 5 tahun (30% dalam kemoterapi induksi lengan vs 35% pada
kelompok pembedahan ). Namun demikian, pendekatan organ-pelestarian digembar-
gemborkan sebagai standrad baru perawatan terhadap yang rehimens ment memperlakukan
masa depan menjadi hakim.
Dalam upaya untuk lebih baik menggambarkan kontribusi yang tepat dari kemoterapi
tje radiasi dalam pengobatan kemoterapi radiasi dalam pengobatan dari HNSCC, serta urutan
pengobatan yang optimal, Radiasi Terapi Onkologi Group (RTOG) melakukan uji coba acak,
RTOG 91-11,10 ini percobaan tiga lengan acak 547 pasien dengan stadium dioperasi III dan
IV SCC dari glotis atau laring supraglottic radioterapi saja, induksi kemoterapi (cisplatin
6
100mg / m2 pada hari 1,22,43). Pasien dengan TI pendahuluan atau penyakit T4 besar
volume dikeluarkan. Titik akhir primer adalah pelestarian laring. Radiasi penyakit kotor ws
70 Gy dalam 35 fraksi; semua pasien menerima perawatan elektif ke seluruh leher sampai
minimal 50Gy. Hasil jelas menunjukkan bahwa pelestarian laring ditingkatkan dalam
kemoterapi bersamaan dibandingkan dengan yang lain yang lengan ke tingkat statis
signifikan. Untuk wit: pada 2 tahun, laring yang diawetkan dalam 88% dari pasien dalam
kelompok bersamaan, 75% pada kelompok kemoterapi induksi, dan 70% di lengan saja
radioterapi. Demikian juga, peningkatan kontrol locoregional pada 2 tahun di lengan
concurent kemoradioterapi mencapai signifikansi statistik dibandingkan dengan dua
kelompok lain (78% pada kelompok bersamaan mencapai signifikansi statistik dibandingkan
dengan dua kelompok lainnya (78% dalam bersamaan lengan vs 61% di induksi lengan vs
56% di lengan saja raditherapy). Sebagai hasil dari penyelamatan bedah sukses, tingkat
kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah serupa pada semua tiga lengan. Tidak
mengherankan, toxixuty akut lebih buruk pada kelompok kemoradiasi bersamaan,
predomenately karena meningkat mucositis. Secara keseluruhan, 77% pasien mengalami
kelas 3 atau akut lebih tinggi toksisitas pada kelompok bersamaan, sementara 51% dari
oatients mengalami toxitcity smiliar selama radiasi di lengan swquential. Dalam saja lengan
radioterapi, kelas III toksisitas akut bahkan . lebih rendah pada 47% kesenjangan ini saya
akut percobaan HNSCC membandingkan bersamaan dengan kemoradioterapi seguential atau
radioterapi saja berbicara dan memperbolehkan fungsi jangka panjang juga dipantau.;
terutama, 23% dari pasien di lengan bersamaan terbatas pada menelan hanya menyaring
makanan atau cairan 1 tahun setelah pengobatan, dan 3% yang benar-benar makan TIBE
tergantung. Sebaliknya, hanya 9% dari pasien ditugaskan untuk induksi kemoterapi terbatas
pada makanan lunak dan cairan pada 1 tahun, dan semua pasien diatur beberapa derajat
menelan. Pasien AMOG ditugaskan untuk radioterapi saja, 18% dari pasien dijelaskan
disfungsi menelan pada 1 tahun, termasuk 3% tidak mampu menelan bahkan cairan. Pada 2
tahun, namun, tidak ada perbedaan bermakna dalam menelan fungsi antara kelompok-
kelompok. Tidak ada perbedaan antara tiga lengan vis-a-vis pidato di salah 12-or24 bulan
menindaklanjuti.
Terlepas dari kenyataan bahwa banyak cobaan menggabungkan kemoterapi dan
radiasi telah dilakukan dalam empat dekade terakhir, manfaat bertahan mutlak berhubungan
dengan terapi modalitas gabungan, empat besar meta-analisis telah dilakukan
membandingkan kemoterapi (adminitered neoadjuvantly, bersamaan, atau adjuvantly)
7
ditambah radiasi dibandingkan radiasi saja. Tujuan utama dalam setiap analisis adalah
kelangsungan hidup secara keseluruhan. Di antara empat laporan, tiga di antaranya sastra
berbasis, dan satu update data pasien yang sebenarnya untuk meta-analysis. Jumlah kasus
yang termasuk dalam analisis masing-masing berkisar antara 4.292 (dari percobaan) ke
10.741 (63 percobaan). ikutan rata-rata untuk semua pasien bervariasi dari 2 tahun untuk
selama 6,8 tahun. Meskipun perbedaan yang signifikan dalam basis data yang dianalisis,
empat meta-analisis mencapai kesimpulan yang sama. Hasil studi masing-masing
menegaskan manfaat kelangsungan hidup kecil tapi direproduksi mendukung penambahan
kemoterapi. Besarnya manfaat berkisar dari keuntungan survival mutlak 0f 2,8-6,5%.
penelitian oleh Pignon dan kolega mengidentifikasi keuntungan kelangsungan hidup secara
keseluruhan pada kedua 2 dan 5 t = tahun 4% .11 Keempat studi mencatat bahwa kentungan
hidup adalah yang terbaik saat kemoterapi diberikan bersamaan dengan radiasi. Besarnya
mendapat keuntungan ini bervariasi dari 8 sampai 12% dalam empat analisis.
Manfaat menambahkan kemoterapi bersamaan dengan radioterapi telah dibuktikan
dalam uji spesifik lainnya. Misalnya, salah satu perbaikan yang paling ditandai dengan
kemoradiasi bersamaan diamati di Intergroup 0099 trial.15 ini percobaan fase III secara acak
193 pasien dengan stadium III atau IV cacer nasofaring tanpa metastasis jauh radiasi baik
sendiri atau kemoradiasi, yang 147 itu dievaluasi untuk analisis primer.
