Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4.İç Hastalıkları Kliniği

Şef: Doç. Dr. Refik DEMİRTUNÇ

KOLOREKTAL KANSERLİ HASTALARDA PROGNOSTİK

FAKTÖRLERLE VÜCUT KİTLE İNDEKSİ

ARASINDAKİ İLİŞKİ

Dr. Volkan KONYA

Uzmanlık Tezi

İSTANBUL - 2009

2

Asistanlık sürem boyunca bilgi ve becerilerinden yararlandığım Hocalarım Sayın Doç.

Dr. Haluk Şavlı, Sayın Doç. Dr. Refik Demirtunç ve Sayın Doç. Dr. Murat Duranay’a en içten

teşekkürlerimi sunarım.

Yine rotasyonlarım süresince eğitimime katkılarından dolayı Enfeksiyon Hastalıkları

ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Sayın Prof. Dr. Paşa Göktaş’a, Klinik Biyokimya Klinik

Şefi Sayın Uzm. Dr. Sacide Atalay’a, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi

Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Mevhibe

Esen Akkaya’ya, Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji

Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Mehmet Özkan’a, tüm asistanlık sürecimde her zaman yanımda

olan kliniğimiz Başasistanı Sayın Uzm. Dr. Mehmet Fatih Akdoğan’a ve Süreyyapaşa Göğüs

Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Göğüs Hastalıkları

Kliniği’nden Başasistan Uzm. Dr. Sevinç Bilgin’e,

Tezimin hazırlanmasındaki katkılarından dolayı, hastanemiz Tıbbi Onkoloji

Ünitesi’nden Sayın Uzm. Dr. Mehmet Aliustaoğlu’na, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp

Fakültesi Halk Sağlığı ABD Öğretim Üyesi Sayın Doç. Dr. Gülsüm Nurhan İnce’ye ve

kliniğimizden başladığım günden bugüne her zaman yanımda olan ve desteğini esirgemeyen

asistan arkadaşım Sayın Dr. Murat Gücün’e ve Tıbbi Onkoloji Ünitesi’ndeki tüm hemşire ve

personel arkadaşlara,

Ayrıca 5 yıl boyunca birlikte çalıştığım ve büyük mutluluk duyduğum 4. Dahiliye

Kliniği uzman, asistan, hemşire ve tüm çalışanlarına,

Yine bu süre içerisinde desteklerini ve sevgilerini her zaman yanımda hissettiğim

sevgili eşim, çocuklarım, annem, babam, ablam ve tüm aileme,

Teşekkür ederim.

3

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ ………………………… …… 4

GENEL BİLGİLER ……………………………… 6

MATERYAL VE METOD ……………………….. 33

BULGULAR ……………………………… 35

TARTIŞMA ……………………………… 41

ÖZET ……………………………… 45

KAYNAKLAR ……………………………… 47

4

GİRİŞ VE AMAÇ

Kolon ve rektum kanserleri tüm dünyada kansere bağlı morbidite ve

mortalitenin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Kanser görülme ve morbidite

ve mortalite oranı az gelişmiş ülkelerde 5.sırada, gelişmiş ülkelerde 2.sırada yer

almakta iken ülkemizde 3.sıklıkta görülmektedir. Bu da özellikle gelişmiş

ülkelerde hem görülme hem de morbidite ve mortalite oranının daha yüksek

olduğunu göstermektedir(1). Her yıl için yaklaşık olarak 1 milyon kolorektal

kanser teşhisi konulmakta ve yarım milyondan fazla hasta da kolorektal

kanserden ölmektedir(1,2).

Kolorektal kanserin görülme oranlarının geniş bir coğrafik varyasyon

göstermesinden dolayı, gözlemler ve çeşitli çalışmalar diyet (3,4), fiziksel

aktivite(5), obezite(6), diyabetes mellitus’u(7) kapsayan hayat tarzı risk

faktörlerinin bu hastalığın etiyolojisinde rol oynadığını düşündürmektedir(8).

Obezite, vücutta fazla miktarda yağ dokusunun birikmesi veya vücut

ağırlığında boy uzunluğu ile ilişkili standardın üzerindeki artışla

tanımlanmaktadır. Tüm dünyada obezite prevalansının halen 300 milyon olduğu

tahmin edilmektedir. Bu sayının 2015 yılında 700 milyona çıkacağı tahmin

edilmektedir.

Obezite, kolorektal kanser riskini normal kilodaki bireylere göre %7–60

arttırır(6,9–11). Obezitenin kolorektal kanser riskini %20 arttırdığı farz edilirse

dünya çapında her yıl için 10000 kolorektal kanserli vaka ciddi fazla kiloya

bağlıdır(12,13). Bu sayının 2015 yılında 25000 üzerine çıkacağı düşünülmektedir.

1940 yılında ilk kez artkın vücut ağırlığının bazı kanserlerin gelişimiyle ilişkili

olabileceği hipotezi öne sürülmüştür(14). Yapılan bazı epidemiyolojik çalışmalar

gelişmiş ülkelerde görülen en sık ve tüm dünyadaki 4.en sık kanser olan

kolorektal kanser ile obezitenin arasında kesin bir bağlantı olduğunu

düşündürmektedir(15).

5

Vücut kitle indeksi obeziteyi tanımlamada sık kullanılan bir tanımlamadır.

Vücut kitle indeksine göre obezite sınıflandırılmaktadır. Birçok epidemiyolojik

çalışmada vücut ölçüsü ile kolorektal kanser arasındaki muhtemel ilişki

incelenmiştir. Genel olarak vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksini erkeklerde

kolon kanseri ile pozitif ilişki olduğu bulunmasına karşın kadınlarda zayıf veya

ilişkisiz olduğu rapor edilmiştir. Küçük sayıda çalışmada rektal kanser ile ilgili

ilişkiler incelenmiş ama çoğunda vücut ağırlığı veya VKI ile ilgili bir ilişki

bulunmamıştır(16–23).

Obezite insülin rezistansına neden olur ve bu yüksek miktarda IGF

salınımı sağlar(24). Bu hormonlar insülin ve IGF-I hayvan çalışmalarında ve

epidemiyolojik çalışmalarda kolorektal kanser ile ilişkilidir(24–26).

Artmış VKİ azalmış fiziksel aktivite ile korele olabilir(27). Bazı çalışmalar

VKİ’nin etkilerinin kolonun tutulduğu bölgeye göre farklılıklar gösterdiğini

bildirmiştir. Distal kolon kanseri proksimal kolon kanserine göre VKİ ile daha

kuvvetli ilişki içerisindedir(28–32).

Tüm bu bilgiler doğrultusunda bizim çalışmamızdaki amacımız kolorektal

kanserlerin prognostik faktörleri ve sağkalımı ile vücut kitle indeksi arasında bir

ilişki olup olmadığını ortaya koymaktır.

6

GENEL BİLGİLER

EPİDEMİYOLOJİ

Kolorektal kanserler her iki cinsiyetteki tüm kanserlerin %9,7’sinden ve

kanser ölümlerinin %8,4’ünden sorumludur(33). Erkeklerde akciğer ve prostat,

kadınlarda ise akciğer ve meme kanserinden sonra en sık görülen kanserlerdir.

Her yıl yaklaşık olarak 800000 yeni kolorektal kanser vakasının meydana

geldiğine inanılmaktadır. Yılda tahmin edilen mortalite ise yaklaşık 450000

kadardır. 2001 yılında ABD’de yeni 130000 kolorektal kanser olgusu saptanmış

ve yaklaşık 60000 kişinin bu hastalık nedeniyle öldüğü belirtilmiştir(34).

Prevalans tahminleri 50 yaş ve üzeri taranmamış kişilerin %0,5–2 invaziv

kolorektal kanser, %1–1,6 insitu karsinom, %7–10 1cm’den büyük adenoma ve

%25–40 herhangi bir boyuttaki adenoma bulunma ihtimalini ortaya koymuştur.

