KKoolloorreekkttaall KKaarrssiinnooggeenneezz

Berna SAVAfi, Hilal ER‹NANÇ, Sibel PERÇ‹NEL, Arzu ENSAR‹

Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Patoloji Ana Bilim Dal›, Ankara

G‹R‹fi

Kolorektal karsinomalar, Bat›’da, akci¤er ve memekarsinomalar›ndan sonra en s›k ölüme neden olanmalignite grubunu oluflturmakta ve insidans› birçokülkede art›fl göstermektedir (1). Kolorektal kanserdebefl y›ll›k yaflam flans› yaklafl›k %40 kadard›r. Kolo-rektal kanser tedavisinde baflar› elde edilebilmesiiçin erken tan›nmas›, bunun için de kolorektal karsi-noman›n prekürsör lezyonlar›n›n bilinmesi ve kolo-rektal karsinogenez modelinin anlafl›lmas› gerek-mektedir. Bu yaz›da, kolorektal karsinogenezin ikifarkl› geliflim modeli üzerinde durulacakt›r. Bu ba¤-lamda, her iki modelin öncü lezyonlar›n›n morfolo-jik de¤erlendirmesi, kolorektal intraepitelyal neopla-zi kavram› ve herediter sendromlar ayr› ayr› tart›fl›la-cakt›r.

KKOOLLOORREEKKTTAALL KKAARRSS‹‹NNOOGGEENNEEZZ

Kolorektal karsinogenezde genomik instabilitenin ti-pine ba¤l› olarak iki farkl› moleküler geliflim modelitan›mlanm›flt›r (2, 3): 1. kromozomal instabilite ara-yolu ve 2. DNA mikrosatellit instabilite arayolu. Ko-lorektal karsinogenezdeki bu geliflim modellerindenilkinde çeflitli onkogen ve tümör süpressör genlerdegörülen seri mutasyonlar›n ard› ard›na kümülasyonusonucu kromozomal instabilite ortaya ç›kmaktad›r.

Bu arayolda, moleküler de¤ifliklere tan›mlanabilenbir dizi morfolojik de¤iflik efllik etmekte ve lezyonla-r›n progresyonu sonucu kolorektal karsinoma gelifl-mektedir. En erken lezyon lokalize epitelyal prolife-rasyonlar fleklindedir (4). Bunu, küçük adenoma olu-flumu ve daha sonra bunlar›n büyümesiyle displastikde¤iflikliklerin ortaya ç›kmas› ve sonunda da invazivkanserin geliflimi izlemektedir (5). Bu modele ade-noma-karsinoma sekans› ad› verilmifltir ve ilk olarakFearon and Vogelstein taraf›ndan 1990 y›l›nda ta-n›mlanm›flt›r (6). Bu konsepte göre, APC tümör sup-resör gende görülen mutasyon adenom geliflimi bo-yunca erken dönemde yer almakta, daha sonra ade-nomatöz evre boyunca k-ras mutasyonu, maligniteyegeçiflte ise p53 mutasyonu ve kromozom 18q deles-yonundan söz edilmektedir. APC’deki germ-linemutasyonlar Familyal Adenomatöz Polipozis send-romuna yol açarken, sporadik kolorektal karsinomla-r›n %80’inde APC’de somatik mutasyon saptanm›fl-t›r. Bu model tan›mland›ktan sonra geçen süre içindebaflka mutasyonlar da tan›mlanm›flt›r. Ancak baz› ge-netik de¤iflikliklerin sekansda hemen daima ve belliaflamalarda yer ald›¤› izlenirken baz›lar›n›n ise se-kansda daha de¤iflken olarak yer ald›¤› görülmüfltür.Günümüzde kolorektal karsinogenezde alternatifarayollar›n varl›¤› da araflt›r›lmaktad›r.

GGüünncceell GGaassttrrooeenntteerroolloojjii

Güncel Gastroenteroloji 11/1 27

‹kinci arayol ise DNA mismatch onar›m genlerinde-ki genetik bozukluklar nedeniyle oluflan mikrosatel-lit instabilitesi üzerinden gerçekleflmektedir. Buradada çeflitli gen mutasyonlar›n›n akümülasyonu söz ko-nusudur ancak etkilenen genler farkl›d›r ve adeno-ma-karsinoma sekans›ndan farkl› olarak bu genetikde¤iflikliklerin tam karfl›l›¤› olabilecek morfolojikde¤ifliklikler henüz tam olarak idantifiye edilmemiflolmakla birlikte, son y›llarda, “serrated” morfolojiyesahip öncü lezyonlar›n karsinoma ilerleyebilecekleriileri sürülmektedir (7, 8).