Radiasi itu disampaikan pada sekali per hari jadwal pada 1,8-2 Gy per fraksi sampai
70 Gy. Pasien dalam kelompok modalitas dikombinasikan menerima cisplatin 100mg / m2
pada hari 1, 22, dan 43; Berikut radiasi mereka menerima tambahan tiga siklus adjuvant
cisplatin 80mg / m2 pada hari pertama dan 5-FU 1.000 mg / m2 pada hari 1 sampai 4, setiap
4 minggu. Perbedaan yang mencolok terlihat dalam perkembangan bebas dan kelangsungan
hidup secara keseluruhan antara dua lengan. 3-tahun perkembangan kelangsungan hidup
bebas (PFS) harga yang 24% dan 69% (p <.001) di radioherapy saja dan lengan
chemoradiationtherapy, masing-masing, keseluruhan yang hidup adalah 475 berbanding 78%
(p = 0,005) pada interval yang sama . Bahkan, hasil begitu berbeda bahwa data diaktifkan
aturan berhenti lebih awal. Toksisitas akut adalah dramatis, namun; dan hanya 62% dari
pasien menerima semua siklus thress kemoterapi bersamaan. Selain itu, sepertiga dari pasien
dalam kelompok modalitas gabungan mendapatkan ada chemotheraopy adjuvant, dengan
tambahan 11% menerima kurang dari tiga penuh siklus. Uji nasofaring tambahan telah
menunjukkan hasil yang sebanding dengan pengiriman lebih sedikit siklus chemotherapy
serta regimen lain seperti cisplatin mingguan. The Freanch Kepala dan Leher Onkologi dan
8
Radioterapi Grup melakukan uji coba secara acak pada tahap III, IV dan V. SCC dari
orofaring membandingkan konvensional-difraksinasi radioterapi saja dengan radioterapi yang
sama dan bersamaan 5: -Fu dan carboplatin yang diberikan setiap 3 minggu selama tiga
siklus, dengan 5 hasil -years diterbitkan dalam laporan diperbarui. Lima tahun kelangsungan
hidup secara keseluruhan, kelangsungan hidup bebas penyakit, dan tingkat kontrol
locoregional adalah 22% dan 16% (log-rank p = .05), 27% dan 15% (p = .01), Dan 485 dan
25% (p = .002), dalam kemoterapi dan radioterapi saja lengan bersamaan, masing-masing.
Banyak agen chemotherapic aktif dalam HNSCC nad beberapa triales clonical telah
dilakukan untuk menilai kombinasi optimal agen di konser dengan radioterapi. Uji coba awal
secara primer digunakan agen seperti bleomycin dan methotrexate. pada kenyataannya, jejak
pertama yang dilakukan oleh ROTG followiung awal tahun 1968 dievaluasi penambahan
berurutan dari methotrexate radioterapi di kepala maju dan kanker leher. Kemudian,
penggunaan cisplatin dan 5-FU, dikenal aktif dalam pengaturan metastatik, mendapatkan
uang. Agen diketahui synergis dengan radiasi, seperti mitomycin atau hidroksiurea, juga
sering digunakan. Taxanes, dikenal sebagai radiosentisiziers ampuh, telah menjadi komponen
secara luas digunakan pengobatan HNSCC.
RTOG 97-03 adalah uji coba multicenter di mana tiga doublet kemoterapi yang
berbeda diperiksa prospektif ketika diberikan dengan radioterapi bersamaan . Fase ini II
sidang ditugaskan 241 pasien dengan stadium III atau IV ( M0 ) HNSCC dari rongga mulut ,
orofaring , atau hipofaring ke salah satu dari tiga rejimen berikut ( 1 ) radioterapi bersamaan
ditambah dosis rendah cisplatin harian sepanjang perjalanan dan infus continious ( CI ) 5 -
FU selama 10 hari terakhir radiasi , ( 2 ) radioterapi bersamaan ditambah HU dua kali sehari
dan CI 5 - FU ; kemoradioterapi disampaikan pada bolak 1 minggu on / off 1- minggu
jadwal , dan ( 3 ) dosis rendah cisplatin mingguan dan paclitaxel dengan radiasi bersamaan .
Dosis radioterapi adalah identik dalam tiga lengan , dengan satu-satunya perbedaan dalam
fraksinasi menjadi rejimen bolak split- kursus yang diberikan kepada pasien di lengan 2.
Ketiga senjata ditemukan layak , dengan kurang dari 10 % dari pasien yang memiliki
penyimpangan tidak dapat diterima dari pengobatan atau kemoterapi inkomplit. Secara
keseluruhan, tingkat 4 atau lebih tingi toksisitasnya telah terlihat pada 18,29 dan 23% dari
pasien di lengan 1, 2 dan 3. Toksisitas yang paling sering adalah mukosa di alam. sementara
tidak dirancang untuk secara langsung membandingkan kemanjuran rejimen masing-masing,
itu menanggung dengan menyebutkan bahwa diperkirakan bertahan 2 tahun bebas penyakit
9
dan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 38.2% dan 57,5% untuk lengan 1,
48,6% dan 69,4% untuk lengan 2, dan 51,3% dan 66,6% untuk lengan 3.
KEMORADIOTERAPI PASCA OPERASI UNTUK KARSINOMA SEL SKUAMOSA KEPALA DAN LEHER LOKAL YANG LANJUT
Bedah terus menjadi pengobatan utama HNSCC dalam situasi tertentu. Tentu saja,
reseksi primer tetap menjadi standar perawatan di rongga mulut SCC. Selain itu, penyakit
lanjut di mana tulang yang signifikan atau invasi tulang rawan yang mendalam hadir
menunjukkan bahwa pelestarian organ tidak bisa dicapai dan terbaik ditangani dengan
pembedahan. Namun demikian, radioterapi biasanya ditunjukkan setelah reseksi penyakit
lanjut. Secara historis, terapi radiasi adjuvant disampaikan tanpa kemoterapi bersamaan,
sebagaimana dibuktikan oleh kelompok kontrol dalam percobaan VALSG dan EORTC
disebutkan sebelumnya. Namun, dua percobaan baru-baru ini meneliti pengobatan pasca
operasi HNSCC maju telah menetapkan adjuvant kemoradioterapi sebagai standar perawatan
pada pasien tertentu.
RTOG 95-01 adalah uji coba fase III di mana pasien dengan risiko tinggi direseksi
HNSCC diacak untuk radioterapi konvensional difraksinasi untuk 60-66 Gy dengan atau
tanpa cisplatin bersamaan (100 mg / m2 hari 1, 22, dan 43). Berisiko tinggi didefinisikan
sebagai salah satu fitur berikut; margin positif, dua atau kelenjar getah bening yang lebih
positif, atau bukti terlibat ekstensi ekstrakapsular nodal (ECE). Sebanyak 459 pasien dengan
HNSCC dari rongga mulut, orofaring, laring, hipofaring atau diperlakukan; pada follow-up
rata-rata 46 bulan, ada peningkatan yang signifikan secara statistik pada tingkat kegagalan
locoregional (3-tahun memperkirakan 22% vs 33%, p = 01) dan kelangsungan hidup bebas
penyakit (47% vs 36%, p = 0,04) pada kelompok modalitas gabungan, perbedaannya tidak
bermakna secara statistik (56% vs 47%, p = 0,09). Persyaratan untuk EORTC 22.931 sidang
agak berbeda, membutuhkan salah satu dari berikut: tumor dalam 5 mm dari margin bedah,
ECE, keterlibatan klinis level 4 atau 5 kelenjar getah bening (terbatas pada rongga mulut dan
orofaring primary), keterlibatan perineural, atau emboli pembuluh darah. Tiga ratus tiga
puluh empat pasien yang terdaftar dan diacak untuk 66 Gy radiasi pada fraksionasi
konvensional dengan atau tanpa cisplatin seperti dalam sidang RTOG. Sekali lagi, kontrol
locoregional (LRC) dan kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) yang meningkat secara
signifikan pada kelompok kemoradioterapi bersamaan (5-tahun perkiraan, 82% vs 69% p =
10
0,007 untuk LRC, 47% vs 36% p = 0,04 untuk DFS). Selain itu, peningkatan kelangsungan
hidup secara keseluruhan pada kelompok gabungan mencapai signifikansi statistik (53% vs
40%, p = .02). analisis subkelompok berikutnya gabungan retrospektif dari dua percobaan
menyarankan bahwa cisplatin Selain ofconcurrent radioterapi pasca operasi paling
bermanfaat bagi pasien dengan baik ECE atau margin positif. Bahkan, ketika tidak faktor
risiko hadir, ada tampaknya tidak ada keuntungan yang signifikan terhadap pengobatan pasca
operasi gabungan (EORTC 22.931, p = 0,33; RTOG 9-501, p = 0,78)
Sebuah percobaan prospektif yang dilakukan di MD Anderson Cancer Center
mengungkapkan pentingnya perawatan pasca operasi tepat waktu pasien dengan HNSCC.
