Kombinasi Terapi antijamur untuk kriptokokus Meningitis

Jeremy N. Day, M.D., Ph.D., Tran T.H. Chau, M.D., Ph.D., Marcel Wolbers,

Ph.D., Pham P. Mai, M.D., Nguyen T. Dung, M.D., Nguyen H. Mai, M.D., Ph.D.,

Nguyen H. Phu, M.D., Ph.D., Ho D. Nghia, M.D., Ph.D., Nguyen D. Phong,

M.D., Ph.D., Cao Q. Thai, M.D., Le H. Thai, M.D., Ly V. Chuong, M.D., Dinh X.

Sinh, M.D., Van A. Duong, B.Sc., Thu N. Hoang, M.Sc., Pham T. Diep, B.Sc.,

James I. Campbell, M.I.B.M.S., Tran P.M. Sieu, M.D., Stephen G. Baker, Ph.D.,

Nguyen V.V. Chau, M.D., Ph.D., Tran T. Hien, M.D., Ph.D., David G. Lalloo,

M.D., and Jeremy J. Farrar, M.D., D.Phil.

ABSTR ACT

BACKGROUND

Terapi kombinasi antijamur ( amfoterisin B deoxycholate dan flusitosin ) adalah

pengobatan yang dianjurkan untuk meningitis kriptokokal namun belum terbukti

untuk mengurangi angka kematian , dibandingkan dengan amfoterisin B saja .

Kami melakukan secara acak , terkontrol untuk menentukan apakah

menggabungkan flusitosin atau dosis tinggi flukonazol dengan dosis tinggi

amfoterisin B meningkatkan kelangsungan hidup pada 14 dan 70 hari .

METHODS

Kami melakukan secara acak , tiga kelompok , percobaan open- label terapi

induksi untuk meningitis kriptokokus pada pasien dengan infeksi human

immunodeficiency virus . Semua pasien menerima amfoterisin

B dengan dosis 1 mg per kilogram berat badan per hari ; pasien dalam kelompok 1

diobati selama 4 minggu , dan orang-orang dalam kelompok 2 dan 3 untuk 2

minggu. Pasien dalam kelompok 2 bersamaan menerima flusitosin dengan dosis

100 mg per kilogram per hari selama 2 minggu , dan orang-orang dalam

kelompok 3 bersamaan menerima flukonazol dengan dosis 400 mg dua kali sehari

selama 2 minggu.

RESULTS

Sebanyak 299 pasien yang terdaftar . Sedikit kematian terjadi oleh hari 14 dan 70

di antara pasien yang menerima amfoterisin B dan flusitosin dibandingkan mereka

yang menerima amfoterisin B saja ( 15 vs 25 kematian dengan hari ke-14 ; rasio

hazard , 0,57 ; kepercayaan 95 % interval [ CI ] , 0,30-1,08 ; disesuaikan P =

0,08 ; dan 30 vs 44 kematian hari 70 ; bahaya rasio , 0,61 ; 95 % CI , 0,39-0,97 ;

disesuaikan P = 0,04 ) . Terapi kombinasi dengan flukonazol tidak berpengaruh

signifikan terhadap kelangsungan hidup , dibandingkan dengan monoterapi

( hazard Rasio kematian sebesar 14 hari , 0,78 ; 95 % CI , 0,44-1,41 ; P = 0,42 ;

Rasio bahaya untuk kematian 70 hari , 0,71 ; 95 % CI , 0,45-1,11 ; P = 0,13 ) .

amfoterisin B ditambah flucytosine adalah dikaitkan dengan tingkat meningkat

secara signifikan dari ragi izin dari cerebrospinal cairan ( -0,42 log10 unit

pembentuk koloni [ CFU ] per mililiter per hari vs -0,31 dan -0,32 Log10 CFU per

mililiter per hari pada kelompok 1 dan 3 , masing-masing; P < 0,001 untuk kedua

perbandingan ) . Tarif efek samping adalah serupa pada semua kelompok ,

meskipun neutropenia lebih sering pada pasien yang menerima terapi kombinasi .