Yaş kolorektal kanser insidansını diğer demografik faktörlerden daha

fazla etkiler. Sporadik kolorektal kanser insidansı tüm gruplar için 40 yaş

üzerinde dramatik olarak artmaktadır. Tüm ülkelerde yaş standardize insidans

oranı kadınlarda erkeklerden daha düşüktür(34). 1990’da erkeklerdeki kolorektal

kanser insidansı 19,4/100.000 ve kadınlarda 15,3/100.000’dir.

1.Coğrafya: Kolorektal kanser insidansında coğrafik değişimler çevresel

faktörlerin önemini vurgulamaktadır. En yüksek ve en düşük insidans oranları

arasında yaklaşık 30–40 kat civarında farklılık görülür. Alaska’da insidans

70/100.000’i aşarken, Gambiya ve Cezayir’de 2/100.000’den daha az

görülmektedir. Genel olarak söylenebilir ki, kolorektal kanser insidansı ve

mortalitesi gelişmiş Batı ülkelerinde en yüksektir(35–39).

7

2.Popülâsyon Gruplarındaki Göç: Çalışmalar göstermektedir ki;

kolorektal kanserlerin düşük insidanslı görüldüğü bölgelerden, yüksek insidanslı

görüldüğü bölgelere göçenler bir kuşak içinde gittikleri bölgenin insidansına

ulaşmaktadır(40,41).

3.Irk: Bazı Ashkenazi Yahudilerinde bulunan kalıtsal APC

(Adenomatous Polyposis Coli) gen mutasyonu (I1307K mutasyonu), kolorektal

kanser riskinde artışı göstermektedir. DNA mismatch onarım genlerindeki

kalıtsal mutasyonlar Afrikalı Amerikalılarda daha yaygındır(42–45).

4.Sosyoekonomik Faktörler: Genellikle kanser insidansı ve mortalite

oranı ekonomik düzeyi yüksek olan ülkelerde daha yüksektir. Buna kuvvetle

muhtemel yüksek yağ ve kırmızı et tüketimi, obeziteye neden olan fiziksel

aktivite yokluğu ve mortalitedeki değişiklikler neden olabilir(45–47).

5.Anatomik Değişim: Klasik olarak kolon kanseri sol kolon ve distal

kolon hastalığı olarak bilinmektedir. Bununla birlikte sağ ve proksimal kolon

kanseri insidansı Kuzey Amerika’da ve Avrupa’da artmaktadır. Asya’da da

benzer bir eğilim gözlenmektedir. Bu anatomik değişim olasılıkla

multifaktöryeldir: 1) Yaşam süresinin uzaması artıyor. 2) Lüminal prokarsinojen

ve karsinojenlere kolon ve rektumun farklı bölgelerinde cevap değişebilir. 3)

Genetik faktörler tercihen mikrosatellite instabilite ile sonuçlanan mismatch

repair genlerindeki defektlerle ilişkili olarak proksimal kolon kanserlere neden

olurlar ve kromozomal instabilite sol kolon ve rektal karsinomlarda üstün

olabilir. Bu gelişmeler özellikle tarama prosedürlerinde, ilaçla korumaya

cevapta, kemoterapiye cevapta ve nihayetinde hastalık spesifik yaşam süresinde

muhakkak etkindir(48–52).

ETİYOLOJİ

1.Genetik Predispozisyon: Ailede kolorektal kanser bulunması bir risk

faktörüdür. Birinci derece bir akrabada kolorektal kanser bulunmasıyla risk 1,7

8

artarken, ikiden fazla kolorektal kanser bulunduğunda risk 2,7 kat ve 45 yaş altı

akrabalarda kolorektal kanser varlığında 5,3 kat artar(53,54). Benzer şekilde

kolorektal kanserli hastaların birinci derece yakınlarında premalign ya da

kolorektal kanser ihtimali artmıştır(55–59).

Kolorektal kanser gelişme riski familyal adenomatöz polipozis (FAP) ve

herediter non polipozis kolorektal kanser (HNPCC)’de yüksektir(60). HNPCC’de

kolorektal kanserli hastanın en az üç akrabasında kolorektal kanser vardır ve bu

hastaların en az biri 50 yaşın altında olup en az biri birinci derece akrabadır ve

bu durum en az iki nesilden beri devam etmektedir (Amsterdam Kriterleri)(61).

HNPCC’nin FAP’tan farkı polipler yoktur ya da çok azdır. %20 senkron, %35

metakron tümör vardır.

Çevresel faktörlere maruz kalmanın derecesi ile ilişkili olarak kolorektal

adenom ve kanserlere kalıtsal duyarlılık olduğu ileri sürülmektedir(62,63). Bu

duyarlılık faktörleri nelerdir sorusunun cevabı ise henüz açıklanamamıştır.

Bununla birlikte örneğin glutatyon S-transferaz(64), etilen tetrahidrofolat

redüktaz(65,66) ve N-asetil transferazlar 1–2(64,67–69) da bulunan genetik

polimorfizmlerin önemi olabilir. Aslında genetik polimorfizmler kolorektal

kanserin coğrafik değişimi içinde de ipucu verebilen ırksal ve etnik gruplar

arasında değişebilir(67,70).

2.Diyet: Obezite ve toplam kalori alımı kolorektal kanser gelişimi için

bağımsız risk faktörleridir(71,72). Kırmızı et tüketimi artmış kolorektal kanser

ilişkili olup(47,70–73) kuvvetli bağımsız risk faktörüdür. Yüksek protein alımı

karsinogenezi artırabilir fakat kesin kanıt hali hazırda mevcut değildir. Kırmızı

etin yağlı elemanları tümör büyümesini artırabilir çünkü yağlar lüminal

bakteriler tarafından anormal kolon epiteli proliferasyonuna neden olabilen

karsinojenlere metabolize edilebilir(70,74).

Klasik olarak yüksek fiberli diyet düşük kolorektal kanser insidansı ile

ilişkilidir(75–77). Yüksek lifli diyetin fekal karsinojenleri seyrelttiği, kolondan

geçiş zamanını kısalttığı ve lümende uygun bir ortam oluşturduğuna inanılmıştır.

9

Bununla birlikte yapılan büyük çalışmalar fiber alımı ile kolorektal kanser

gelişimi arasında ters bir ilişki olduğunu göstermemektedir(73,78).

Genel olarak sebze ve meyve tüketiminin kolorektal kansere karşı

koruyucu etkisi olduğu dile getirilmektedir(47,70). Daha çok çiğ, yeşil ve turpgiller

türündeki sebzelerde bu gözlemlenmiştir. Kalsiyumun da koruyucu etkisi olduğu

söylenmektedir. Kalsiyumun zararlı safra asitlerine bağlanabildiği ve kolonik

epitel proliferasyonunu azalttığı görülebilir(70). Bununla birlikte popülasyon

temelli çalışmaların sonuçları kesin değildir(47,70). Alkol ve sigara artmış

kolorektal kanser ile ilişkilidir(79).

3.Yaşam Tarzı: Fiziksel inaktiflik rektal kanserden daha çok kolon

kanser ile ilişkili bulunmuştur(47,70,80). Mekanizma açık olmamasına karşın

sedanter yaşam tarzı kolorektal kanserler için artmış risk ile birliktedir.

4.Non Steroid Antienflamatuar İlaçlar (NSAİİ): Aspirin ve diğer non

steroid antienflamatuar ilaçlar ile kolorektal kanserler ve adenomlar arasında

ters bir ilişki olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir(81–84). NSAİİ kullanım süresi

önemlidir ve sağ kolon kanserleri sol kolondan daha fazla yarar görebilir. İlginç

olan ise NSAİİ türünün önemli olmamasıdır.