Pasien dikelompokkan ke dalam kelompok rendah, menengah, atau tinggi risiko berdasarkan
berbagai fitur bedah-patologis, misalnya, situs rongga mulut, Status marjin mukosa, invasi
saraf,> 1 terlibat simpul atau wilayah nodal,> 3 cm node, ECE , dan> 6 minggu delay
sebelum perawatan. Kehadiran ECE sendiri atau kelompok dari dua atau lebih fitur lainnya,
tidak menerima radioterapi pasca operasi. Pasien risiko menengah menerima 57,6 Gy pada
1,8 Gy per fraksi lebih dari 6,5 minggu. Pasien berisiko tinggi menerima 63 Gy pada 1,8 Gy
per fraksi di kedua kursus 7 minggu standar dari sebuah dipercepat 5 minggu kursus. Tidak
ada kemoterapi bersamaan disampaikan. Hasil yang paling miskin di antara pasien berisiko
tinggi meskipun pengiriman dosis radiasi meningkat. Ada kecenderungan nonstatistically
signifikan terhadap peningkatan kontrol locoregional dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan dalam dipercepat (5 minggu) lengan berisiko tinggi dibandingkan dengan standar
(7 minggu) lengan berisiko tinggi. Selain itu, ada penurunan yang signifikan dalam kontrol
locoregional dan kelangsungan hidup bagi pasien yang waktu perawatan secara keseluruhan,
yaitu, tanggal operasi untuk tanggal radioterapi selesai, itu berlarut-larut. Di antara pasien
yang diobati dalam waktu kurang dari 11 minggu, LRC adalah 76% dan kelangsungan hidup
secara keseluruhan (OS) adalah 48%, sedangkan yang dirawat di 11 sampai 13 minggu LRC
adalah 62% dan OS adalah 27%. Pasien dirawat di lebih dari 13 minggu bernasib lebih buruk,
dengan LRC atau 38% dan OS dari 25%.
INDUKSI KEMOTERAPI PADA KEPALA LOKAL ADVANCED DAN LEHER SKUAMOSA CELL KARSINOMA
Banyak percobaan telah dilakukan dalam tiga dekade terakhir membandingkan terapi
lokal (pembedahan atau radioterapi saja) dengan atau tanpa kemoterapi induksi. Dengan 11
sedikit expections, keluar-datang tidak membaik dengan terapi induksi. Hasil yang lebih baik
Selain itu, beberapa percobaan, termasuk RTOG 91-11, telah dibuktikan pada pasien diacak
untuk konkuren daripada pengobatan berurutan, membangun mantan rejimen sebagai
pendekatan organ-melestarikan standar pada penyakit stadium lanjut secara lokal. Namun,
pengembangan agen sitotoksik baru seperti taxanes, serta peningkatan relatif dalam tingkat
kekambuhan dintant pada pasien yang diobati dengan kemoradioterapi bersamaan, telah
fomented minat bangkit kembali di kemoterapi induksi. Percobaan baru-baru ini telah
membentuk keunggulan rejimen triplet intensif dari cisplatin, 5-FU dan taxane atas
kombinasi cisplatin dan 5-FU dalam pengaturan induksi. Penelitian yang sedang berlangsung
akan membandingkan kemoradiasi bersamaan dengan atau tanpa kemoterapi induksi.
Setidaknya tiga uji coba yang mendaftarkan pasien untuk rejimen tersebut.
INTRA-ARTERI KEMOTERAPI DAN RADIASI
Aplikasi bersamaan kemoterapi dan radiasi sering dikaitkan dengan peningkatan
toksisitas akut termasuk mucositis dan leukopenia. Insiden toksisitas ini sering membatasi
pemilihan petient untuk bersamaan modalitas pengobatan gabungan. Pendekatan lain untuk
pengiriman kemoterapi melibatkan infus daerah tumor primer dengan agen sitotoksik. Intra-
arteri (IA) pengiriman kemoterapi memiliki keuntungan terapi atas pemberian intravena
sebagai akibat dari konsentrasi obat yang lebih tinggi yang dapat Raih dalam tumor.
Kemajuan dalam bidang radiologi intervensi sekarang memungkinkan untuk menanamkan
selektif kemoterapi ke kepala dan leher subsites tanpa efek samping yang berhubungan
dengan kateter signifikan. Cisplatin cocok sebagai agen sitotoksik disampaikan intraarterially
dengan radiasi dalam hal ini memiliki peran yang terbukti sebagai radiosensitizer dan
memiliki efek sistemik yang dapat diatasi dengan penambahan natrium tiosulfat. Percobaan
institusi tunggal telah dilakukan menggabungkan IA supradose cisplatin dengan konvensional
dan hyperfractionated radioterapi (disebut RADPLAT) dengan tingkat respons yang
menjanjikan. Berdasarkan pengalaman ini, RTOG melakukan uji coba kelayakan calon
radiasi dan kemoterapi bersamaan intra-arteri. RTOG 96-15 terdaftar 67 pasien dengan
HNSCC dari rongga mulut, orofaring, hipofaring, atau laring. Penyakit T4 diperlukan untuk
kelayakan. Radiasi adalah 70 Gy dalam 35 fraksi harian menggunakan teknik lapangan
menyusut. Pasien menerima IA cisplatin 150 mg / m2 pada hari 1, 8, 15, dan 22 dari radiasi.
Tingkat respons yang tinggi, dengan 80% dari pasien mengalami respon lengkap; 2 tahun
diperkirakan kontrol dan kelangsungan hidup secara keseluruhan tingkat lokal, 57% dan 63%
12
masing-masing. Kelas 4 atau toksisitas akut tinggi rendah (14%) dalam "berpengalaman"
pusat, didefinisikan sebagai mereka telah dirawat sepuluh atau lebih pasien previosly dengan
RADPLAT, sedangkan lebih dari setengah dari semua pasien yang dirawat di
"berpengalaman" pusat timbul kelas 4 (47% ) atau 5 (4%) toksisitas.
DIUBAH fraksinasi RADIASI TERAPI
Sementara banyak perhatian telah diberikan kepada menggabungkan kemoterapi dan
radiasi dalam pengobatan HNSCC, ada juga minat dalam menyelidiki dampak dari rejimen
fraksinasi radiasi diubah pada kontrol tumor. Perubahan puports fraksinasi untuk
meningkatkan rasio terapi dengan memanfaatkan respon diferensial sel tumor dan jaringan
normal terlambat menanggapi radiasi fraksinasi. Misalnya, fraksinasi hiper memerlukan
pengiriman total dosis tinggi radiasi melalui peningkatan jumlah pecahan, dibandingkan
dengan fraksinasi konvensional, dengan dosis yang lebih kecil disampaikan per fraksi.