DNA “mismatch repair” genler (MMR) spontan mu-tasyonlar sonucu DNA’da oluflan uyumsuz baz çiftieflleflmelerini belirler ve hatan›n tespit edilmesindensonra ortadan kald›r›lmas› ve düzeltilmifl nükleotidinyerlefltirilmesinden sorumludur. DNA “mismatch re-pair” genler replikasyon boyunca do¤ru DNA sente-zinin sa¤lanmas›nda rol alarak genomun stabilizas-yonunu sa¤larlar. Etkin MMR gen aktivitesinin yok-lu¤unda mikrosatellit instabilite (MSI) gözlenir.DNA onar›m genlerindeki germline mutasyonlar“Herediter Non Polyposis Colorectal Cancer”(HNPCC)’e neden olurken, somatik mutasyonlarsporadik kolorektal kanserlerin %10-15’inde görül-mektedir (3, 9). MSI gösteren tümörlerin farkl› kli-nik özellik gösterdi¤i saptanm›flt›r. Bu tümörlerproksimal kolonda lokalizedir, genellikle musinöz

veya andiferansiye özelliktedir. Stromalar›nda belir-gin lenfositik infiltrasyon bulunmaktad›r ve mikrosa-tellit stabil tümörlere göre daha iyi prognoz gösterir-ler. Özellikle sa¤ kolonda lokalize baz› hiperplastikpoliplerin bu tümörlerin öncü lezyonlar› olabilecek-lerine iliflkin son y›llarda literatürde birçok çal›flmayer almaktad›r. Bu arayolda da hiperplastik polip,serrated adenoma ve müsinöz karsinoma fleklindegeliflebilecek bir morfolojik spektrumun bulunabile-ce¤i düflünülmektedir.

AAddeennoommaa--KKaarrssiinnoommaa SSeekkaannss›› vvee PPrreekküürrssöörr LLeezzyyoonn--llaarr

Kolorektal karsinogenezin genetik de¤iflikliklerinakümülasyonu ile normal mukozadan karsinomayado¤ru ilerleyen farkl› morfolojik de¤iflikliklere yolaçarak farkl› lezyonlar›n geliflimi ile karakterli birsüreç oldu¤u kabul edilmektedir. Histolojik gözlem-ler sonucunda ço¤u kolorektal kanser olgusunda mu-kozada normal epitel-adenomatöz epitel-adenomatözdisplazi ile karakterli giderek ilerleyen bir sekans ol-du¤u gösterilmifltir (fiekil 1) (2, 6, 9). Kolorektal kar-sinomlar›n büyük k›sm›n›n bu sekans üzerinden ge-liflti¤i kabul edilmektedir. Adenoma-karsinoma se-kans›nda tan›mlanm›fl en erken morfolojik prekürsörlezyon “aberrant kript oda¤›”d›r (4, 10).

AAbbeerrrraanntt KKrriipptt OOddaa¤¤›› ((““AAbbeerrrraanntt CCrryypptt FFooccii””:: AACCFF))::Kolorektumda epitelyal neoplazinin en erken morfo-

28 Mart 2007

fifieekkiill 11.. Adenom-karsinom sekans›

lojik prekürsörü olarak kabul edilen ACF’›n normalkolon mukozas› ve adenomatöz polip aras›nda birgeçifl lezyonu oldu¤u düflünülmektedir (4, 10). Kolo-rektal karsinogenezdeki rolü, baz› ACF’lerde displa-zinin ve kolorektal kanserde gözlenen baz› genetikve epigenetik de¤iflikliklerin (APC de¤ifliklikleri, K-ras mutasyonlar›, MSI ve p16 geni ve di¤er CpGadalar›n›n metilasyonu gibi) saptanmas› ile destek-lenmektedir. ‹lk olarak azoxymetan verilmifl s›çan-larda metilen mavisi ile boyal› mukozal tabakan›nmikroskopik muayenesi veya “magnifying” endos-kopla ya da kromoendoskopi ile azalm›fl musin içeri-¤i ile birlikte normale göre daha genifllemifl, kal›nlafl-m›fl ve koyu boyanm›fl kriptler fleklinde tan›mlan-m›flt›r. ACF tek bir kript ya da 200 veya daha fazlakriptten oluflabilir. Yüzey düz ya da hafif kabar›kolabilir. Mikroskopik olarak ise Hiperplastik (hete-roplastik/nondisplastik), Displastik ve Mikst tiplerivard›r. ACF’›n %65-95’inin hiperplastik özellikteoldu¤u bildirilmektedir. Displastik ACF, FAP olgu-lar›nda sporadik kolorektal kanserlere göre daha s›kgörülmektedir.