Artmış İnsidans İle Birlikte Olan Durumlar:

• Yüksek kalorili diyet

• Artmış kırmızı et tüketimi

• Fazla pişirilmiş kırmızı et tüketimi

• Fazla doymuş yağ tüketimi

• Aşırı alkol tüketimi

• Sigara kullanımı

• Sedanter yaşam tarzı

• Obezite

10

Azalmış İnsidans İle Birlikte Olan Durumlar:

• Antioksidan vitamin tüketimi

• Taze meyve ve sebze tüketimi

• NSAİİ kullanımı

• Yüksek kalsiyum diyeti

Kolorektal Kanserlerin Ailesel ve Ailesel Olmayan Nedenleri:

Ailesel Nedenler:(60,85)

• Adenomatöz Polip Sendromları

• APC Gen Mutasyonları (%1)

o FAP (Familyal Adenomatöz Polipozis)

o Turcot sendromu (2/3)

• MMR Gen Mutasyonları (%3)

o Herediter nonpolipozis kolorektal kanser tip I ve tip II

o Muir-Torre sendromu

o Turcot sendromu (1/3)

• Hamartomatöz Polip Sendromları (<%1)

o Peutz-Jeghers sendromu

o Juvenil polipozis

o Cowden sendromu

o Mikst polipozis

11

• Diğer Ailesel Nedenler (%20-25)

o Ailesel adenomatöz polip hikayesi

o Ailesel kolon kanseri hikayesi

o Ailesel kolon-meme kanseri

Ailesel Olmayan Nedenler:(86–92)

• Adenomatöz polip hikayesi

• Kolorektal kanser hikayesi

• İnflamatuar barsak hastalığı (Ülseratif kolit, Crohn hastalığı)

• Radyasyon koliti

• Üreterosigmoidostomi

• Akromegali

• Cronkhite-Canada sendromu

Familyal Adenomatöz Polipozis:

Tüm kolorektal kanserlerin %1’ini oluşturur. 15-30’lu yaşlarda yüzlerden

binlere ulaşan kolonik polip gelişimi ile karakterize olup kolon opere edilmezse

%100 kanser gelişimi ile sonuçlanır. Kolon dışı bulgular konjenital retinal

pigment epiteli hipertrofisi, mandibuler osteomlar, fazla sayıda diş, epidermal

kistler, adrenakortikal adenomlar, desmoid tümörler gibi çeşitli benign durumlar

ile tiroid tümörleri, duodenal ya da ampuller adenokarsinoma neden olabilen

gastrik ve ince barsak polipleri ve beyin tümörleri gibi malign durumları

içerir(85). Beyin tümörleri glioblastoma multiforme ya da medulloblastoma

olabilir ve belirli beyin tümörleri ile ilişkili kolonik polipozis Turcot sendromu

olarak adlandırılır(93).

12

Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser (HNPKK):

Tüm kolorektal kanserlerin %3’ünü oluşturur. Sıklıkla sağ ya da

proksimal kolonda 100’e yakın kolonik polip varlığı dikkat çeker(94). Bu küçük,

düz poliplerden kolorektal kansere dönüşümünün ortalama başlangıç yaşı 43’tür.

Bu tip I HNPKK olarak isimlendirilir, otozomal dominant geçiş gösterir,

senkron ya da metakron olabilirler.

Tip II HNPKK ise ekstrakolonik malignitelerle birlikte görülen

tümörlerdir. Bunlar sıklık sırasına göre endometrium, over, üreteropelvik

karsinomlar, mide, pankreas ve safra yolu adenokanserleri, larenks, deri, meme

ve yumuşak doku maligniteleridir(95).

HNPKK tanısı için kaynaklarda “Amsterdam kriterleri” olarak geçen

“International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal

Carcinoma” (ICG-HNPCC) esasları şu şekilde belirlenmiştir(96):

1. Ailede, biri yakın olmak üzere iki ya da üç bireyde histolojik

olarak verifiye edilmiş kolorektal karsinom vakası bulunmalıdır.

2. Kolorektal kanserler en az iki kuşakta ortaya çıkmalıdır.

3. Kolorektal kanserlerden biri ya da ikisi 50 yaşın altında tanı

almış olmalıdır.

HNPKK’li ailelerde yapılan çalışmalarda, tümörün daha çok sağ kolonda

lokalize olduğu, müsinöz ve taşlı yüzük hücreli tiplerin daha baskın olduğu

bildirilmektedir(97).

Hamartomatöz Polipozis Sendromları:

Nadir olup çoğunlukla çocukları ve adolesan yaş grubunu etkiler.

Kolorektal kanserlerin %1’den azını teşkil eder.

Peutz-Jeghers Sendromu: Peutz-Jeghers sendromunda polipozisle

birlikte majör belirtisi olan deri ve daha çok ağız içi mukokutanöz pigmentasyon

ile birlikte görülür. Bu sendromda nadir olarak benign ve malign over tümörleri,

servikal adenokarsinomlar ve meme kanserleri gelişebilir. Peutz-Jeghers

13

sendromunda nadiren pigmentasyon görülmeyebilir ya da polip

saptanmayabilir(98). Bu sendromda polipler daha çok ince barsağın jejunum ve

ileum bölgesinde lokalizedir. Ayrıca kolon, rektum ve midede görülebilir.

Polipler multipl ya da soliter 2–3,5cm çapında, saplı oluşumlardır. Peutz-Jeghers

polibi morfolojik olarak ince barsak tipi mukoza ve muskuler komponentleri

dallanmalar yaparak içeren hamartomatöz bir yapıdır. Malignite potansiyeli

taşımakta, displazik ve karsinomatöz transformasyon gösterebilmektedir(99–102).

Bu sendromdan sorumlu olan gen bir serin treonin kinazdır ve LKB–1 olarak

adlandırılır.

Cowden Hastalığı: Gastrointestinal poliplerin görüldüğü otozomal

dominant bir hastalıktır. Barsak polipleri dışında meme ve tiroid kanseri, fasiyal

trikolemmomalar, akral keratozis, oral-mukozal papillomlar görülür.

Gastrointestinal poliplerin disorganize, fibroid, lenfoid, iltihabi ya da lipomatöz

stromalı hiperplazik polipler olduğu görülür. Cowden sendromunda barsakta

gelişen poliplerde malignite riski düşüktür(103).

Juvenil Polipler: Daha çok birinci ve ikinci dekadlarda görülen,

genellikle saplı, distal kolonda daha sık lokalize olan ortalama 1,5cm çapında

kolay kanayan poliplerdir. Tek ya da nadiren juvenil polipozis şeklinde

görülebilirler. Juvenil polipler histolojik olarak mukustan zengin kübik,

prizmatik epitelle döşeli kistik guddeli oluşumlardır. Sıklıkla sekonder

değişikliklere uğrayarak ülserasyon, iltihabi infiltrasyon ve hipervaskülarizasyon

gösterir. Soliter juvenil polipler malignite potansiyeli taşımamaktadır. Ancak bu

tür polipten gelişen karsinom vakaları bildirilmiştir(104).

Familyal Kolorektal Kanserler:

Kolorektal kanserlerin %20-30’unun sendromlardan bağımsız olarak

kalıtsal predispozisyonla uyumlu olduğu tahmin edilmektedir(105). Diğer sorumlu

genlerin tanımlanması büyük bir klinik etki yaratacaktır. Sporadik ailesel

adenomatöz polip hikayesi olan hastalarda artmış adenomatöz polip riski

olabilir.

14

SPORADİK KOLOREKTAL KANSER PATOGENEZİ

Büyük çalışmalar kolorektal kanser progresyonunu kanser biyolojisi ve

genetik için bir paradigma olarak tarif etmektedir. Normal kolonik mukozanın

adenomatöz polip ve kolorektal kansere dönüşmesi bir dekaddan daha uzun süre

alabilir. Araştırmacılar iki genetik yol tanımladılar. Birincisi adenomatöz

poliplerin %80 APC (adenomatöz polipozis coli) gen mutasyonları içerir. APC

proteini kapı koruyucu görevi olup bu proteinin disfonksiyonu kromozomal

instabiliteye neden olur. APC proteini sitoplazmadaki beta-katenin onkoprotein

ile ilişkilidir ve glikojen sentaz kinaz 3-beta ile birlikte indirgenmesi için beta-

katenini transfosforile ederler. APC mutasyonunda beta-katenin indirgenmeden

kaçar ve transkripsiyonel faktörlerle ilişkili olacağı nukleus içine transloke olur

ve c-myc, cyclin D1 gibi kritik genleri aktive eder(106–109).

%40–50 vakada polipler büyüdükçe Ras onkogeninde mutasyon

kazanırlar. Ras aracılı sinyal yolları hücre proliferasyon, büyüme ve

transformasyonunda çok ve can alıcıdır(110–112).