Dipercepat fraksinasi mengacu pada pengiriman dosis konvensional dalam mode dipercepat.
Dorongan balik dipercepat fraksinasi adalah gagasan, ditanggung oleh laboratorium dan bukti
klinis, bahwa sel-sel HNSCC menjalani dipercepat repopulation sekitar 3 sampai 4 minggu
ke terapi radiasi. Fenomena ini sangat jelas bahwa telah menyarankan bahwa ada kebutuhan
untuk peningkatan dosis 0,6 Gy setiap hari untuk mengkompensasi hanya untuk repopulation
setelah 4 minggu tanda radiotharapy.
Beberapa uji klinis telah membandingkan berbagai skema fraksionasi radiasi di
HNSCC. RTOG 90-03 adalah radiasi bentuk lengan hanya trial dirancang untuk
membandingkan tiga rejimen fraksinasi berubah terhadap standar fraksinasi sekali sehari.
Calon percobaan fase III ini terdaftar 1.113 pasien dengan stadium SCC III-IV dari rongga
mulut, non-dasar lidah (BOT) orofaring, laring supraglottic, dan stadium II-IV SCC dari BOT
dan hipofaring. Kelompok kontrol adalah 70 Gy dalam 35 fraksi yang disampaikan sekali
sehari. Lengan kedua diobati dengan hyperfractionation murni dalam rejimen luas digunakan
sebelumnya di University of Florida: 1,2 Gy dua kali per hari dengan total 81,6 Gy (78 fraksi)
lebih dari 7 minggu. Arm tiga menerima kursus dipercepat dari 1,6 Gy dua kali per hari
dengan dosis total 67,2 Gy dalam 42 fraksi selama 6 minggu, yang termasuk 2 minggu
istirahat di 38,4 Gy, rejimen dipopulerkan di Rumah Sakit Umum Massachusetts. Lengan
akhir digunakan acelerated fraksinasi melalui dorongan bersamaan, rejimen
dikonseptualisasikan di MD Anderson Cancer Center, di mana pasien menerima 1,8 Gy ke
lapangan besar foor harian 6 minggu dengan penambahan pengobatan meningkatkan 13
lapangan berkurang dari 1,5 Gy pada masing-masing akhir 12 hari saja. Pada lengan yang dua
kali radiasi harian disampaikan, interval interfraction 6 jam adalah wajib untuk
memungkinkan perbaikan jaringan normal kerusakan subletal. Meskipun tidak ada perbedaan
dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara berbagai perawatan senjata,
meningkatkan LRC diamati dalam hyperfractionation murni bersamaan meningkatkan
kohort. Spesifically, 2 tahun LRC adalah 54,4% pada kelompok hyperfractionation (p =
0,045), 54,5%, di bersamaan meningkatkan lengan (p = .05), dan 46,0% pada kelompok
standar. Sebuah peningkatan yang signifikan dalam LRC tidak terlihat dalam rejimen split-
kursus. The hyperfractionation dan meningkatkan senjata bersamaan juga menghasilkan
peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit, namun peningkatan tersebut tidak
memenuhi signifikansi statistik.
Sebuah percobaan yang dilakukan di Duke University Medical Center dibandingkan
hyperfractionated radioterapi saja dengan hypefractionation ditambah cisplatin bersamaan
dan 5-FU. Seratus dua puluh dua pasien dengan kelayakan mirip dengan RTOG 90-03
percobaan secara acak radiasi baik sendiri dengan dosis total 75 Gy pada 1,25 Gy dua kali
sehari atau radiasi dua kali sehari dari 1,25 Gy untuk mengurangi dosis 70 Gy dengan 5 hari
cisplatin 12 mg / m2 dan 5-FU 600 mg / m2 dalam beberapa minggu 1 dan 6 pengobatan.
Kebanyakan pasien pada kedua kelompok juga menerima cisplatin adjuvant dan 5-FU selama
dua siklus tambahan. Peningkatan LRC diamati pada kelompok modalitas gabungan (70%
pada 3 tahun vs 44% di lengan saja radiasi, p = .01). Bebas penyakit dan kelangsungan hidup
secara keseluruhan juga muncul untuk menjadi lebih baik di lengan gabungan, tetapi
perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Sementara tingkat mucositis adalah sebanding
antara kedua kelompok, ada tingkat yang lebih tinggi dari makan tabung ketergantungan serta
sepsis pada kelompok gabungan. Sebuah percobaan Eropa yang dirancang serupa dilakukan
di HNSCC lokal lanjut menggunakan dosis rendah (6 mg / m2) cisplatin sehari-hari tanpa
pengurangan dosis radiasi di lengan concurent. Hasil mencerminkan studi Duke University di
bahwa penambahan kemoterapi bersamaan dengan jelas meningkatkan hasil tanpa meningkat
secara signifikan toksisitas radiasi terkait. Dalam uji coba ini, bagaimanapun, peningkatan
kelangsungan hidup secara keseluruhan (68% vs 49% pada 2 tahun dan 46% vs 25% pada 5
tahun) bermakna secara statistik (p = 0,0075).
Sementara Duke University dan srudies Eropa yang bertujuan untuk menilai efek oh
chemoterapy ditambahkan ke radioterapi hyperfractionated, yang baru saja menyelesaikan
14
studi RTOG 29/1 dibandingkan fractionat konvensional dibandingkan hyperfractionation
pada pasien yang menerima kemoradioterapi bersamaan. Ini studi fase III didasarkan pada
RTOG 99-14, satu-lengan fase II sidang yang didirikan kelayakan bersamaan bersamaan
meningkatkan radioterapi dan cisplatin. RTOG 01-29 acak pasien dengan stadium yang
dipilih III-IV SCC rongga mulut, orofaring, laring, atau hipofaring untuk konvensional
difraksinasi radioterapi (70 Gy dalam 35 fraksi) dan cisplatin bersamaan (100 mg / m2 pada
hari 1. \, 22 , dan 43) terhadap radiasi meningkatkan bersamaan dan (hari 1 dan 22
kemoterapi yang sama saja). Hasil dinantikan belum diterbitkan, meskipun percobaan
penerus, RTOG 05-22, telah dibuka dan akan membandingkan kemoradioterapi bersamaan
dengan atau tanpa cetuximab (antibodi untuk reseptor faktor pertumbuhan epidermal
(EGFR)) dalam pengaturan defintive. Khususnya, fraksinasi konvensional tidak akan
diizinkan di RTOG 05-22 sidang; peneliti akan diizinkan untuk mengobati pasien dengan
baik pendekatan dorongan bersamaan seperti di RTOG 90-03 dan 01-29 RTOG, atau IMRT
dengan pengiriman enam perawatan per minggu (www.astro.org). skema IMRT fraksinasi
diadaptasi dari Kepala Denmark dan Kanker Leher Study Group (DAHANCA), yang
menerbitkan hasil percobaan fase III di mana pasien dengan HNSCC maju lokal secara acak
5 berbanding 6 perawatan radiasi mingguan. Total dosis dan dosis per fraksi yang identik
pada kedua kelompok, yang membedakan hanya pengiriman os perawatan harian kedua
sekali per minggu di lengan dipercepat, yaitu, jumlah enam perawatan per minggu sebagai
lawan lima. Pasien dengan primary glotis menerima radioterapi saja, sedangkan mereka
dengan primary nonglottic menerima radioterapi saja, sedangkan mereka dengan primary
nonglottic juga menerima radiosensitizer nimorazole hipoksia. Pada 5 tahun, ada peningkatan
yang signifikan secara statistik pada LRC (70% vs 60%, p = 0,0005), kontrol tumor primer
(76% vs 64%, p = .001), pelestarian suara (80% vs 68%, p = .01), dan penyakit-spesifik
hidup (73% vs 66%, p = .01) di lengan dipercepat.