AAddeennoommaa:: Kolorektumda neoplastik polipler, epitel-yal proliferasyon ve prolifere epitelde displazi gelifli-mi ile karakterizedir ve adenomatöz polip veya ade-noma olarak adland›r›l›rlar (5). Adenomatöz poliplergerçek neoplastik lezyon olup, karsinoma prekürsö-rüdürler. Kolorektal karsinomalar›n büyük ço¤unlu-¤unun adenomatöz poliplerden geliflti¤i düflünül-mektedir. Kolorektal adenokarsinoma prevalans›yüksek olan ülkelerde kolonik adenomatöz polipprevalans›n›n da yüksek olmas›, adenomatöz polipgeliflen hastalarda kolorektal karsinoma geliflimi ris-kinin artmas›, adenomatöz poliplerin karsinomalaragöre daha genç yafl grubunda görülmesi, kolonosko-pik polipektomi yap›lan hastalarda kolorektal kanserinsidans›nda azalma bildirilmesi gibi bulgular da bu-nu desteklemektedir. Adenomatöz polip prevalans›40 yafl öncesi yaklafl›k %20-30 iken, 60 yafltan sonra%40-50’dir (11). Kad›n ve erkeklerde eflit oranda iz-lenir. Adenomatöz polipler histolojik olarak epiteldehiperselülarite, hiperkromatik nükleus, de¤iflik dere-celerde stratifikasyon ve polarite kayb› ile karakter-lidir (5, 11).

TTüübbüülleerr AAddeennoommaa ((TTAA)):: Genellikle protrude, sferikve pedünküle ya da non-protrude (“flat”) olurlar.Mikroskopik olarak displastik glandüler komponentluminal yüzeyin en az %80’ini kaplar. Sapl› TA’dasap, normal kolon mukozas›ndan oluflur, adenoma-töz epitel ise polibin bafl k›sm›nda yer al›r. Nadirençaplar› 2,5 cm’yi geçebilir.

VViillllöözz AAddeennoommaa ((VVAA)):: Tipik olarak sesildirler ve 10cm gibi büyük çaplara ulaflabilirler. Mikroskopikolarak displastik glandüler epitelle döfleli ince villözprojeksiyonlar luminal yüzeyin %80’inden fazlas›n›kaplar. Villöz projeksiyonlar normal kolorektal mu-kozan›n iki kat›ndan daha fazla yüksekliktedir.

TTüübbüülloovviillllöözz AAddeennoommaa ((TTVVAA)):: Tübüler ve villözkomponentlerin %80/%20 ile %20/%80 aras›ndakioranda birarada bulunmas›yla tan›mlan›r.

““SSeerrrraatteedd”” nneeooppllaazzii sseekkaannss›› vvee pprreekküürrssöörr lleezzyyoonnllaarr

“Serrated” neoplazi sekans›ndaki prekürsör lezyon-lar “serrated” arkitektüre sahip bir polip spektrumun-dan oluflmaktad›r ve bu nedenle bu poliplere “serra-ted” polipler ad› verilmifltir. ‹lk olarak Longacre veFenoglio-Preiser kolorektumda 3 tip “serrated” poliptan›mlam›fllard›r: hiperplastik polip, mikst hiperplas-tik-adenomatöz polip ve “serrated” adenoma (12).