Kolorektal kanser oluşumu yaklaşık olarak vakaların %80’inde p53 ve

SMAD4 tümör supresör genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Adenomatöz

polip ve kolorektal kanserlerin %70-80’inde COX–2 overekspresyonu

saptanmıştır. COX–2 apoptozisi inhibe eder ve anjiyogenezi uyarır(113).

YERLEŞİM

Kolorektal kanserlerin çoğu sigmoid kolon ve rektumda yerleşir(114).

Ancak proksimal kolon kanserleri de giderek artmaktadır.

PATOLOJİ

Kolon karsinomlarının anatomik dağılımı belirgin morfolojik özellikler

gösterir. Sağ kolon tümörleri genellikle polipoid, egzofitik vasıfta büyürler, gizli

kan kaybına neden olurlar ve nadiren tıkanıklığa yol açarlar. Buna karşılık, sol

taraf tümörleri genellikle halka şeklinde gelişirler, hem kanamaya hem de barsak

15

lümeninde daralmaya yol açarlar (peçete halkası veya elma koçanı). Kolorektal

kanserlerin yaklaşık %25’i çekum ve çıkan kolon, %10’u transvers kolon,

%10’u inen kolon ve %35’i rektosigmoidde saptanır(115–118).

Kolorektal kanserlerin çoğu, histolojik olarak tubüler yapılardan oluşan,

özellik göstermeyen (NOS) tipte adenokarsinom türündedir. Bunlar

diferansiyasyon derecelerine göre iyi, orta ve az diferansiye adenokarsinomlar

olarak üç derecede değerlendirilirler. Kolorektal kanserlerin yaklaşık %10’unu

taşlı yüzük hücreli tipler de dahil olmak üzere müsinöz adenokarsinom tipindeki

tümörlerden oluşur, müsin lezyonun genişlemesi ve prognozun kötüleşmesine

yol açar(115–118).

Lezyonlar doğrudan yayılımla barsak duvarını geçerek perikolik yağ

tabakası ve mezentere ulaşır, hatta komşu organlara ulaşabilir. Ayrıca lenfatik

sisteme geçerek lenf nodlarını, venöz sisteme geçerek portal ven aracılığı ile

karaciğeri tutabilir. Kolorektal kanserler periton boşluğuna yayılabilir veya kan

akımı aracılığı ile akciğer ve kemik iliğine metastaz yapabilir. Rektal kanserler

perirektal yağ dokusu, vagina, prostat, mesane, üreter ve kemik pelvis gibi

komşu dokulara yayılabilir.

Histolojik Tipler:

• Adenokarsinomlar

o İyi diferansiye

o Orta diferansiye

o Az diferansiye

• Müsinöz adenokarsinomlar

o Taşlı yüzük hücreli karsinom

o Skiröz tip

o Lenfangiotik tip

16

• Skuamöz diferansiasyon gösteren karsinom

o Adenoskuamöz

o Saf skuamöz

o Saydam hücre (clear cell) komponentli karsinom

o Bazaloid (cloacogenic) karsinom

• Koriokarsinomatöz diferansiasyon gösteren adenokarsinom

• Nöroendokrin diferansiasyon gösteren adenokarsinom

• Nöroendokrin tümörler

o İyi diferansiye (karsinoid tümör)

o Nöroendokrin karsinom

o Küçük hücreli karsinom

EVRELEME

Sağkalım ve nüks açısından pek çok faktör tanımlanmış olsa da,

prognostik önem açısından en önemlisi hastalığın evresidir(119). Kolorektal

kanserlerin evrelemesinde değişik evreleme sistemleri kullanılmaktadır: Dukes,

Astler-Coller ve TNM evrelemesi(120, 122-131).

1.Dukes Evrelemesi:

İngiltere, Londra, St.Mark’s Hastanesi’nin patoloğu, Cuthbert E.Dukes’in

bildirdiği sınıflandırma kanserin direkt yayılımı ve lenfatik yayılımı üzerine

dayanır(121-131).

17

Dukes sınıflandırması;

A evresi: Mukoza, submukoza ve muskularis propria tutulmuştur.

B evresi: Mukoza, submukoza, muskularis propria ve seroza yani tüm

duvar tutulmuştur.

C evresi: Lenf nodu tutulumu vardır.

D evresi: Uzak metastaz mevcuttur.

2.Modifiye Astler-Coller (MAC) Evrelemesi:

Astler ve Coller barsak duvarında tümör derinliğinin önemine dayanarak

B ve C’yi üç alt gruba ayırmışlardır.

A evresi: Tümör sadece mukozadadır.

B1 evresi: Muskularis propria tutulmuştur.

B2 evresi: Seroza invazedir.

B3 evresi: Tümör seroza dışına çıkmış, komşu organ invazyonu vardır.

C1 evresi: B1 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.

C2 evresi: B2 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.

C3 evresi: B3 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.

D evresi: Uzak metastaz mevcuttur.

3.TNM Evrelemesi:

TNM evrelemesi Union Internationale Centre le Cancer(UICC)tarafından

belirtilmiş, daha sonra American Joint Committee on Cancer (AJCC) tarafından

değiştirilmiştir.

T: Primer tümör

Tx: Primer tümörün belirlenememesi

Tis: Karsinoma in situ

T1: Tümör submukozaya invazedir fakat onu geçmemiştir.

18

T2: Muskularis propria tutulmuştur fakat onu geçmemiştir. Duvar dışına

çıkmamıştır.

T3: Tüm barsak duvarı katlarını tutarak dışa çıkmış (seroza ve

adventisya tutulmuştur), perikolik yağ dokusu tutulmuştur; periton boşluğuna

veya organlara yayılım ya da fistül yok

T4: Tümör visseral peritonu perfore etmiş ve komşu organ invazyonu

yapmıştır, fistül vardır.

N: Bölgesel lenf nodu tutulması.

Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilmemiş veya tutulum

kaydedilmemiş.

N0: Lenf nodu tutulumu yoktur.

N1: Perikolik veya perirektal 1-3 lenf nodu tutulumu vardır.

N2: Perikolik veya perirektal 4 ya da daha fazla lenf nodu tutulumu

vardır.

M: Uzak metastaz

Mx: Uzak metastaz varlığının değerlendirilememiş.

M0: Uzak metastaz yoktur.

M1: Uzak metastaz vardır.

AJCC Evrelemesi:

Evre 0: Tis, N0, M0

Evre 1: T1, N0, M0

T2, N0, M0

Evre 2: T3, N0, M0

T4, N0, M0

Evre 3: Herhangi bir T, N1, M0

Herhangi bir T, N2, M0

Evre 4: Herhangi bir T, herhangi bir N, M1 olarak belirlenmiştir.

19

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

1.Rezeksiyon Sınırlarında Rezidüel Tümör (R Evresi):

Tümüyle çıkarılan tümörler histolojik olarak negatif sınır olup R0 olarak

sınıflandırılır. Tümüyle çıkarılan fakat mikroskobik pozitif sınırları olan

tümörler R1 ve tam çıkarılamayan pozitif sınırları olan tümörler R2 rezeksiyon

olarak sınıflandırılır. R0, R1 ve R2 tayini kuvvetli prognostik anlamlar taşır.

Rezeksiyonun proksimal ve distal sınırlarının tanımlanması iyi anlaşılır.

Daha kompleks ve sıklıkla yanlış anlaşılan rezeksiyon sınırı sirkumferensiyal

radiyal sınır (CRM)’dir. Her üç sınır (proksimal, distal ve CRM) prognostik

önemleri nedeniyle patoloji raporunda yorumlanmalıdır. CRM cerrahi kesilmiş

bir yüzeydir. Tümörün en derin penetrasyonuna en yakın kesilmiş

retroperitoneal ya da perineal yumuşak doku sınırı olarak tanımlanır. Pozitif

CRM yüksek olasılıkla lokal rekürrensin habercisi olup adjuvan tedavi acil

olarak değerlendirilmelidir(132,133).