TARGET-TARGET BIOLOGI MOLEKULER
Pemahaman jalur seluler dan molekuler yang bertanggung jawab untuk pembentukan
dan perilaku tumor ganas telah berkembang pesat dalam beberapa tahun terakhir.
Karakteristik proses seluler dari semua sel-sel kanker yang secara baik dijelaskan oleh
Hanahan dan Weinberg dalam tesis seminal meliputi: (1) otonomi sinyal pertumbuhan, (2)
pencegahan apoptosis, (3) kurangnya daya tanggap terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan, (4) replikasi terbatas, (5) angiogenesis, dan (6) invasi dan metastasis.
15
Secara khusus, konsep otonomi sinyal pertumbuhan dan angiogenesis telah mendorongnya
penelitian yang intensif dengan pengembangan selanjutnya dari agen terapi yang secara klinis
berguna untuk mengganggu berbagai sinyal kaskade terkait pertumbuhan.
EGFR adalah 170 kD membran glikoprotein yang terdiri dari ligan yang mengikat
domain ekstraseluler, domain transmembran, dan domain sitoplasma protein intraseluler
dengan aktivitas tirosin kinase. EGFR merupakan anggota dari reseptor epidermal manusia
(HER) keluarga reseptor tirosin kinase, yang meliputi EGFR (HER1, erbB1), HER2 (neu,
erbB2), HER3 (erbB3), dan HER4 (erbB4). Keluarga HER merespon berbagai macam faktor
pertumbuhan untuk mediasi berbagai jalur sinyal sel yang terlibat dalam pertumbuhan dan
proliferasi. EGFR hadir di sebagian besar jaringan epitel dan diekspresikan dalam banyak
tumor solid. Meskipun ada enam ligan yang dikenal EGFR, faktor pertumbuhan tumor-alfa
(TGF-α) dan EGF adalah dua yang dianggap berkontribusi paling banyak terhadap perilaku
keganasan. Setelah mengikat ligan, EGFR membentuk homo- dan heterodimer dengan
resultan auto fosforilasi dan aktivitas reseptor tirosin kinase. Ini memulai sinyal kaskade
intraseluler yang melibatkan beberapa jalur termasuk Ras/MAPK, phosphatidylinositol-3-OH
(PI3) kinase, dan transduksi sinyal dan aktivator transkripsi (STAT-3). Dalam jaringan yang
bukan keganasan, regulasi aktivitas EGFR menghasilkan kontrol pertumbuhan dan fungsi
vital seluler lainnya. Dalam jaringan tumor, EGFR itu terlalu diekspresikan atau
menyimpang, sebagai contoh, manifestasi secara konstitutif dengan mengaktivasi fungsi
tirosin kinase, dan berkontribusi terhadap karateristik fenotip keganasan dari proliferasi,
angiogenesis, metastasis, dan pencegahan apoptosis.
Agen yang menjadi target EGFR sangatlah menarik di HNSCC dengan beberapa
alasan. Pertama, ekspresi dari EGFR atau anggota dari keluarga erbB yang lebih umum pada
tumor kepala dan leher daripada tumor padat lainnya. Faktanya, messenger RNA dan protein
EGFR sering diekspresikan dalam bentuk displastik dan bahkan histologis kepala dan leher
mukosa yang normal pada pasien dengan HNSCC, menyindir peran karsinogenesis. Selain
itu, ekspresi yang berlebihan dari EGFR telah terbukti menjadi faktor prognosis yang buruk
yang independen di HNSCC. Hubungan antara ekspresi EGFR dan hasil buruk pertama kali
dikemukakan lebih dari satu dekade yang lalu. Tetapi penelitian terbaru selanjutnya yang
mengevaluasi korelasi menghasilkan hasil yang tidak konsisten. Baru-baru ini, Ang dan rekan
mengulas spesimen tumor dari percobaan RTOG 90-03 untuk ekspresi EGFR dengan
imunohistokimia (IHC). Walaupun hampir 95% dari spesimen terdeteksi ekspresi EGFR, ada
jarak yang lebar dari derajat ekspresinya. Kebalikan dengan beberapa penelitian sebelumnya,
16
dimana tidak ada hubungan yang nyata antara stadium tumor, stadium nodul, atau stadium
kelompok dengan derajat ekspresi EGFR. Akan tetapi, ada korelasi yang mencolok antara
ekspresi EGFR yang tinggi dan poor disease-free dan overall survival independent of T and
N stage. Itu sangat penting untuk dicatat bahwa pemeriksaan spesimen terbatas pada pasien
yang diacak dengan kontrol, yaitu fraksinasi kelompok penelitian secara konvensional. Pola
kekambuhan di periksa dalam konteks variabel ekspresi EGFR dalam penelitian yang sama.
Sementara tidak adanya hubungan yang nyata dengan metastasis yang jauh, LRC secara
nyata berkurang pada pasien dengan ekspresi EGFR yang tinggi. Ini sesuai dengan data
praklinis, yang secara kuat mendugabahwa ekspresi EGFR yang tinggi membuat sel-sel
tumor yang radioresisten dalam kultur sel dan hewan xenograft. Data terbaru yang
dipresentasikan pada pertemuan American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2006 juga
menduga kecenderungan yang kuat (p = 0,057) terhadap penurunan disease-free survival
pasien HNSCC dengan polisomi yang tinggi atau amplifikasi gen EGFR dengan fluoresensi
hibridisasi secara in situ (FISH). Oleh karena itu, tampaknya mempengaruhi penghambatan
EGFR memiliki potensi untuk menurunkan radioresistensi tumor dan dengan demikian
meningkatkan hasil pada pasien dengan HNSCC.