CONCLUSIONS

Amfoterisin B ditambah flucytosine , dibandingkan dengan amfoterisin B saja ,

terkait dengan ketahanan hidup di antara pasien dengan meningitis kriptokokus .

Sebuah manfaat kelangsungan hidup amfoterisin B ditambah flukonazol tidak

ditemukan. ( Didanai oleh Wellcome Trust dan Infeksi Masyarakat Inggris ;

Controlled Trials.com nomor , ISRCTN95123928 . )

Ada sekitar 1 juta kasus meningitis kriptokokus per tahun dan 625.000 kematian .

pedoman pengobatan merekomendasikan terapi induksi dengan amfoterisin B

deoxycholate ( 0,7-1 mg per kilogram dari tubuh Berat per hari ) dan flusitosin

( 100 mg per kilogram per hari). Namun, pengobatan ini belum telah terbukti

mengurangi angka kematian , dibandingkan dengan amfoterisin B monoterapi.

flusitosin adalah sering tidak tersedia di mana beban penyakit adalah terbesar, dan

kekhawatiran tentang efek samping dan biaya telah membatasi penggunaannya

dalam rangkaian miskin sumber daya .

Flukonazol tersedia , dengan tingkat efek samping rendah , dan memiliki baik

penetrasi ke dalam cairan serebrospinal ( CSF ) , tetapi dikaitkan dengan hasil

buruk bila digunakan sebagai monoterapi untuk meningitis kriptokokus. Ini profil

keamanan , biaya rendah , dan ketersediaan membuatnya alternatif yang menarik

untuk flusitosin untuk kombinasi terapi dengan amfoterisin B , dan dianjurkan

sebagai alternatif dalam pedoman . Namun, ketika kombinasi ini digunakan dalam

dosis konvensional ( amfoterisin B dengan dosis 0,7 mg per kilogram per hari dan

flukonazol didosis 400 mg per hari ) , itu tidak meningkatkan tingkat clearance

ragi dari CSF , dalam sebuah penelitian tidak bertenaga untuk titik akhir klinis .

peningkatan dosis amfoterisin B ( 1 mg per kilogram per hari ) dan flukonazol

( 800-1200 mg per hari ) independen menghasilkan tingkat peningkatan ragi

clearance.6,7 Untuk pengetahuan kita , ini meningkat dosis belum diuji di

combination.8 Di Asia , banyak pasien menerima pengobatan dengan amfoterisin

B monoterapi selama 2 sampai 4 minggu , diikuti oleh flukonazol dengan dosis

400 mg per hari sampai akhir minggu 10 . Mengingat tinggi mortalitas ( 55 % di

Asia dan 70 % di africa1 ) , kami dilakukan dengan open-label , acak , terkontrol

percobaan untuk menentukan apakah terapi kombinasi dengan baik amfoterisin B

( dengan dosis 1 mg per kilogram per hari ) dan flusitosin ( dengan dosis 100 mg

per kilogram per hari ) atau amfoterisin B dan flukonazol ( dengan dosis 400 mg

dua kali sehari ) menawarkan manfaat kelangsungan hidup , dibandingkan dengan

amfoterisin B saja ( dengan dosis 1 mg per kilogram per hari).

Metode

DESAIN DAN PESERTA STUDI

Penelitian ini dirancang sebagai acak , tiga kelompok percobaan terapi induksi

untuk kriptokokus meningitis pada pasien dengan human immunodeficiency virus

( HIV) . Pasien direkrut di Rumah Sakit Penyakit Tropis , Ho Chi Minh City,

Vietnam. Pasien yang memenuhi syarat memiliki HIV infeksi, yang berusia lebih

dari 14 tahun , dan memiliki Gejala dan tanda-tanda yang konsisten dengan

kriptokokus meningitis dan satu atau lebih dari hal berikut : positif India tinta