2.Histolojik Grade (Diferansiasyon Derecesi):

Histolojik grade’in prognostik önemi gösterilmiş olmasına rağmen, bu

değişkenin skorlanmasında önemli bir subjektiflik mevcuttur ve grade

belirlenmesi için hiçbir kriter evrensel olarak kabul edilmemiştir(119). Evreleme

sistemlerinin çoğunluğu tümörleri Grade I (iyi diferansiye), Grade II (orta

derecede diferansiye), Grade III (az diferansiye), Grade IV (undiferansiye)

olarak ayırırlar. Pek çok çalışmada düşük grade (iyi ve orta derecede

diferansiye) ve yüksek grade (az ya da undiferansiye) olarak değerlendirilir.

Greene ve arkadaşları bu iki sıralı ayrıma göre belirlenen grade’in prognostik

önemini göstermiştir(134). Sağkalım iyi diferansiye, tubüler ve papiller

komponentleri baskın olan tümörlerde daha uzundur. Az diferansiye ve küçük

hücreli kanserlerde ise prognoz belirgin şekilde kötüdür(118,135).

20

3.Lenf Nodu Metastazı:

Kolorektal kanserlerde lenf nodu metastazının görülmesi prognoz

yönünden önemli derecede olumsuz bir bulgudur. Metastatik lenf nodlarının

tümör proksimalinde (I), tümör çevresinde (II), tümör distalinde (III) ve

rezeksiyon üst sınırında (IV) olup olmadığı, bu kısımların bölgelere ayrılarak

ince diseksiyonla araştırılması sonucu yapılır. Metastatik lenf nodu sayılarının

yüksek oranda olması, tümör apikalinde ve mezenter damar köklerinde metastaz

görülmesi, perigangliyoner yayılım kötü prognostik belirtilerdir(136,137).

Aksine, nonmetastatik lenf nodlarında follikül hiperplazisi, sinüzal

histiositozis ve parakortikal immünoblastların artışı sağkalım yönünden önemli

bulgulardır(118).

4.Lenfatik, Vasküler, Perinöral İnvazyon:

Erken evrelerde seyrek lenfatik invazyon prognoz açısından büyük bir

anlam taşımamaktadır. Ancak, ileri evrelerdeki tümörlerde tümör dokusunda ve

çevresinde yaygın lenfatik invazyonun sağkalım açısından belirgin olumsuz

etkisi gözlenmiştir(133,136).

Barsak cidarı içinde venöz invazyonun saptanması ise prognozu şiddetle

etkileyen bir bulgudur. Sağkalım üzerinde şiddetli olumsuz etkisi vardır.

Perinöral invazyon tümör evresinin ilerlemiş olduğunu belirten bir bulgu olarak

yorumlanmaktadır(118,138).

5.Histolojik Tip:

Kolorektal kanserin çeşitli histolojik tipleri spesifik bağımsız prognostik

anlam taşırlar. Taşlı yüzük hücreli karsinomlarda, hücrelerin %50’den çoğu

intrasellüler müsin birikiminin nukleus ve sitoplazmayı hücrenin periferine

doğru yer değiştirdiği taşlı yüzük morfolojisi gösterirler. Bu histolojik tip kötü

prognozu gösterir(139,140).

21

Müsinöz karsinom (%50’den fazla müsin) bulgularının prognostik önemi

halen tartışmalıdır. Bazı raporlar müsinöz tipi kötü histolojik özellik olarak

listelerken bu sürekli kanıtlanmış bir özellik değildir. Müsinöz histolojik tiple

kötü prognoz bulgularının çoğunluğu univariate analize dayanmaktadır. Kötü

prognostik sonuç bulgusu olan multivariate analiz prezentasyonu obstrüksiyon

olan müsinöz tümörler üzerinde yapılan çalışmaya dayandırılmıştır. Bazı

raporlarda müsinöz ve taşlı yüzük hücreli tümörlerin birlikteliği negatif bir

prognostik faktör olarak bulunmuştur. Bununla beraber, bu basitçe taşlı yüzük

hücreli tümörlerin negatif etkisini yansıtıyor olabilir.

Küçük hücreli (ekstrapulmoner oat cell) açıkça kötü prognostik özellikleri

olan yüksek grade nöroendokrin tümörlerdir. Fokal nöroendokrin

diferansiasyonun prognostik önemi açık değildir. Verilerin çoğu yaygın

nöroendokrin diferansiasyonun kötü prognozla ilişkili olduğunu gösterir(141).

Medüller karsinom undiferansiye olarak sınıflanan ayırt edici büyüme

paterni olan ve salgı bezlerinin yokluğu ile karakterize bir subtiptir. Tipik olarak

lenfositlerin anormal birikimi mevcuttur. Bu histolojik tip daha iyi prognoza

sahiptir(142).

Taşlı yüzük hücreli, küçük hücreli ve medüller karsinom dışındaki

histolojik tipler patoloji raporunda rutin olarak belirtilir. Bununla beraber diğer

histolojik tiplerin çoğunluğu bağımsız prognostik bir önem taşımazlar.

6.Microsatellite Instabilite (MSI):

Sporadik kolorektal patogenezinde iki ayrı mutasyonel yol bulunur. MSI

ve kromozomal instabilite yolu. Mikrosatellitler kısa ardışık nükleotidlerin (en

sık dinükleotidler) birçok kez tekrar edildiği DNA bölümleridir(143). MSI

mikrosatellitin tekrarlayan birimler kazanıp ya da kaybederek boyutunda

değişiklik oluştuğu ve çerçeve değişikliği mutasyonları ya da baz çiftlerinin yer

değiştirmesi ya da her ikisinin sonuçlandığı bir durumdur. Kolorektal

kanserlerin yaklaşık %15’i bu mutasyonları gösterirler. Genetik stabilizasyon

22

bozukluğunun bu tipi genellikle defektif DNA eşleşme ve onarım bozukluğu

fonksiyonları ile ilişkilidir(143).

7.18 Q Alel Kaybı (Deleted in Colorectal Cancer, DCC):

18q kromozom kolu alel kaybı kolorektal kanserlerin yarısı ya da daha

çoğunda bulunur. 18 q alel kaybı tipik olarak DCC geni ile ilişkilidir. Bununla

birlikte bu bölgede SMAD2 ve SMAD4 gibi diğer genlerde kolorektal kanser

gelişimi ile ilişkili olabilir. Çok sayıda kolorektal karsinomda DCC ekspresyonu

çok azalmış ya da yoktur ve DCC kaybı metastaz ve kötü prognozla

ilişkilidir(144). Netrin–1 reseptörün DCC geninin spesifik bir ürünü olduğu

gösterilmiştir. Patolojik olmayan durumda bu reseptör nöronal aksonların yer

değişikliğini idare eder. Netrin–1 bağlanmasının olmadığı durumda DCC

apoptoza neden olur. Netrin–1 DCC bağlanması apoptozisi engeller(145). 18q alel

kaybı sonucu olarak DCC kaybının daha fazla kemoterapi direnci ile sonuçlanan

apoptoz bozukluğuna neden olması beklenir. Bu önemli bir hipotez olmasına

karşın 18q alel kaybına ne kadar mesafeye kadar DCC’nin aktif kısım olduğu

açık değildir. Bir multivariate analizde, 18q alel kaybının hem hastalıksız hem

de genel sağ kalımda önemli bağımsız bir prognostik faktör olarak

gösterilmiştir(146).

8.Karsinoembriyonik Antijen (CEA):

CEA hücre yüzey belirleyicisidir. Kolorektal kanserlerde CEA, tümör

dokusunda immünohistokimyasal yöntemle rutin olarak kontrol edilmelidir.

Dokudaki yoğunluğu, seroloji ile korele olup, hücre yüzeylerinde yoğunlaşır.

Operasyon öncesi yükselmiş CEA düzeyi kanser rekürrensi için kötü bir

prognostik faktördür. Potansiyel küratif cerrahi sonrası yüksek CEA düzeyinin

normal seviyeye inmediği hastalar özellikle yüksek risktedir. CEA’nın bağımsız

prognostik faktör odluğunu gösteren kanıtlar sunulmuştur. Küratif cerrahi

yapılan nodnegatif kolon kanserli 572 hasta ile yapılan çalışmada(147), univariate

23

ve multivariate analizde preoperatif CEA düzeyi ve hastalığın evresi ile yaşam

süresi tahmin edilmiştir. Kolorektal kanser nedeni ile opere edilecek tüm

hastalara operasyon öncesi CEA düzeyi ölçmeyi tavsiye etmek uygundur.