Salah satu manifestasi peningkatan EGFR terkait radioresistance menemukan bahwa
pasien dengan tumor menunjukkan tingkat tinggi ekspresi EGFR yang tampaknya bermanfaat
terutama dari percepatan radioterapi. Bentzen dan kawan-kawan secara retrospektif menilai
kembali hasil terkait ekspresi EGFR dalam beberapa seri pasien dengan HNSCC yang sudah
diobati sebelumnya dengan prospective randomized protocol dibandingkan dengan
continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART), dimana pasien diobati tiga
kali sehari, dengan fraksinasi konvensional sehari sekali. Pasien dengan ekspresi EGFR yang
relatif tinggi (lebih tinggi dari median penelitian) memiliki perkembangan yang signifikan
secara statistik dalam LCR kelompok CHART, sedangkan pasien dengan ekspresi EGFR
yang relatif rendah tidak menunjukan keuntungan dari percepatan program. Analisis serupa
dilakukan pada jaringan yang diserahkan dari tiga calon percobaan sebelumnya yang
dilakukan oleh kelompok DAHANCA di mana pasien dengan primary laring supraglottic
diobati dengan radioterapi definitif dan radiosensitizer hipoksia lebih dari 9.5, 6.5, atau 5.5
minggu. Pewarnaan IHC untuk EGFR dan juga E-cadherin dilakukan pada jaringan yang
diserahkan. E-caherin adalah protein pada membran seluler yang terlibat dalam adhesi sel-sel,
berkurangnya E-cadherin menunjukan berkurangnya adhesi, mendorong invasi tumor dan
metastasis, dan mencegah differensiasi akhir sel. Tumor pasein dengan ekspresi EGFR yang
17
tinggi dan E-cadherin yang rendah ditemukan memiliki tingkat kontrol tumor yang lebih baik
ketika pengobatan dipercepat lebih 5,5 minggu dibandingkan dengan 6,5 atau 9 minggu.
Penargetan EGFR telah menyebabkan ekspansi yang cepat dari penyelidikan klinis
dalam beberapa tahun terakhir untuk mengevaluasi utilitas dari pendekatan ini. Ada beberapa
kelas dari agen target molekul yang dirancang menahan jalur mediasi EGFR. Antibodi
monoklonal merupakan agen pertama yang dirancang untuk menghambat aktivitas EGFR.
Mereka mencapai blokade EGFR dengan menargetkan domain ligan yang mengikat reseptor.
Cetuximab (C-225, Erbitux, ImClone Sytems/Bristol Myers Squibb) adalah pengembangan
klinik terjauh dalam HNSCC, walaupun sejumlah agen lainnya berada dalam fase uji coba I-
III. Molekul kecil inhibitor tirosin kinase (TKIs) adalah kategori lain agen target EGFR.
Molekul yang berbasis quinazoline atau pirimidin ini mengganggu transduksi hilir sinyal
intraseluler kaskade EGFR yang mengikat ligan. Empat kategori umum dari molekul kecil
TKIs yang ada: reversible EGFR specific, irriversible EGFR-specific, reversible pan-HER,
dan irreversible pan-HER. Dua agen reversible EGFR specific secara khusus, gefitinib
(ZD1839, Iressa, Astra-Zeneca) dan erlotib (OSI 774, Tarceva, Genentech), telah menjadi
dasar dari beberapa tahap II dan III uji klinis dalam beberapa tumor padat. Kategori Novel
agen dalam tahap awal pengembangan klinis termasuk oligonukleotida antisense ditujukan
terhadap EGFR mRNA dan EGFR ligan-toksin atau immunotoksin konjugat yang
memasangkan moietas EGFR-tropik dengan racun seluler.
Banyak uji klinis HNSCC menggabungkan agen penargetan EGFR telah dilakukan di
masa lalu atau saat ini sedang berlangsung, meskipun relatif sedikit hasil penelitian yang
telah dipublikasikan pada saat ini. Seperti dijelaskan di atas, ekspresi EGFR jelas memiliki
nilai prognostik; namun, utilitas sebagai penanda prediktif untuk respon terhadap blokade
EGFR ini jauh lebih suram. Menariknya, perkembangan ruam berbentuk akne sering diamati
pada pasien yang menerima blokade EGFR yang tampaknya berfungsi sebagai penanda
respon penghambatan EGFR. Studi praklinis terbaru menunjukkan bahwa transisi bentuk
epitel untuk fenotipe mesenkimal juga dapat memprediksi respon terhadap inhibitor EGFR.
Hasil percobaan penting menegaskan peran penghambatan EGFR di lokal HNSCC
baru-baru ini dilaporkan. Penelitian multisenter dengan randomisasi dengan 413 pasien
stadium III atau IV (M0) SCC dari orofaring, laring, atau hipofaring baik dengan radioterapi
definitif sendiri atau radioterapi ditambah dengan cetuximab mingguan. Lebih dari setengah
pasien yang mempunyai primer di orofaring; sekitar 75% memiliki stadium IV. Pengobatan
radioterapi baik pengobatan sekali sehari secara konvensional, hiperfraksinasi dengan
18
pengobatan dua kali sehari selama program, atau dipercepat dengan radioterapi bersamaan
dengan booster. IMRT tidak diizinkan, tetapi seleksi salah satu dari tiga regimen merupakan
kebijaksanaan dokter yang merawat. Pada akhirnya, kebanyakan pasien (59%) yang diobati
dengan pendekatan bersama dengan booster. Tidak ada pasien yang menerima kemoterapi
sitotoksi yang direncanakan. Pada kelompok dengan modalitas gabungan, dosis cetuximab
loading 400 mg/m2 diberikan 1 minggu sebelum radioterapi dan dosis mingguan adalah 250
mg / m2 selama pengobatan bersamaan. Hasil mengungkapkan perbaikan yang signifikan
dalam LRC, progression-free survival, dan overall survival dalam kelompok radioterapi
dengan cetuximab. Median dari durasi LRD membaik dari 14,9 bulan pada kelompok
radioterapi sendiri menjadi 24,4 bulan pada kelompok kombinasi (p=0,005). Padamedian
follow-up 54bulan, overall survival 49,0 bulan dibandingkan 29,3 bulan pada masing-masing
kelompok modalitas gabungan dan radioterapi saja (p=0,03). Progression-free survival juga
membaik. Lebih lanjut, pengobatan kombinasi ditoleransi dengan baik tanpa perbedaan yang
signifikan dalam mucositis antara dua kelompok, hasil kontras yang nyata peningkatan
toksisitas mukosa akut yang khas pada kemoradiasi secara bersamaan. pasien dalam
kelompok gabungan sering mengalami ruam acneiform yang merupakan karakteristik dari
blokade EGFR, tapi keparahan jarang melebihi kelas tingkat 2. Analisis subkelompok
menunjukkan bahwa pasien dengan dengan primer orofaringeal dan mereka yang dirawat
dengan hyperfractionation atau concomitan meningkatkan manfat pengobatan paling
diuntungkan dengan penambahan cetuximab. Penting untuk menegaskan bahwa data
subkelompok harus ditafsirkan dengan hati-hati karena uji coba itu tidak diaktifkan untuk
analisis tersebut, Yang menarik, hasil pada kelompok gabungan dibandingkan dengan data
yang dipublikasikan sebelum kemoradioterapi bersamaan, meskipun satu keterbatasan nyata
dari uji coba itu tidak adanya kelompok kemoradiasi.studi uji coba radioterapi bersamaan,
full dose cisplatin, dan cetuximab dalam pengaturan definitif baru-baru ini dilaporkan.
penelitian fase sebelumnya memperkuat keamanan kombinasi seperti itu, tetapi studi tersebut
dihentikan lebih awal karena efek samping, termasuk dua kematian keracunan.Namun
demikian, hasil yang sangat menggembirakan dari sudut pandang keberhasilan dengan
tingkat ketahanan hidup bebas dan secara keseluruhan perkembangan 3 tahun 56% dan 75%.