pewarnaan CSF , tes positif untuk CSF kriptokokus - antigen , suatu CSF positif

atau kultur darah untuk Cryptococcus neoformans , atau positif Tes darah antigen

kriptokokus ( titer > 1:10) . Pasien bisa memiliki normal atau sedikit meningkat

kadar kreatinin. Pasien dikeluarkan jika mereka telah menerima terapi antijamur

selama lebih dari 3 hari , punya kriptokokosis , hamil , memiliki gagal ginjal atau

hati , menerima rifampisin , atau tidak memberikan persetujuan tertulis . untuk

rincian dari desain studi , melihat protokol penelitian , tersedia dengan teks

lengkap artikel ini pada NEJM.org .

STUDI PENGAWASAN

Studi ini disetujui oleh review kelembagaan papan di Rumah Sakit Penyakit

Tropis dan Liverpool School of Tropical Medicine . Informed consent tertulis

diperoleh dari semua pasien atau dari seorang kerabat jika pasien tidak bisa

memberikan persetujuan. Sebuah data dan keamanan independen Komite

Pemantau disediakan pengawasan . sementara Analisis dilakukan setelah 12 bulan

dan setelah 200 pasien telah menyelesaikan tindak lanjut . semua penulis

menjamin kelengkapan dan akurasi dari data yang disajikan . Cipla dan Ranbaxy

Laboratories tersedia amfoterisin B dan flukonazol , masing-masing, dengan biaya

berkurang . flusitosin

( Valeant Farmasi Perancis ) dibeli dengan biaya penuh dari apotek . Tak satu pun

dari produsen obat atau pemasok memiliki peran dalam desain penelitian , data

akrual dan analisis , atau persiapan naskah .

INVESTIGASI LABORATORIUM

Pungsi lumbal dilakukan mingguan untuk bulan pertama pengobatan dan sebagai

indikasi klinis . Jumlah ragi kuantitatif ditentukan untuk semua specimens.5

Semua strain dikonfirmasi sebagai spesies kriptokokus. Untuk rincian , lihat

Tambahan Lampiran , tersedia di NEJM.org

PENGOBATAN

Pasien secara acak ditugaskan untuk salah satu dari tiga induksi pengobatan.

Pasien dalam kelompok 1 mendapat amfoterisin intravena B dengan dosis 1 mg

per kilogram per hari selama 4 minggu , diikuti dengan flukonazol oral dengan

dosis 400 mg per hari selama 6 minggu , yang sejalan dengan praktek lokal di

awal yang

penelitian . Pasien dalam kelompok 2 menerima amfoterisin B deoxycholate

dengan dosis 1 mg per kilogram per hari selama 2 minggu , dikombinasikan

dengan flusitosin oral dengan dosis 100 mg per kilogram per hari dalam tiga

sampai empat dosis terbagi . pasien-pasien ini kemudian menerima flukonazol

dengan dosis 400 mg per hari selama 8 minggu . Para pasien dalam kelompok 3

menerima amfoterisin B deoxycholate dengan dosis 1 mg per kilogram per hari ,

dikombinasikan dengan flukonazol oral dengan dosis 400 mg dua kali sehari ,

selama 2 minggu . Pasien-pasien ini kemudian menerima flukonazol dengan dosis

400 mg per hari selama 8 minggu . Detail mengenai pemberian obat yang

disediakan dalam Tambahan Lampiran .

Urutan yang dihasilkan komputer random nomor digunakan untuk menetapkan

pasien untuk pengobatan kelompok ( untuk rincian , lihat Lampiran ) .

Para dokter menghadiri bertanggung jawab untuk mendaftarkan peserta dan

memastikan bahwa obat studi yang benar diberikan . pemantauan harian dari

semua pasien rawat inap oleh anggota penelitian Tim memastikan manajemen

seragam dan akurat perekaman data . Peningkatan tekanan intrakranial

diperlakukan dengan terapi pungsi lumbal . Setelah debit , pasien dinilai bulanan

sampai 6 bulan setelah pengacakan .