HHiippeerrppllaassttiikk PPoolliipp ((HHPP)):: S›kl›kla rektum yerleflimlibenign epitelyal proliferasyonlard›r. Sigmoid kolon-da da bulunabilirler. Proksimal kolonda daha az göz-lenirler. Ço¤u hiperplastik polip 3-6 mm boyutunda-d›r. Boyut nedeniyle s›kl›kla semptomsuzdur. Kolo-noskopi s›ras›nda insidental olarak tespit edilirler.Hiperplastik polip insidans› yafl ile iliflkili olup, 40yafltan sonra insidans› artar. Makroskopik olarakçevre mukoza ile ayn› renkte ya da daha soluk görü-len, küçük konveks yap›dad›r. Nadiren pedinküllüolabilir. Mikroskopik olarak iyi diferansiye goblethücreleri ve absorbtif epitel ile döfleli, dar laminapropria ile birbirinden ayr›lan çok say›da kript içerir-ler. Genel olarak premalign lezyon olarak kabul edil-memelerine karfl›n, baz› subtiplerinin özellikle “ser-rated” neoplazi spekrumunda yer alabileceklerinigösteren çal›flmalar literatürde giderek artmaktad›r(fiekil 2).

GG 29

SSeessiill ““sseerrrraatteedd”” PPoolliipp//aaddeennoommaa:: “Tehlikeli” hiperp-lastik polip konsepti ilk olarak Torlakovic ve Snovertaraf›ndan ortaya at›lm›flt›r (12). Bu araflt›r›c›lar, Hi-perplastik Polipozis Sendromunda görülen hiperp-lastik poliplerin konvansiyonel hiperplastik polipler-den farkl› oldu¤unu ve sendromun “serrated” adeno-matöz polipozis olarak adland›r›lmas› gerekti¤iniöne sürmüfllerdir. Bu varyant hiperplastik polipler,büyük çapl›, afl›r› “serration” gösteren, kript dilatas-yonu, horizontal kript bulunduran, subepitelyal kal›nkollagen band›n bulunmad›¤›, müsin sekresyonu art-m›fl, hiperprolifere ve endokrin hücre içermeyen po-lipler olarak tan›mlanm›flt›r. Daha sonraki çal›flmala-r›nda, bu lezyonlar›n tüm “serrated” poliplerin%18’ini oluflturduklar›n› göstermifllerdir. Bu neden-le, bu poliplere hiperplastik polip yerine sesil “serra-ted” adenoma ad›n›n verilmesini önermifllerdir. Sesil“serrated adenoma”n›n karakteristik özellikleri flun-lard›r: kript bazalinde afl›r› “serration”, yüzeyde vil-löz/papiller yap›n›n artmas›, kript dallanmas›nda ar-t›fl, horizontal kript yerleflimi, kript dilatasyonu, epi-tel/stroma oran›nda art›fl (> %50), kript proksimalin-de mitoz ve sitolojik atipi varl›¤› (büyük vezikülernükleus ve belirgin nükleolle karakterize), müsin ya-p›m›nda art›fl. Bu kriterlerden 4 ya da daha fazlas›n›n

bulunmas› durumunda hiperplastik polip varyant›;sesil “serrated” adenoma olarak de¤erlendirilmeleriönerilmektedir. Bu görüfllere destek olacak flekilde,daha sonraki y›llarda da, sa¤ kolon yerleflimli hiperp-lastik poliplerin MSI olan kolorektal adenokarsino-malarla iliflkisini gösteren kan›tlar elde edilmifltir.

““SSeerrrraatteedd”” AAddeennoommaa ((SSAA)):: Di¤er adenomatöz polip-lere göre oldukça yeni tan›mlanm›fl antitelerdir (14-17). Morfolojik olarak yap›sal özellikleri hiperplas-tik poliplere benzerlik gösterirken, sitolojik özellik-leri adenomatöz poliplere benzemektedir. ‹nsidans›%0,6-1,3 olarak bildirilmifltir. Makroskopik olaraksapl› veya sesil olabilirler. Ortalama çap 2-10 mmaras›nda bildirilmifltir. Mikroskopik olarak küçükbüyütmede kript epitelinde testere difli benzeri ”ser-rated” görünüm dikkati çeker, ancak hiperplastik po-liplere k›yasla kriptler daha elonge, dilate görünüm-de ve daha kompleks dallanma gösterirler. Sitoplaz-mik eozinofili dikkat çekicidir. Büyük büyütmede,kriptleri döfleyen stratifiye epitel daha immatür vedisplastiktir ve nükleuslar daha elonge olup, belirginnükleol ve atipi içerirler. Özellikle kriptlerin luminalk›sm›n› döfleyen epitelde bu de¤iflikliklerin görülme-si hiperplastik poliplerden ayr›m›nda çok de¤erli birbulgudur. Bu poliplerde tübüler ya da villöz kompo-

30 Mart 2007

fifieekkiill 22.. Serrated polip-neoplazi sekans›

nente rastlanabilmekle birlikte, düflük düzeyde MSIvarl›¤› ve müsin konfigürasyonundaki de¤ifliklik“serrated” adenomlar›n ayr› bir antite olarak karakte-ristik özellikleridir. Literatürde, “serrated” adenom-larda da %7-15 oran›nda karsinoma in situya eflde¤era¤›r displastik odaklara rastlanabilece¤i bildirilmek-tedir.