Membangun di atas karya di atas, laporan awal dari beberapa uji coba
menggabungkan radioterapi, kemoterapi sitotoksik, dan penghambatan EGFR
dipresentasikan pada pertemuan 2006 ASCO. Serangkaian kecil pasien yang diobati dengan
cisplatin, infusional 5-FU, dan cetuximab (minggu 1, 4, dan 7) bergantian dengan radioterapi
19
dan cetuximab (minggu 2 sampai 3, 5 sampai 6, dan 8 sampai 10) disampaikan oleh Merlano
dan rekan-rekan. Kies dan rekan disajikan serangkaian 41 pasien yang dirawat pada fase II
protokol cetuximab pengenalan dengan paclitaxel dan carboplatin sebelum baik pembedahan
dan radioterapi pasca operasi, radioterapi saja, atau kemoradioterapi tergantung pada respon.
Sebuah respon lengkap untuk pengobatan induksi disaksikan di 83% dari pasien, dan tidak
ada pasien mengalami kurang dari respon parsial. Rejimen ini juga simbol dari kepentingan
bangkit kembali dalam mengeksplorasi peran untuk pengobatan induksi dalam pelestarian
organ pendekatan untuk HNSCC stadium lanjut.
Kemajuan dalam uji klinis memanfaatkan TK1s molekul kecil lokal HNSCC canggih
juga terlihat di beberapa presentasi baru-baru ini. Investigasi dari Minnie Peral Cancer Center
Ulasan hasil Secara dini seri mereka penderita diobati dengan gefitinib induksi (250mg per
hari oral), Taxotere, dan carboplatin diikuti oleh radioterapi bersamaan, Taxotere, dan
gefitinib. Kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah 68% dan kelangsungan hidup
secara keseluruhan adalah 86% pada 1 tahun, tanpa toksisitas tak terduga. Baru-baru ini
melakukan uji coba fase multi-institusi II yang dipimpin oleh peneliti di University of
Colorado Cancer Center acak pasien dengan HNSCC maju lokal dalam pengaturan definitif
untuk concurrentd radioterapi, cisplatin, kedua ujung gefitinib harian 250mg, 500 mg
gefitinib harian, atau plasebo. Hasil belum dilaporkan, meskipun sidang telah menyelesaikan
akrual. Penggunaan pra dan pasca erlotinib bersamaan juga telah dieksplorasi dalam
pengaturan radioterapi definitif dalam dua baru-baru ini dilaporkan tahap I trials. Agen yang
menargetkan beberapa reseptor dalam keluarga HER juga dalam pengembangan klinis. Salah
satu agen, lapatanib (Tykerb), adalah TKI molekul kecil dengan aktivitas terhadap kedua
EGFR dan ErbB-2 (Her-2). Sebuah seri terbaru dari 17 pasien yang dirawat di pengaturan
definitif dengan radioterapi, lapatanib, dan cisplatin mengungkapkan rejimen yang akan
ditoleransi dengan baik dan akan berfungsi sebagai dasar untuk pendekatan investigasi.
selanjutnya Anti-angiogenesis juga sedang diselidiki mengingat kegunaan dari bevacizumab
(Avastin) di situs penyakit lainnya. Sebuah percobaan kemungkinan baru ini melaporkan
terdiri dari setiap-lain minggu radioterapi dengan bevacizumab bersamaan, HU, dan 5-FU
menunjukkan menggembirakan, tingkat kelangsungan hidup pada pasien yang berisiko
tinggi, beberapa di antaranya mengalami penafsiran, dan akan lebih mengejar dalam tahap
pengaturan III. Toksisitas termasuk esofagus tidur tumor berdarah fatal dan pecah arteri
karotis fatal, menggarisbawahi pentingnya melanjutkan dengan hati-hati dengan kombinasi
seperti dalam pengaturan uji klinis.
20
RTOG juga meneliti kombinasi kemoterapi dan EGFR blokade dalam pengaturan
pasca operasi. RTOG 02-34, dua lengan tahap II trail, telah hampir menyelesaikan akrual
lebih dari 200 pasien setelah operasi untuk HNSCC lokal canggih dengan fitur patologis
berisiko tinggi termasuk margin positif bedah, dua atau node lumph lebih terlibat, atau bukti
ECE, yang adalah, kriteria identik sebagai RTOG 95-01. Semua pasien menerima
radiotherapy dan cisplatin mingguan bersamaan atau docetaxel. Hasilnya bersemangat
diantisipasi dan akan membentuk dasar untuk masa depan percobaan fase III.
TAMBAHAN TANDA PROGNOSTIK / PREDIKTIF DAN RADIPROTECTORS DI
KEPALA DAN LEHER SKUAMOSA CELL KARSINOMA
Namun jalan lain penelitian di HNSCC berkaitan dengan pengakuan yang cukup
baru-baru ini human papillomavirus (HPV) sebagai faktor etiologi dalam subset dari HNSCC.
Sejumlah serotipe HPV diidentifikasi adalah lebih dari seratus, dengan beberapa konstituen
yang berisiko rendah, misalnya. 6 dan 11, berimplikasi pada diharapkan pengembangan lesi
hiperproliferatif lisan jinak seperti papiloma dan kutil. Serotipe HPV risiko tinggi, misalnya,
17, 18,31, dan 35, di sisi lain, adalah seluruh untuk memberikan kontribusi terhadap
transformasi ganas kepala dan leher epitel, pasrticularly di orofaring. Di antara serotipe
onkogenik, HPV 16 bertanggung jawab atas lebih dari 90% dari semua HPV terkait HNSCC.
Bukti untuk mendukung peran kausal HPV pada subset HNSCC berlimpah. Studi kasus-
kontrol menunjukkan satu peningkatan odds-ratio untuk mengembangkan oro-faringeal SCC
pada mereka yang seropositif untuk HPV risiko tinggi. Selain itu, dalam tumor HPV-positif,
virus terintegrasi dan secara transkripsi aktif dalam inti sel, di mana karena tidak ada dalam
jaringan normal yang berdekatan. HPV risiko tinggi menghasilkan Onkoprotein E6 Dan E7,
yang membuat gen tumor-sippressor p53 dan PRB fungsional tidak aktif. Beberapa fitur
epidemiologi dan klinis membedakan HPV-positif dari HPV-negatif HNSCC. Pasien
stereotip dengan tumor HPV-positif adalah laki-laki atau perempuan muda tanpa alkohol atau
tembakau sejarah yang signifikan menyajikan dengan SCC diferensiasi buruk atau basaloid
dari lingual atau tonsil palatine. Sementara itu sangat tidak mungkin bahwa faktor risiko khas
untuk HNSCC bersifat protektif terhadap diharapkan pengembangan tumor HPV-positif, data
mengenai interaksi karsinogenik dari HPV dan tobaccoand alkohol tidak konsisten, dengan
beberapa penelitian yang menunjukkan sinergisme dan lain-lain yang tidak, seperti halnya
pada kanker leher rahim, berisiko tinggi perilaku seksual diyakini mempengaruhi pasien
untuk HPV-positif HNSCC. Untuk kepala dan leher onkologi, percabangan dari peningkatan
21
keawasan kanker oropharyngeal HPV terkait banyak. Pertama, pengakuan HPV risiko tinggi
dalam biopsi nodal dari pasien dengan penyakit primer okultisme jelas memandu diagnostik
lebih lanjut kerja-up dan pengobatan terhadap wilayah tonsilar. Selain itu, dominan data
mendukung bangsa bahwa pasien dengan tumor HPV-positif adalah kandidat ideal untuk
pengawetan organ dalam tumor HPV positif cenderung menjadi sangat radiosensitive.