Semua pasien menerima Pneumonia jirovecii pneumonia profilaksis

( kotrimoksazol pada dosis 960 mg per hari ) . Terapi antiretroviral ( ART ) adalah

diresepkan sesuai dengan pedoman nasional . pasien sudah menerima ART pada

saat diagnosis terus terapi . Semua pasien yang tidak memiliki ART menerima

dirujuk ke rumah sakit ART. Keputusan untuk memulai ART tergantung pada

penilaian dokter yang hadir dan pasien

preferensi dan independen studi partisipasi .

PENILAIAN HASIL

Hasil coprimary prespecified semua penyebab mortalitas pada pertama 14 dan 70

hari setelah pengacakan . Hasil akhir sekunder mortalitas termasuk di 6 bulan ,

status kecacatan pada 70 hari dan pada 6 bulan ( didefinisikan sebagai 182 hari ) ,

perubahan jumlah CSF jamur di 2 minggu pertama setelah pengacakan , waktu

untuk CSF sterilisasi , dan efek samping selama 10 minggu pertama dari studi .

Status kecacatan dinilai dengan penggunaan dari dua pertanyaan sederhana ( "

Apakah Anda memerlukan bantuan dari siapa pun untuk kegiatan sehari-hari

[ misalnya , makan , minum , mencuci , menyikat gigi , dan akan toilet ] ? " dan "

Apakah penyakit sebelah kiri Anda dengan masalah lain ? " ) dan skala Rankin

yang dimodifikasi ( skor berkisar dari 0 [ ada gejala sama sekali ] untuk 6

[ kematian ] ) dan tergolong baik ( yaitu, tidak ada cacat ) , menengah, berat , atau

kematian , seperti yang dijelaskan elsewhere.9

Statistik analisis

Penelitian ini dirancang untuk mendeteksi , dengan kekuatan 80% , perbedaan

dalam mortalitas 45 % dibandingkan 25 % di 10 minggu antara kelompok yang

menerima amfoterisin B monoterapi dan masing-masing kelompok yang

menerima pengobatan kombinasi , pada dua sisi 5 % signifikansi tingkat. Sampel

yang direncanakan adalah 297 pasien . Tujuan utama dari penelitian ini adalah

perbandingan hidup pada 14 dan 70 hari dari dua pengobatan kombinasi , masing-

masing, dengan amfoterisin B monoterapi . Waktu mati dibandingkan antara

kelompok perlakuan pada hari 14 , hari 70 , dan hari 182 dengan penggunaan Cox

model regresi , dengan indikator sebagai pengobatan satu-satunya kovariat .

Potensi heterogenitas Efek pengobatan tergantung pada kovariat adalah diuji

dengan menggunakan tes kemungkinan – rasio interaksi .

Untuk kematian pada hari ke 70 dan pada hari 182 , kami juga melakukan sebuah

disesuaikan Cox regresi analisis dengan kovariat prespecified berikut ( di samping

pengobatan secara acak ) : usia, jenis kelamin , log - kuantitatif jumlah jamur ,

Glasgow Rata Skala Coma ( 15 vs < 15 , dengan skor mulai dari 3 sampai 15 , dan

skor yang lebih rendah menunjukkan menurunnya tingkat kesadaran ) , jumlah

CD4 , kadar hemoglobin , kadar natrium serum , log CSF jumlah sel putih , dan

tekanan pembukaan CSF .

Proporsi pasien dengan kecacatan yang baik Status pada hari 70 dan pada hari 182

dibandingkan antara kelompok-kelompok dengan penggunaan sebuah Model

logistic regression.

Penurunan log CSF count jamur kuantitatif dalam 2 minggu pertama adalah

diperkirakan dengan cara pengukuran memanjang selama periode dan model

mixedeffects linear dengan istilah interaksi antara

kelompok perlakuan dan hari belajar. waktunya untuk izin jamur diperkirakan

dengan penyebab spesifik

Model regresi Cox disesuaikan dasar count jamur . The multivariat Cox regression

analisis dan analisis status kecacatan didasarkan pada beberapa imputasi hilang

kovariat dan hasil cacat .