MMiikksstt HHiippeerrppllaassttiikk--AAddeennoommaattöözz PPoolliipp ((MMPP)):: Klasikadenoma ve hiperplastik polibin kollizyonu olaraktan›mlanmaktad›r. Hem hiperplastik polip alanlar›hem de adenoma alanlar› bulundurmaktad›r. Litera-türde bu poliplerde de¤iflen derecelerde “serrated”komponentin de bulunabilece¤ini belirten çal›flmalaryan› s›ra bu poliplerin özellikle non “serrated” ade-nomlar ile hiperplastik polip kombinasyonu oldu¤u-nu ileri süren araflt›r›c›lar da vard›r. Bu antitenin var-l›¤› hiperplastik poliplerin nonneoplastik olma özel-liklerinin sorgulanmas›na yol açm›flt›r.

Literatürde, rektosigmoidin proksimalinde ve büyükhiperplastik poliplere, >1 cm çapl› herhangi bir “ser-rated” lezyona, mikst polip, “serrated” adenom, sesil“serrated” polip olarak raporlanm›fl her polibe kufl-kuyla yaklafl›lmas› ve total eksizyonlar› ile uygun fle-kilde izlenmeleri önerilmektedir (15, 17, 18). Ayr›ca,bu poliplerin moleküler temellerine iliflkin çal›flma-larda, ilginç olarak, kolondaki lokalizasyonlar›n›nmoleküler mekanizmalar› belirledi¤ine dair sonuçlarelde edilmifltir. Buna göre sa¤ kolon lokalizasyonluolanlar›n MSI arayolunu izledi¤i, sol kolon lokali-zasyonlular›n ise birçok tümör süpressör gen ve on-kogen mutasyonlar›n›n akümülasyonu ile ortaya ç›-kan kromozomal instabilite gösterdi¤i anlafl›lmakta-d›r (19-21).

KKoolloorreekkttaall iinnttrraaeeppiitteellyyaall nneeooppllaazzii

Yukar›da tan›mlanan her adenoma tipinde karsinomoda¤› bulunabilir ve genellikle bu odak tüm öncü de-¤iflikliklerin bir süreklili¤i fleklinde geliflir. Adenomaiçinde hafiften a¤›ra dek de¤iflen displazi oda¤› vedevam›nda karsinom oda¤› görülebilir. Literatürdemalign polip terminolojisinin invaziv karsinom(muskularis mukozay› geçerek submukozaya infiltreolmufl tümörler) bulunduran polipler için kullan›ld›-¤› görülmektedir. Bu tan›mda intraepitelyal ya da

intramukozal karsinom oda¤› içeren adenomlar yeralmamaktad›r. Bunun gerekçesi olarak da, mukozalkarsinomlar›n metastaz yapma potansiyelinin bulun-may›fl› gösterilmektedir. TNM evreleme sisteminegöre pTis (is: in situ) glandüler bazal membranla s›-n›rl› malign hücreler (intraepitelyal karsinom) ilemukozal lamina propriaya infiltre olan malign hücre-leri (intramukozal karsinom) kapsamaktad›r. Musku-laris mukozaya infiltre olan ancak onu geçmeyen tü-mörler de intramukozal karsinom olarak de¤erlendi-rilmekte ve Tis kategorisinde yer almaktad›r. Mus-kularis mukoza penetrasyonu ya da submukozaya in-vazyon ise pT1 olarak de¤erlendirilmektedir. Yük-sek grade’li displazi ile intraepitelyal karsinom s›k-l›kla efl anlaml› terimler olarak kullan›lmaktad›r. Bu-rada dikkati çeken nokta, kolorektum d›fl›nda, nere-deyse tüm organ sistemlerinde, karsinoma in situ,bazal membran› penetre etmeyen maligniteler ve in-vaziv karsinoma, ise stromay› invaze eden tümörleriçin kullan›lan terimler olmalar›d›r (11). Stromal in-vazyon di¤er tüm maligniteler için son derece önem-li bir parametredir çünkü stromadaki lenfatikleri in-vaze etme olas›l›¤›n› ortaya koymaktad›r. Kolorektalkanserde ise, pTis intramukozal karsinomlar içinkullan›lmakta ve kolorektal mukozan›n özelli¤indenötürü, mukozal invazyon lenf nodu metastaz›na ne-den olmamaktad›r. Ancak, karsinoma in situ terimiy-le hem intraepitelyal karsinom, hem de intramukozalkarsinomdan söz edilebiliyor olmas›, de¤erlendirme-de kar›fl›kl›klara neden olabilecektir. Bu nedenle, int-raepitelyal karsinom ve intramukozal karsinom ter-minolojisinin de in situ karsinomun (pTis) yan›s›rakullan›lmas› önerilmektedir.