Kolorektal kanserde güvenilebilir prognositk ya da prediktif başka hiçbir

serum markırı kanıtlanmamıştır. Pankreas kanserinde yaygın olarak kullanılan

CA 19-9’un rutin kolorektal kanser idaresinde rolü yoktur.

9.Obstrüksiyon ve Perforasyon:

Kolon karsinomunun obstrüksiyon ya da perforasyonla komplike olmuş

bir şekilde prezente olması kötü bir prognostik faktördür. Obstrüksiyonun etkisi

sağ kolonda olduğu zaman daha belirgindir. Çıkan kolonun tamamıyla bloke

olabilmesi için tümör boyutunun daha büyük olması gereklidir ve inen kolonda

yerleşen tümörlere kıyasla büyümek ve yayılmak için daha uzun zamana ihtiyaç

vardır. Massachusetts General Hospital kayıtlarının gözden geçirilmesinde

küratif rezeksiyon yapılan obstrüksiyon ve perforasyonla başvuran hastalar

kontrol grubu ile karşılaştırılmışlar ve 5 yıllık sağkalımda obstrüksiyonla

başvuran hastalarda %31, kontrol grubunda %59, lokalize perforasyonda %44

bulunmuştur. Gastrointestinal Tumour Study Group (GITSG) yaptığı

multivariate analizde Dukes evresinden bağımsız, obstrüksiyon önemli bir

prognositk faktör, barsak perforasyonu ise sadece hastalıksız sağkalımda kötü

bir prognostik faktör olarak bulunmuştur.(GITSG-X)

10.Tümör Büyüklüğü ve Konfigürasyonu:

Çalışmalar kolorektal kanserde primer tümör büyüklük ve

konfigürasyonun prognostik bir önem taşımadığını göstermiştir. Tümör

büyüklüğü ile 5 yıllık sağkalım arasında herhangi bir ilişki görülmemiştir.

Tümör konfigürasyonu, ekzofitik, ülseratif, yaygın infiltratif (linitis plastica) ya

da annuler olarak tarif edilir. Çalışmaların çoğu bu konfigürasyonlardan

herhangi birinin bağımsız bir prognostik anlamı olduğunu gösterememiştir(148).

24

11.Hemoraji ya da Rektal Kanama:

Kanama ile prezente olan tümörlerin daha erken saptandığı ve bu yüzden

daha iyi bir prognoza sahip olabileceği düşünülmüş fakat bu verilerle konfirme

edilmemiştir. GITSG’un yaptığı çok değişkenli analizde, melena veya rektal

kanamanın varlığı sağkalımın uzamasına doğru bir trend göstermesine rağmen

istatistiksel anlama ulaşamamıştır (p=0,08) (GITSg-x). Büyük bir çalışmada

kanamanın univariate analizde iyi bir prognostik faktör olarak bulunmasına

rağmen mulvariate analizde bu gösterilememiştir. Kanama ile başvurunun

anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

12.Primer Tümörün Lokalizasyonu:

Büyük retrospektif verilerin yeniden değerlendirmelerinde sağ kolon

kanserlerinin sol kolon kanserlerinkinden daha kötü prognoza sahip olduğu öne

sürülmekle birlikte sol kolon hastalarının da daha kötü prognozu olduğu rapor

edilmiştir. Çeşitli araştırmacılar primer tümör lokalizasyonunun bir fark

oluşturmadığını rapor etmiştir. GITSG kolon kanserinde tümör

lokalizasyonunun düşük prognostik değeri olduğunu göstermiştir. (GITSG-x)

13.Moleküler Belirteçler:

Araştırılan belirteçlerin hiçbirisi halen daha rutin klinik uygulamada

kullanılabilecek düzeyde geçerliliğe ulaştırılamamıştır. Bununla birlikte

moleküler belirteçlerin kolorektal kanser gelişmesi ve tedavisinin anlaşılmasında

çalışmalar ilerleyerek devam etmektedir.

Timidilat sentetaz (TS) büyük bir araştırma alanı olmaya devam etmekte

olup TS’nin prognostik önemi konusundaki veriler çelişkili, bununla beraber,

başlangıç çalışmaları yüksek TS düzeylerinin 5-FU esaslı tedavilere direnç için

prediktif oalbileceğini ileri sürmektedirler(149).

25

17p kromozom kolunda yerleşen p53 geni iyi bilinen bir tümör supresör

genidir. Kolorektal kanserlerde anormal p53 geni %75 vakada görülür. Tümör

supresör gen olarak aktivasyon gösterir. Wild tip p53 gen proteinde, nokta

mutasyonları kolorektal karsinogenezin terminal döneminde gerçekleşmektedir.

Sadece kolorektal kanserler için değil, diğer organ kanserleri için de saptanan

önemli prognostik parametredir(117,150–152).

14.Vücut Kitle İndeksi (VKİ):

Obezitenin kolon kanseri gelişiminde bir risk faktörü olduğu

bilinmektedir. VKİ’nin uzun dönem sonuçlar ve tedavi ile ilişkili toksisite

üzerindeki etkisi bir grup kolon kanserli hasta üzerinde araştırılmıştır. Yüksek

riskli evre 2 ve evre kolon kanserli 3759 erkek ve kadından oluşan büyük

randomize Kohort çalışması yürütülmüştür. Kolon kanserli obez kadınlar daha

yüksek mortaliteye sahipken (hazard ratio 1,34), VKİ erkeklerde uzun dönem

sonuçlarda ilişkili bulunmamıştır(10).

15.Diyabetes Mellitus (DM):

Aynı hasta popülasyonu DM’nin sonuçlar üzerindeki etkisini belirlemek

için çalışılmıştır. 5 yıllık hastalıksız sağkalım DM’li hastalarda %48, DM

olmayan hastalarda %59 (p=0,0001) olarak bulunmuştur. Diyabetik hastalarda

genel sağkalım ve rekürrenssiz sağkalım da daha kötü bulunmuştur. Ortalama

yaşam süresi diyabetik hastalarda 6,0 yıl, diyabetik olmayan hastalarda 11,3 yıl

olarak saptanmıştır(153).

26

OBEZİTE

OBEZİTENİN TANIMI

Obezite, vücutta fazla miktarda yağ dokusunun birikmesi veya vücut

ağırlığında boy uzunluğu ile ilişkili standardın üzerindeki artışla

tanımlanmaktadır. Obezite başta gelişmiş ülkeler olmak üzere tüm dünyada

prevalansı giderek artan bir sağlık sorunudur. Dünya Sağlık Örgütü (WHO)

tarafından vücut kompozisyonunda insan sağlığını olumsuz şekilde etkileyecek

düzeyde yağ miktarının artışı olarak tanımlanmıştır(154,155). Tip II Diyabetes

Mellitus (DM), hipertansiyon, dislipidemi, kardiyovasküler hastalıklar gibi yol

açtığı morbidite ve mortalitesi yüksek sağlık sorunları nedeniyle obezitenin

henüz hiçbir hastalıkla birlikteliği yokken tanınması ve tedavi edilmesi

koruyucu sağlık politikalarının başında yer almaktadır.

OBEZİTENİN TANISI

Vücut yağ miktarını ve dağılımını değerlendirmek için kullanılan,

uygulanabilirliği, maliyeti ve doğruluk dereceleri farklı çeşitli yöntemler

bulunmaktadır. Bunlar; vücut yağ oranı, vücut kitle indeksi, bel/kalça oranı, cilt

kalınlığı, biyoelektriksel impedans, potasyum izotopu, hidrodansitometre, dual

energy X-ray absorbsiometry, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans

görüntülemedir(154–157, 160).