Penelitian ini memiliki empat analisis primer. Tidak ada konsensus dalam literatur

mengenai apakah penyesuaian statistik diperlukan untuk percobaan yang

menggunakan kelompok kontrol umum, karena

penambahan kelompok untuk sidang meningkatkan bukannya berkurang

informativeness.10,11 Schulz dan Grimes berpendapat bahwa menyesuaikan analisis

titik akhir terkait untuk beberapa pengujian tidak wajib .12

Percobaan kami tidak bertenaga ke rekening untuk penyesuaian multiplisitas , dan

kami melaporkan disesuaikan

Nilai P untuk semua perbandingan . Kami menyajikan nilai P Bonferroni -

dikoreksi sebagai pelengkap sebuah

analisis . Analisis primer dilakukan dengan data dari niat untuk mengobati

penduduk, yang termasuk semua pasien yang memiliki pengacakan menjalani .

Analisis kematian di 70 hari adalah juga dilakukan dengan data dari protokol per -

populasi , yang dikeluarkan pasien dengan besar pelanggaran protokol . Semua

analisis dilakukan dengan menggunakan software R , versi 2.13.1,13 dan tikus

paket perangkat lunak R , versi 2.8,14 dan

multcomp , versi 1,2-5,15

HASIL

STUDI POPULASI

Gambar 1 menunjukkan jumlah pasien yang terdaftar , ditugaskan untuk

kelompok perlakuan , dan termasuk

di niat untuk mengobati dan analisis perprotocol . Sebanyak 299 pasien yang

secara acak ditugaskan untuk induksi terapi antijamur antara April 2004 dan

September 2010 . Satu pasien , yang menjalani pengacakan tetapi tidak memiliki

meningitis kriptokokus , dikeluarkan dari analisis . Tambahan 31 pasien

dikeluarkan dari analisis per - protokol : 26 pasien menarik diri sebelum

selesainya acak pengobatan ( 11 , 7 , dan 8 pasien dari kelompok 1 , 2 , dan 3 ,

masing-masing) , 4 adalah kemudian ditemukan untuk mengambil rifampisin pada

pengacakan ,

dan 1 telah menerima terapi antijamur selama lebih dari 3 hari . Status bertahan

hidup pada 6 bulan hilang selama 7 pasien . Karakteristik dasar dari pasien

ditunjukkan pada Tabel 1. C. neoformans dikultur dari

CSF dari 291 dari 298 pasien ( 97,7 % ) dan dari darah 122 dari 168 pasien ( 72,6

% ) . Semua infeksi yang C. neoformans var . grubii molekul ketik VNI . Tujuh

pasien telah meningkat sedikit kadar kreatinin ( kisaran , 145-188 umol per liter ) .

HASIL PRIMER

Hasil utama diringkas dalam Tabel 2. Pada siang hari 70 , total 44 pasien yang

diobati dengan amfoterisin

B monoterapi telah meninggal , dibandingkan dengan 30 pasien yang diobati

dengan amfoterisin B dan flusitosin dan 33 pasien yang diobati dengan

amfoterisin B dan flukonazol ( Gbr. 2A ) . Pengobatan dengan amfoterisin B dan

flusitosin dikaitkan dengan bahaya signifikan mengurangi kematian oleh hari 70

dalam analisis intention- to-treat ( hazard rasio , 0,61 ; 95 % confidence interval

[ CI ] , 0,39 untuk 0,97 ; P = 0,04 ) ; manfaat ini dipertahankan dalam per -

protokol analisis dan setelah penyesuaian untuk yang telah ditetapkan kovariat

dasar . Sedikit pasien yang menerima terapi kombinasi dengan dosis tinggi

flukonazol meninggal , dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan

amfoterisin B monoterapi , tetapi temuan ini tidak signifikan ( rasio hazard , 0,71 ;

95 % CI , 0,45-1,11 ; P = 0,13 ) . Tidak ada bukti heterogenitas efek pengobatan

terdeteksi untuk jumlah CD4 , intravena penggunaan Obat , dasar log jamur

menghitung , atau skor pada

Glasgow Coma Scale ( P > 0,10 untuk semua tes ) .