Displazi de¤erlendirmesinde objektif kriterlerin bu-lunmay›fl› intra ve interobserver de¤iflkenli¤i artt›r-makta ve yine Do¤u ile Bat›’n›n displazi de¤erlen-dirmesinde kulland›¤› kriterlerin farkl›l›¤› literatürdede bir kaos yaflanmas›na yol açmaktad›r. Bu durumudüzeltmek amac›yla bir dizi konsensus toplant›s› ya-p›lm›fl ve sonuçta 2000 y›l›nda Viyana’da toplanançok say›da eksper gastrointestinal patolog taraf›ndanyeni bir klasifikasyon flemas› oluflturulmufltur; Viya-na Klasifikasyonu (22). Buna göre, kolorektal epitel-yal lezyonlar 5 gruba ayr›larak de¤erlendirilmekte,

GG 31

her grup için histopatolojik kriterlerin ve ortak termi-nolojinin yan› s›ra lezyonlar›n klinik izlemlerine ilifl-kin de¤erlendirmeler de yer almaktad›r. Ancak lite-ratür incelendi¤inde rutin patoloji prati¤inde Viyanaklasifikasyonunun beklenildi¤i kadar yayg›n kulla-n›lmad›¤› anlafl›lmaktad›r.

HHeerreeddiitteerr SSeennddrroommllaarr

Kolorektal kanser geliflimin spektrumunda birçokherediter sendromun da yer ald›¤› bilinmektedir. An-cak bu yaz›da herediter sendromlar, özellikle mole-küler temelleri ve prekürsör lezyonlar› aç›s›ndanönemli oldu¤unu düflünülen üç sendromla s›n›rland›-r›lacakt›r.

FFaammiillyyaall AAddeennoommaattöözz PPoolliippoozziiss ((FFAAPP)):: “Adenoma-tosis Polyposis Coli” (APC) geninde germline mu-tasyon sonucu görülen, nadir olarak izlenen otozo-mal dominant geçiflli kal›tsal bir sendromdur (2, 9).FAP olgular›nda germline APC mutasyonuna kolonkanser hücresinde kalan allelde somatik mutasyonveya delesyon efllik eder. FAP’da kalan allelde izle-nen somatik gen mutasyonu veya delesyon desmoidtümör, duodenal adenom, gastrik veya periampullerkarsinom gibi ekstrakolonik malignitelerle ilgilidir.Hastalarda ikinci veya üçüncü dekatta yüzlerce veyabinlerce polip geliflimi ile karakterlidir. Sporadik ko-lorektal karsinomlara göre daha erken yaflta karsi-nom geliflimi gözlenir. Bu sendromda görülen polip-ler sporadik adenomlarla benzerdir. Olgularda kolonmukozas›nda ACF, oligokriptal adenom gibi erkenprekürsör lezyonlara s›kl›kla rastlan›r. APC gendemutasyonun bulundu¤u alana göre de¤iflen fenotipikvaryantlar› tan›mlanm›flt›r. Daha az say›da polip ge-liflimi ile karakterli “attenüe FAP”da germline mu-tasyon amino terminal bölgede ilk 157 aminoasittegözlenmektedir. Attenüe FAP olgular›n›n aksine da-ha agresif seyirli ve 5000’in üzerinde polip geliflimiile karakterli “agresif FAP”da germline mutasyon“mutation cluster region (MCR)” da izlenir.