Vücut Kitle İndeksi (VKİ):

Obezitenin yaygın bir halk sağlığı sorunu göz önünde tutulursa ucuz,

kolay uygulanabilir ve doğruluk oranı yüksek bir yöntemin tanı ve takipte

kullanılması gerekmektedir. Vücut kitle indeksi (VKİ) en çok kullanılan bir

27

parametredir. VKİ yağ miktarının genel bir göstergesi olup yağ dağılımı

hakkında bilgi vermez. Bu nedenle büyüme çağındaki çocuklarda, hamilelerde,

sporcularda, yaşlılarda, ödemle seyreden hastalığı olanlarda VKİ

kullanılmamalıdır. Erişkinlerde ve çocuklarda VKİ’ye göre obezitenin

sınıflandırılması Tablo-1’de izlenmektedir(157).

Tablo-1.Erişkinler ve çocuklar için VKİ’ye göre sınıflaması.

Erişkinler için sınıflama Vücut Kitle İndeksi*

Zayıf <18,5

Normal 18,5-24,9

Kilolu 25,0-29,9

Sınıf I 30,0-34,9

Sınıf II 35,0-39,9

Sınıf III (aşırı) >40,0

Çocuklar (2yaş üzeri) için sınıflama Vücut Kitle İndeksi Durumu

Boy için normal kilo 10-85 persentil

Kilolu için risk 85-95 persentil

Kilolu >95 persentil

*VKİ= Vücut Ağırlığı (kg) / Boy (m2)

OBEZİTE EPİDEMİYOLOJİSİ

Obezitenin global prevalansı %8,2 olarak hesaplanmaktadır. Çin ve

Japonya’da %5 olan prevalans, Samoa’da %75’e ulaşmaktadır(158). Amerika

Birleşik Devletleri’nde (ABD’de) 1988-1994 yıllarında yapılan National Health

and Nutrition Examination Survey (NHANES III) çalışması ile 1971-1974

yılları arasında yapılan NHANES I ve 1976-1980 yılları arasında yapılan

NHANES II’nin sonuçları karşılaştırıldığında yıllar içinde obezite

prevalansındaki artış oldukça dikkat çekicidir(159,160). VKİ’ye göre yapılan

28

değerlendirmelere göre obezite prevalansının %16,5’tan %25’e, erkeklerde ise

%12’den %20’ye çıktığı görülmüştür. 1994’ten itibaren bildirilen yıllık oranlar

obezite prevalansının arttığını göstermekte ve 2025 yılında obezite prevalansının

%50 olması beklenmektedir(160).

Türkiye’de obezite prevalansı özellikle kadınlarda oldukça yüksek

oranlardadır. Ülkemizde 1999 yılında Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma

Derneği, İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, DETAM ve Sağlık Bakanlığının

gerçekleştirdiği 24788 kişinin tarandığı TURDEP çalışmasında kadınlarda %30,

erkeklerde %13, genelde ise %22,3 oranında obezite prevalansı tespit

edilmiştir(161). Yaş dağılımı incelendiğinde obezite sıklığının üçüncü dekadda

arttığı, 45-65 yaşları arasında pik yaptığı saptanmıştır. Obezite prevalansı kırsal

kesimde %19,6 iken, kentsel kesimde %23,8 olarak tespit edilmiştir. Diğer

bölgelerle karşılaştırıldığında doğu illerinde obezite oranı daha düşük

bulunmuştur. Bel çevresine göre değerlendirilen santral obezite prevalansı

kadınlarda %49, erkeklerde %17, genelde ise %35 olarak saptanmıştır.

TEKHARF çalışmasında Onat ve ark. 1990’dan 2000 yılına ülkemizde

obezite prevalansının kadınlarda %36, erkeklerde %75 oranında arttığını; 2000

yılında obezite prevalansının erişkin kadınlarda %43, erkeklerde ise %21,1

olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada bel çevresi >102cm olan erkeklerin oranı

%17, >88cm olan kadınların oranı ise %56 olarak bildirilmiştir(162). Hatemi ve

arkadaşlarının gerçekleştirdiği ve yaklaşık 25000 kişinin tarandığı TOHTA

araştırmasında ise VKİ’ye göre obezite insidansı kadınlarda %36, erkeklerde

%17 ve genelde %25 olarak bulunmuştur(163).

OBEZİTENİN ETİYOLOJİSİ

Obezite pek çok değişik etiyolojik faktöre bağlı olabilir. Obezite

etiyolojisinde ana başlıkları genetik sebepler, enerji alımını artıran sebepler ve

enerji kullanımını azaltan sebepler olarak sayabiliriz(164).

29

Obezitenin etiyolojisini şu şekilde özetleyebiliriz(165,166):

• Nöroendokrin Obeziteler:

o Hipotalamik sendrom

o Cushing sendromu

o Hipotiroidi

o Polikistik over sendromu

o Psödohipoparatiroidi

o Hipogonadizm

o GH eksikliği

o İnsülinoma ve Hiperinsülinizm

o Leptin yetersizliği veya reseptör defekti

• İyatrojenik Obeziteler:

o İlaçlar (psikotropik, kortikosteroid,antidiyabetikler)

o Hipotalamik cerrahi

• Nutrisyonel Dengesizlik ve Obezite:

o Yüksek yağlı, özellikle satüre yağlı diyet

o Fast-food tarzı hızlı ve yüksek kalorili gıda tüketimi

• Fiziksel İnaktivite:

o Postoperatif dönem

o Yaşlılık

o İş ile ilgili

30

• Genetik (Dismorfik) Obeziteler:

o Otozomal resesif

o X’e bağlı kromozomal

• Diğer Faktörler:

o Yaş

o Cinsiyet

o Doğum sayısı

o Evlilik

o Sigarayı bırakma

o Alkol tüketimi

OBEZİTENİN YOL AÇTIĞI SAĞLIK SORUNLARI

Obezitenin çeşitli hastalıklarla ilişkisi bilinmekte olup, morbidite ve

mortalitede artışa neden olmaktadır.

Obezite ile erkeklerde kolon, rektum, pankreas, mide, böbrek safra kesesi,

prostat kanseri riski artar. Kadınlarda ise mide, kolon, böbrek, safra kesesi,

meme, endometrium, over ve serviks kanseri riski artar(167,168).

Obeziteye eşlik eden hastalıklar ve obezitenin komplikasyonları;(165,169)

• Kardiyovasküler sistem

o Koroner kalp hastalığı

o Hipertansiyon ve İnme

o Derin ven trombozu

31

o Primer alveoler hipoventilasyon

• Solunum sistemi

o Obstürktif uyku apnesi

o Dispne

• Metabolik-Endokrin

o Tip II diyabetes mellitus

o Dislipidemi

o İnsülin idrenci

o Polikistik over sendromu

• Gastrointestinal sistem

o Hiatus hernisi ve reflü hastalığı

o Nonalkolik karaciğer yağlanması

o Safra taşları

o Kolorektal kanser

o Hemoroid

• Nörolojik

o Sinir sıkışmaları

o Siyatalji

• Artropatiler

o Osteoartrit

32

o Düz tabanlık

• Genitoüriner

o Stres inkontinansı

o Fertilite azalması

o Cinsel ilişkide mekanik güçlük

o Gebelik komplikasyonları

o Üriner taşlar

• Meme ile ilgili

o Meme kanseri

o Jinekomasti

• Psikososyal

o Kendinden memnuniyetsizlik

o Depresyon

o Anksiyete

• Diğer

o İş bulma güçlüğü

o Yüksek hayat sigortası primleri

o Ameliyat riskinde artış

o Horlama

o Kronik iltihabi reaksiyon (CRP yüksekliği)

33

MATERYAL VE METOD

Ocak 2003 – Aralık 2008 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim

ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniği’ne başvuran küratif amaçlı

opere edilmiş, inoperabl kabul edilmiş ve metastatik 100’ü kadın 111’i erkek

olmak üzere toplam 211 kolorektal kanseri bulunan hasta çalışmamızda

retrospektif olarak değerlendirildi.

Hastaların tedavi öncesindeki kayıt altına alınmış olan boy ve kiloları, boy

ve kiloları aracılığıyla hesaplanan vücut kitle indeksleri, yaş, cinsiyet, aile

öyküsü, tümörün lokalizasyonu, boyutu, evresi, patolojik olarak lenfatik

invazyon, vasküler invazyon, perinöral invazyon varlığı, müsinöz komponenti

olup olmaması ve histolojik grade’i, uzak metaztaz varlığı ve genel sağkalım

süreleri değerlendirme kapsamına alındı.