Akhirnya, dan yang paling penting, vaksin yang disetujui oleh Amerika Serikat Food and
Drug Administration terhadap HPV16 ada berfungsi sebagai metode menjanjikan pencegahan
primer tumor HPV-positif di banyak tempat. Namun, banyak waktu tambahan dan penelitian
akan diperlukan untuk menilai peran penuh dalam hal itu.
Sementara susunan yang luas dari penelitian pada hasil pasien perubahan di HNSCC
telah dilakukan dalam beberapa dekade terakhir, upaya yang signifikan juga telah dilakukan
untuk meminimalkan perawatan terkait toxiticity. IMRT adalah lompatan kuantum ke depan
dalam hal preervation fungsi saliva. Sebelum konseptualisasi IMRT oleh beberapa dekade
adalah gagasan. sebelumnya konseptualisasi IMRT oleh beberapa dekade adalah gagasan
bahwa senyawa thiolcontaining berpotensi mengurangi radiasi kerusakan dengan cara radikal
bebas. Amerika Serikat meneliti ribuan kemungkinan radioprotector untuk applicatiuons
militer kita sebelum mengakui amifostine (WR-2721, Ethyol, MedImmune Onkologi)
sebagai agen paling menjanjikan, sebagian karena profil efek samping yang dapat ditoleransi
(terutama mual, muntah, dan hipotensi) dan padat akumulasi pada jaringan epitel. Beberapa
percobaan awal kecil menyarankan perbaikan dari mukosa dan kelenjar ludah Toksisitas pada
pasien iradiasi diberikan amifostine. Penyelidikan tambahan mengungkapkan perlindungan
nyata terhadap cisplatin-induced nephotoxicity. Baru-baru ini, sebuah uji coba secara acak
fase III dari amifostine intravena dibandingkan dengan plasebo dilakukan pada pasien yang
menerima radioterapi untuk HNSCC. Pasien yang menerima amifostine mengalami
xerostomis kurang akut dan kronis dibandingkan mereka yang menerima plasebo. Secara
khusus, kelas 2 dan akut yang lebih tinggi tingkat xerostomia adalah 78% dan 51% (p
<.0001); Harga xerostoimia kronis 57% dan 34% masing-masing (p = .002). Harga mucositis
tidak berubah, dan hasil penyakit tidak tampak berbeda, menunjukkan bahwa perlindungan
yang diberikan oleh aminofostine tidak meluas ke mukosa yang diberikan oleh aminofostine
tidak meluas ke mukosa jaringan atau, yang lebih penting, tumor.
Sebuah uji acak, plasebo terkontrol tahap uji smalll baru III mengevaluasi peran L-
alanyl-L-glutamine mendukung peran nascest dalam pencegahan mucositis pada pasien yang
menerima kepala dan leher radiotherapy. 32 pasien yang menjalani kemoterapi menerima
22
baik obat IV atau plasebo ; pengurangan statis signifikan mucositis, mucositis berat (lebih
dari 4 dan lebih tinggi), skor nyeri, makan tabung ketergantungan diamati pada lengan
menerima obat studi. hasil kemungkinan akan memberikan dorongan untuk percobaan
konfirmasi lebih besar sebelum L-alanyl-L-glutamine menjadi komponen armamentarium
radiasi onkologi itu.
Pelindung yang berpotensial lainnya menghasilkan agen bunga recombinannt factr
keratinosit-pertumbuhan manusia (palifermin). Palifermin dihipotesiskan untuk
meminimalkan toksisitas mukosa yang berhubungan dengan radioterapi dengan roviding baik
stuimulus pertumbuhan sel serta efek sitoprotektif langsung. Data praklinis adalah manfaat
perlindungan sangat sugestif, dan ada peran yang ditetapkan untuk palifermin pada pasien
yang menerima rejimen pengkondisian transplant sel induk dan kombinasi chemoterapeutic
mucositis-inducing lainnya. Namun, yang dilakukan sebelumnya sidang pasien mendapatkan
kemoradiasi bersamaan gagal menunjukkan efficancy. Data dosis-respons selanjutnya
dipimpin investigatiors untuk menyimpulkan bahwa kurangnya manfaat yang berasal dari
dibawah dosis obat studi. Oleh karena itu RTOG sedang melakukan uji coba fase III (RTOG
04-35) yang randomizes pasien yang menjalani kemoradioterapi baik palifermin pada
meningkat dosis (180 mg? Mingguan kg hingga delapan dosis) atau plasebo. Sebuah titik
akhir sekunder akan outcoe penyakit diberikan kekhawatiran bahwa pemberian faktor
pertumbuhan selama perawatan akan menjadi kontraproduktif dari sudut pandang kontrol
tumor, meskipun temuan tersebut belum diamati dalam praklinis atau klinis berpengalaman
sebelumnya dengan palifermin.
ARAHAN MASA DEPAN
Ini adalah waktu yang menyenangkan untuk menjadi seorang ahli onkologi kepala
dan leher. HNSCC terus menimbulkan tantangan besar dengan ruang besar untuk perbaikan
dalam hal memaksimalkan hasil pasien sekaligus meminimalkan toksisitas pengobatan.
Namun, praktisi melemparkan mata optimis terhadap perkembangan dan pemilihan sususan
yang pernah dikembangkan dari terapi bertarget yang mengambil tujuan di berbagai jalur sel
dan proses yang mengamuk di HNSCC. Sedangkan penerapan terapi bertarget mungkin
dalam waktu menyebabkan perubahan laut(seachange) yang mengenai penggunaan
kemoterapi sitotoksik, perannya saat ini terutama sebagai adjuvant dengan konsep susah
payah dari kemoradiasi bersamaan. Teknologi baru seperti IMRT dan pencitraan modalitas
seperti PET- dan MRI-fusion akan terus dikembangkan dalam upaya untuk memberikan
23
radioterapi lebih akurat dan kurang beracun. Penggunaan optimal dipercepat fraksinasi dan
hyperfraksinasi akan lebih baik dipahami sebagai data uji coba yang masih harus dibayar
jatuh tempo. Juga, minat bangkit kembali dalam terapi induksi sebelum kemoradioterapi
menjanjikan dan akan dieksplorasi dalam percobaan berlangsung dan masa depan.
24