Perbedaan antara kelompok di tingkat kelangsungan hidup di hari 14 tidak

signifikan ( 15 kematian di kelompok 2 vs 25 kematian di kelompok 1 ; P = 0,08 )

.

HASIL SEKUNDER

Manfaat kelangsungan hidup terlihat untuk pasien yang menerima amfoterisin B

dan flusitosin , dibandingkan dengan mereka yang menerima amfoterisin B

monoterapi , itu lebih ditandai pada 6 bulan ( rasio hazard , 0,56 ; 95 % CI , 0,36-

0,86 ; P = 0,01 ) . pengobatan dengan amfoterisin B dan flukonazol tidak memberi

suatu manfaat kelangsungan hidup , dibandingkan dengan monoterapi . Tidak ada

perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara kelompok perlakuan

dua kombinasi. Namun, setelah penyesuaian untuk dasar kovariat , terapi

kombinasi dengan flusitosin dikaitkan dengan bahaya berkurang kematian ,

sebagai

dibandingkan dengan amfoterisin B saja ( rasio hazard , 0.56 ; 95 % CI , 0,36-0,87

; P = 0,01 ) atau dengan amfoterisin B ditambah flukonazol ( rasio hazard , 0,55 ;

95 % CI , 0,35-0,88 ; P = 0,01 ) . multivariabel yang

Regresi Cox diidentifikasi sebagai berikut prediktor independen hidup 6 bulan :

dasar penghitungan jamur ( rasio hazard untuk setiap kenaikan dari 1 log10 Unit

pembentuk koloni [ CFU ] per mililiter , 1,33 ; 95 % CI , 1,08-1,65 ; P = 0,01 )

dan skor pada Glasgow Coma Scale kurang dari 15 ( rasio hazard , 2,30 ; 95 %

CI , 1,57-3,36 ; P < 0,001 ) . Pasien yang menerima amfoterisin B dan flusitosin

memiliki kesempatan yang jauh lebih tinggi dari yang gratis kecacatan pada 6

bulan , dibandingkan dengan mereka menerima monoterapi ( rasio odds , 2,01 ; 95

% CI , 1,04-3,88 ; P = 0,04 ) . Pada hari 70 , defisit visual yang adalah hadir di 16

dari 46 pasien yang dinilai diobati dengan amfoterisin B , dibandingkan dengan 9

dari 54 pasien diobati dengan amfoterisin

B dan flusitosin dan 8 dari 48 pasien yang diobati dengan amfoterisin B dan

flukonazol dosis tinggi . Sebanyak 8 pasien memiliki hilangnya visual lengkap

( tidak ada persepsi cahaya ) .

Waktu untuk izin jamur secara signifikan pendek pada pasien yang menerima

amfoterisin B ditambah flusitosin

dari pada mereka yang menerima amfoterisin B sendiri atau dalam kombinasi

dengan flukonazol , dengan tarif lebih cepat dari penurunan jumlah koloni ( -0,42

Log10 CFU per hari vs -0,31 log10 CFU per hari dan -0,32 log10 CFU per hari ,

masing-masing; P < 0,001 untuk kedua perbandingan ) ( Gambar . 2B ) .