Gardner sendromu olarak bilinen FAP’in farkl› birfenotipik varyant›nda kolorektal polipozis yan›s›raosteoma, fibroma ve epidermoid kistler görülmekte-dir. Gardner sendromunda “truncating” mutasyon1453-1578 kodonlar› aras›nda gözlenir. FAP’›n di-

¤er bir varyant› olan Turcot sendromunda da Medul-lablastom ve kolorektal kanser birlikteli¤i gözlenir-ken genetik defektin germline APC mutasyonu oldu-¤u gösterilmifltir.

HHeerreeddiitteerr NNoonn--ppoolliippoozziiss KKoolloorreekkttaall kkaannsseerr((HHNNPPCCCC)):: Kolorektal kanserlerin %5-10 kadar›n›oluflturur (3). Otozomal dominant geçifllidir.HNPCC’de MMR genlerde (hMSH2, hMLH1,hPMS1, hPMS2, hMSH6) bir allelde germline mu-tasyon vard›r ve defektif MMR ve RER+ fenotip içindi¤er allelde somatik mutasyon gerekmektedir. DNAMMR fonksiyonunun kayb› genom boyunca h›zlamutasyonlar›n oluflmas›na (özellikle mono-di nukle-otid tekrar sekanslar› olan genlerde) ve tan›mlay›c›bir prekürsör lezyon oluflmadan ya da saptanamadanh›zla adenokarsinom geliflimine yol açmaktad›r.HNPCC’de hemen hemen tüm olgularda mikrosatel-lit instabilite gösterilmifltir. HNPCC olgular› 1991ve1999 y›llar›nda “International Collaborative Gro-up on HNPCC” taraf›ndan belirlenen Amsterdamkriterlerine göre de¤erlendirilmektedir. Buna göre;

1. Kolorektal kanser biri birinci derecede olmak üze-re ailede en az›ndan 3 kiflide olmal›,

2. En az›ndan iki jenerasyonda gözlenmeli,

3. En az›ndan biri 50 yafl öncesinde tan› alm›fl olma-l›d›r.

HHiippeerrppllaassttiikk PPoolliippoozziiss:: Kolorektumda yayg›n, büyükçapl›, özellikle proksimali tutan ve genellikle ailevikarakterde multipl hiperplastik polip varl›¤›yla ka-rakterli sendromdur (19, 20). Buradaki hiperplastikpolipler rektosigmoidde s›k görülen soliter hiperp-lastik poliplere göre daha büyük çapa sahip, proksi-mal kolonda yayg›n olabilen ve epitelde displastikde¤ifliklikler gösterebilen kanser öncüsü lezyonlar-d›r. WHO (11) taraf›ndan önerilen tan› kriterleri flun-lard›r:

1. Sigmoid kolonun proksimalinde ikisinin çap› 10mm’den büyük en az 5 hiperplastik polip

2. 1. derecede akrabas›nda HPS olan bir bireyde sig-moid kolon proksimalinde lokalize herhangi bir say›-da hiperplastik polip

32 Mart 2007

3. Tüm kolonda yayg›n 30’un üzerinde herhangi birçapta hiperplastik polip

Bunlar›n ço¤u histopatolojik olarak s›k görülen soli-ter hiperplastik poliplerden büyük çaplar› d›fl›ndafarks›zd›r. Proliferasyon zonu sporadik HP’deki gibikript bazalindedir ve kript proksimalinde epitelde“serration” vard›r. Küçük bir k›sm›nda konvansiyo-nel adenom ya da “serrated” adenom özelli¤indedisplastik bir odak bulunabilir.

SONUÇ

Kolorektal karsinomlar, çok say›daki prekürsör lez-yonlar› ile birlikte, rutin patoloji prati¤inin ve özel-likle gastrointestinal patologlar›n önemli bir vakagrubunu oluflturmaktad›r. Önceleri, adenomlar› sub-tiplendirme, epitelyal displaziyi grade’leme, kanser-leflmeyi saptama, evreleme gibi de¤erlendirmeler ya-

parken, patologlar art›k “masum” sayd›klar›/sand›k-lar› hiperplastik poliplere daha “kuflkucu” yaklafla-cak, varyantlar›n› tan›yacak, sa¤ ve sol kolon tümör-lerinin morfolojik ayr›nt›lar›na ve belki de öncü lez-yonlar›n›n (varsa) ipuçlar›na dikkat edeceklerdir.Bunun yan› s›ra, adenoma-karsinoma sekans› gibi iyitan›mlanm›fl ve moleküler temeli büyük oranda ay-d›nlat›lm›fl bir modele sahip olmas›na karfl›n, kolo-rektal karsinogenez yeni modellerin tan›mland›¤› di-namik bir süreç olarak araflt›rmac› patologlar aç›s›n-dan da tüm çekicili¤ini korumaktad›r. Burada özetle-nen bilgiler eflli¤inde, bizlere, Türkiye’de çal›flan pa-tologlara düflecek görev de kolorektal karsinom veöncü lezyonlar›n›n ülkemizdeki da¤›l›m›n› ve bizeözgü say›labilecek morfolojik ve moleküller özellik-lerini ortaya koymak üzere çok merkezli çal›flmalarplanlamak olacakt›r.

GG 33

KAYNAKLAR1. Ponz De Leon M, Di Gregorio C. Pathology of colorectal cancer.

Digest Liver Dis 2002; 33: 372-88.

2. Daniel C. Chung. The genetic basis of colorectal cancer: Insightsinto critical pathways of tumorigenesis. Gastroenterology 2000;119: 854-65.

3. Lynch John P, Hoops Timothy C. The genetic pathogenesis of co-lorectal cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2002; 16: 775-810.

4. Roncucci L, Pedroni M, Vaccina F. Aberrant crypt foci in colorec-tal carcinogenesis. Cell and crypt dynamics. Cell prolif 2000; 33:1-18.

5. Burgart LJ. Colorectal polyps and other precursor lesions. Needfor an expanded view. Gastroenterol Clin N Am 2002; 31: 959-70.

6. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Genetic alterationsduring colorectal tumor development. N Eng J Med 1988; 319:525-32.

7. Lino H, Jass JR, Simms LA. DNA microsatellit instability inhyperplastic polyps, serrated adenomas and mixed polyps a mildmutator pathway for colorectal carcinoma. J Clin Pathol 1999; 52:5-9.

8. Matsumato T, Mizuno M, Shimizu M. Clinical pathological featu-res of serrated adenoma of the colorectum: comparison with tradi-tional adenoma. J Clin Pathol 1999; 52: 513-6.

9. Houlston RS. What we could do now: molecular pathology of co-lorectal cancer J Clin Pathol 2001; 54: 206-14.

10. Shpitz B, Bomstein Y, Mekori Y, et al. Aberrant crypt foci in hu-man colons: distribution and histomorphologic charecteristics.Hum Pathol 1998; 29: 469-75.

11. SR Hamilton, B Vogelstein, S Kudo, et al. (Eds.), World HealthOrganization Classification of Tumours, Pathology & Genetics,Tumours of the Digestive System, IARC Press, Lyon 2000 103-47.

12. Longacre TA, Fenoglio-Preiser CM Mixed hyperplastic adenoma-

tous polyps/serrated adenomas: a disticnt form of colorectal neop-

lasia. Am J Surg Pathol 1990; 14: 524-37.

13. Torlakovic E, Snover DC. Serrated adenomatous polyposis in hu-

mans. Gastroenterology 1996; 110: 748-55.

14. Jass JR. Serrated route to colorectal cancer. Back street or super

highway? J Pathol 2001; 193: 283-5.

15. Huang CS, O’Brien MJ, Yang S, et al. Hyperplastic polyps, serra-

ted adenomas, and the serrated polyp neoplasia pathway. Am J

Gastroenterol 2004; 99: 2242-55.

16. Higuchi T, Jass JR. My approach to serrated polyps of the colorec-

tum. J Clin Pathol 2004; 57: 682-6.

17. Higuchi T, Sugihara K, Jass JR. Demographic and pathological

haracteristics of serrated polyps of colorectum. Histopathology

2005; 47: 32-40.

18. Jass JR. What’s new in hereditary colorectal cancer? Arch Pathol

Lab Med 2005; 129 (11): 1380-4.

19. Hyman NH, Anderson P, Blasyk H. Hyperplastic polyposis and

the risk of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2004; 47: 2101-4.

20. Ferrandez A, Samowitz W, DiSario JA, et al. Phenotypic charac-

teristics and risk of cancer development in hyperplastic polyposis:

Case series and literature review. Am J Gastroenterol 2004; 99:

2012-8.

21. Hawkins NJ, Ward RL. Sporadic colorectal cancers with mic-

rosatellit instability and their possible origin in hyperplastic polyps

in serrated adenoma. J Natl Cancer Inst. 2001; 93: 1307-13.

22. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. The Vienna clas-

sification of gastrintestinal neoplasia. Gut 2000; 47: 251-5.