EFEK TERAPI ANTIRETROVIRAL

Sebanyak 89 pasien menerima atau mulai menerima ART selama 6 bulan follow -

up : 27 pasien dalam kelompok yang menerima amfoterisin B saja , 32 pada

kelompok yang menerima amfoterisin B ditambah flucytosine , dan 30 pada

kelompok yang menerima amfoterisin B ditambah flukonazol . Sebanyak 2 , 5 ,

dan 3 pasien dalam tiga kelompok , masing-masing, menerima ART pada awal

penelitian ; 2 , 2 , dan 4 pasien

mulai menerima ART dalam waktu 2 minggu setelah pengacakan ; dan 17 , 15 ,

dan 17 pasien mulai menerima ART antara hari ke-14 dan hari 70 . karena ART

dimulai setelah pendaftaran untuk sebagian pasien dan tergantung pada

kelangsungan hidup , ini Penelitian tidak dapat menentukan apakah ART

meningkat kelangsungan hidup , meskipun penelitian untuk menilai efek ini

adalah berlangsung .

EFEK SAMPING

Efek samping terjadi dengan frekuensi yang sama di antara semua kelompok

perlakuan ( Tabel 3 ). Efek samping yang paling sering adalah anemia ,

hipokalemia , tingkat aminotransferase meningkat , neutropenia ,

hypercreatinemia , dan oportunistik infeksi . Neutropenia lebih sering di antara

pasien yang menerima amfoterisin B dengan baik flusitosin atau flukonazol dari

kalangan mereka yang menerima amfoterisin B monoterapi ( 34 % dan 32 % ,

masing-masing , vs 19 % ; P = 0,04 untuk perbandingan keseluruhan ) . Sedikit

pasien mengalami anemia berat di kelompok yang menerima amfoterisin B

dengan flukonazol ( 29 % dari pasien ) dibandingkan kelompok yang menerima

amfoterisin B monoterapi ( 46 % ) dan kelompok menerima amfoterisin B dengan

flusitosin ( 35 % ) . Modifikasi atau gangguan pengobatan dengan obat studi

terjadi pada delapan pasien di setiap kelompok .

DISKUSI

Populasi penelitian kami ditandai dengan tinggi CSF beban jamur dan proporsi

yang tinggi dari pasien

( 28 % ) dengan skor Glasgow Coma Scale kurang dari 15 pada presentasi , yang

variabel

yang diakui menjadi prediktor penting dari hasil yang sedikit .3,16-22 Hasil

penelitian ini menunjukkan bahwa dalam populasi pasien tersebut , kombinasi

terapi dengan amfoterisin B dan flusitosin adalah terkait dengan ketahanan hidup ,

dibandingkan dengan amfoterisin B monoterapi . kelangsungan hidup Manfaat

jelas 10 minggu setelah pengacakan dan dipertahankan selama minimal 6 bulan .

Selain itu , amfoterisin B ditambah flucytosine dikaitkan dengan kemungkinan

lebih tinggi untuk bertahan hidup tanpa cacat dari itu amfoterisin

B monoterapi .

Perbandingan utama kami tidak memperhitungkan banyaknya . Seperti disebutkan

di atas , tidak ada kesepakatan tentang apakah penyesuaian tersebut adalah wajib

atau bahkan membantu. Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam

kelangsungan hidup antara pasien yang menerima amfoterisin B dikombinasikan

dengan dosis tinggi flukonazol dan orang-orang menerima amfoterisin B

monoterapi , meskipun kematian lebih sedikit terjadi di bekas kelompok pada 10

minggu .

Perbandingan antara perlakuan kombinasi adalah sekunder dan tidak mencapai

statistik arti penting bagi sebagian besar hasil . Namun, dalam perbandingan

eksplorasi hidup pada 6 bulan yang disesuaikan dengan dasar yang telah

ditetapkan faktor , angka kematian secara signifikan lebih tinggi antara pasien

yang menerima amfoterisin B ditambah flukonazol dibandingkan mereka yang

menerima amfoterisin B ditambah flucytosine dan tidak berbeda secara signifikan

dari kematian di antara mereka yang diobati dengan amfoterisin B monoterapi .

Kelangsungan hidup manfaat dengan amfoterisin B ditambah Flusitosin yang

kami amati dalam penelitian ini adalah di kontras dengan hasil uji coba di

Amerika Utara .3 Namun, studi yang menganalisis pengaruh terapi kombinasi

pada 2 minggu , termasuk beberapa pasien dengan gangguan kesadaran , memiliki

rendah tingkat kematian secara keseluruhan , dan mungkin tidak memiliki cukup

kekuatan untuk menunjukkan efek bertahan hidup . kelangsungan hidup manfaat

terlihat dalam penelitian kami secara biologis masuk akal , dikaitkan dengan

peningkatan secara signifikan tingkat ragi clearance. Data izin ini konsisten

dengan studi yang lebih kecil menunjukkan flusitosin yang dikombinasikan

dengan amfoterisin B mengakibatkan lebih cepat izin CSF ragi daripada

amfoterisin B monoterapi atau amfoterisin B ditambah flukonazol dengan dosis

harian 400 mg ( yaitu , dosis yang lebih rendah dari yang digunakan dalam

penelitian kami ) . Sebuah analisis selanjutnya data mentah yang dikumpulkan

dari acak, percobaan dikontrol dan kohort memiliki menyarankan bahwa tingkat

clearance jamur dari CSF dikaitkan dengan hasil.5,6,16 Sebaliknya , penelitian

terbaru dari Afrika Selatan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam

tingkat CSF ragi izin antara amfoterisin B ditambah flucytosine dan Amfoterisin

B ditambah flukonazol , tetapi penelitian dibatasi oleh ukurannya yang kecil dan

jamur yang lebih rendah beban pada pasien , dibandingkan dengan pasien di

study.23 Hubungan antara antijamur pengobatan kombinasi , tingkat clearance ragi

dari CSF , dan kematian yang ditunjukkan pada penelitian kami adalah bukti

bahwa mengoptimalkan antijamur Terapi merupakan faktor penting dalam

meningkatkan hasil meningitis kriptokokus . Tingkat penurunan dari jumlah ragi

CSF adalah penanda potensi hidup dalam evaluasi antijamur – pengobatan

rejimen , meskipun kegunaan mengukur tingkat penurunan jamur dalam

pengobatan individu

pasien tidak jelas . Namun , penelitian kami menunjukkan kelayakan merancang

uji coba pengobatan

untuk meningitis kriptokokal yang bertenaga untuk menilai titik akhir kematian ,

dan studi seperti tampaknya tepat untuk penyakit dengan angka kematian yang

tinggi . Kami menemukan bahwa perbedaan dalam terapi antijamur selama 2

minggu pertama pengobatan 10 minggu dikaitkan dengan manfaat kelangsungan

hidup pada 6 bulan . Antara 10 minggu dan 6 bulan , 4 tambahan kematian terjadi

pada pasien yang menerima amfoterisin

B ditambah flucytosine , dibandingkan 9 dan 12 kematian di pasien yang

menerima amfoterisin

B sendiri dan orang-orang menerima amfoterisin B ditambah flukonazol , masing-

masing. Penyebab kematian pada pasien ini tidak jelas , karena banyak pasien

telah kembali untuk provinsi rumah mereka . Semakin rendah tingkat kematian

antara pasien yang menerima flusitosin , dibandingkan dengan tingkat antara

mereka yang menerima amfoterisin B monoterapi , mungkin karena tingkat yang

lebih rendah dari kecacatan pada pasien ini , yang melindungi mereka dari

komplikasi lebih lanjut , atau tingkat yang lebih rendah kambuh penyakit , sebuah

asosiasi yang telah sebelumnya identified.24,25 Kesimpulannya , hasil penelitian ini

menunjukkan

bahwa terapi kombinasi awal dengan amfoterisin B dan flusitosin selama 2

minggu dalam pengaturan kami dikaitkan dengan penurunan mortalitas di antara

pasien dengan HIV - terkait kriptokokus meningitis ,

dibandingkan dengan 4 minggu amfoterisin B monoterapi . Terapi kombinasi

dengan flukonazol selama 2 minggu tidak ditemukan untuk menawarkan

manfaat . Meningkatkan akses ke flusitosin memiliki potensi untuk mengurangi

jumlah kematian akibat penyakit ini .