Tümör evrelemesi için TNM evreleme sistemi kullanıldı ve AJCC

evrelemesi ile 4 ana gruba ayrıldı: Evre I, II, III ve IV.

Vücut kitle indeksi (VKİ), 3 grupta kategorize edildi: 1, 2 ve 3.grup.

1.gruba VKİ 18–24,9 kg/m2 olanlar, 2.gruba VKİ 25–29,9 kg/m2 olanlar ve

3.gruba 30 kg/m2 ve üzeri olanlar dahil edildi.

Hastaların poliklinik ve patolojik kayıtları incelenerek hastalıksız

sağkalım ve genel sağkalım süreleri belirlendi. Hastalıksız sağkalım süresi, tanı

tarihinden itibaren lokal nüks veya uzak metastaz gelişimine kadar geçen süre

olarak hesaplandı. Genel sağkalım süresi ise yine tanı tarihinden itibaren exitus

zamanına kadar geçen süre veya halen yaşamakta olan hastalarımız için verilerin

güncelleştirildiği Mayıs 2009 tarihine kadar geçen süre olarak hesaplandı.

34

Çalışmamızda istatistiksel analizde SPSS 11. 0 programı kullanıldı.

Değişkenler aritmetik ortalama, standart sapma ve yüzde oran kullanılarak

tanımlandı. Kesikli değişkenler ki-kare testi, sürekli değişkenler normal dağılım

gösterip göstermemelerine göre Student&T ve Mann&Whitney&U testleri

kullanılarak analiz edildi. Sürekli değişkenlerin normal dağılıma uygunlukları

Kolmogorov&Smirnov ile test edildi. Sağkalım analizleri Kaplan&Meier ile ve

Log Rank testi kullanılarak yapıldı. P değeri 0,05’in altında anlamlı kabul edildi.

35

BULGULAR

Çalışmamıza Ocak 2003 – Aralık 2008 tarihleri arasında Haydarpaşa

Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniği’ne başvuran

küratif amaçlı opere edilmiş, inoperabl kabul edilmiş ve metastatik kolorektal

kanseri olan 100’ü kadın (%47,4), 111’i erkek (%52,6) 211 hasta alındı. Median

yaş 57,9 ± 15,8 (20–91) yıl idi. Kolorektal kanser için aile öyküsü hastalarımızın

%14,7’sinde (n=31) vardı.

Hasta grubumuzun kilo ortalaması 65,2 ± 12,7 (34–108) kg idi. Vücut

kitle indeksi (body mass index, VKİ, BMI) ortalama 24,7 ± 4,7 (15,8–40,2)

kg/m2 olarak hesaplandı. 1.grupta 129 hasta, 2.grupta 48 hasta ve 3.grupta 28

hasta bulunmakta idi, 6 hastamızın ise kayıtlarında boy ve kiloları

bulunamadığından VKİ hesaplanamadı ve herhangi bir gruba dahil edilemedi

(Bkz. Tablo–1).

Tablo–1. Kategorize Edilmiş Vücut Kitle İndeksi Sayı Yüzde

Grup I

Grup II

Grup III

Sınıflandırılamayan

Toplam

129

48

28

6

211

61,2

22,7

13,3

2,8

100

Tümörün lokalizasyonu dört ana başlıkta toplandı. Tümör lokalizasyonları

rektum, sigmoid+inen kolon, transvers kolon ve çıkan kolon+çekum olarak

belirlendi. Lokalizasyona göre hastaların 49’unda (%23,2) rektum, 95’inde

(%45) sigmoid kolon+inen kolon, 17’sinde (%8,1) transvers kolon ve 47’sinde

(%22,3) çıkan kolon+çekum tutulumu mevcuttu. 3 hastada (%1,4) ise tutulum

bölgesi belirtilmemişti. Çalışmamıza alınan hastaların vücut kitle indeksi ile

36

tümör lokalizasyonu arasında bir ilişki olup olmadığı incelendiğinde istatistiksel

olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p=0,758). (Bkz.Tablo–2.)

Tablo–2.Tümör lokalizasyonu ve kategorize edilmiş VKİ arasındaki ilişki:

Lokalizasyon

KATVKİ*

Toplam 1 2 3

Rektum

Sigmoid kolon + İnen kolon

Transvers kolon

Çıkan kolon + çekum

28

62

8

29

13

19

6

9

6

14

3

5

47

95

17

43

Toplam 127 47 28 202 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi.

Cerrahi sonrası incelenen spesmenin patoloji raporları incelenerek tümör

çapı, toplam tutulan lenf nodu sayısı, metastatik lenf nodu sayısı, lenfatik

invazyon varlığı, vasküler invazyon varlığı, perinöral invazyon varlığı, müsinöz

komponent varlığı ve grade belirlendi.

Tümör çapı ortalama 7,6cm ±31,8cm (0,2cm – 44,4cm) saptandı. Toplam

tutulan lenf nodu sayısı 15,7 ± 8,4 (1–55), metastatik lenf sayısı 2,7 ± 4,1 (0–28)

olarak tespit edildi. Tümör çapı ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi

arasında istatistiksel olarak anlamı bir ilişki bulunmamıştır (p=0,99).

Kolorektal kanser evrelemesi 4 evre üzerinden yapıldı, evre I’de 4 hasta

(%1,9), evre II’de 62 hasta (%29,4), evre III’te 91 hasta (%43,3), evre IV’te 54

hasta (%25,6) saptandı. Evre I’de hasta sayısı az olduğundan istatistiksel olarak

anlamlı olmayacağından KATVKİ ile ilişkisi değerlendirmeye alınmadı. Diğer 3

evre ise KATVKİ ile değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bulundu.

(p=0,021) (Bkz.Tablo–3).

37

Tablo–3. Evre-II, III ve IV ile KATVKİ arasındaki ilişki:

Evre

KATVKİ

Toplam 1 2 3

Evre II

Evre III

Evre IV

39

%31,2

48

%38,4

38

%30,4

13

%27,7

22

%46,8

12

%25,5

7

%25,9

19

%70,4

1

%3,7

59

%29,6

89

%44,7

51

%25,6

Toplam 125

%100

47

%100

27

%100

199

%100 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi.

Patoloji sonuçlarında rapor edilen verilere göre, 187 hastanın 84’ünde

lenfatik invazyon varken, 103 lenfatik invazyon görülmedi. 189 hastanın

89’unda vasküler invazyon varken, 100’ünde vasküler invazyon görülmedi. 188

hastanın 57’sinde perinöral invazyon varken, 131’inde perinöral invazyon

görülmedi, 202 hastanın 32’sinde müsinöz komponent eşlik ederken, 170’inde

müsinöz komponent izlenmedi. Bu verilerin dışında kalan hastaların patoloji

raporlarında bu tutulumlara ait bir sonuç bulunmadı. Tüm bu parametreler ile

kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

ilişki bulunmamıştır. Lenfatik invazyon için p=0,672; vasküler invazyon için

p=0,056; perinöral invazyon için p=0,312; müsinöz komponent için p=0,160

olarak hesaplanmıştır(Bkz. Tablo–4,5,6,7.).

Tablo–4. Lenfatik invazyon varlığı ile KATVKİ ilişkisi:

Lenfatik invazyon varlığı

KATVKİ

Toplam 1 2 3

Yok

Var

64

47

24

19

13

14

101

80

Toplam 111 43 27 181 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi.

38

Tablo–5. Vasküler invazyon varlığı ile KATVKİ ilişkisi:

Vasküler invazyon varlığı

KATVKİ

Toplam 1 2 3

Yok

Var

58

54

29

15

10

17

97

86

Toplam 112 44 27 183 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi.

Tablo–6. Perinöral invazyon varlığı ile KATVKİ ilişkisi:

Perinöral invazyon varlığı

KATVKİ

Toplam 1 2 3

Yok

Var

73

39

32

11

21

6

126

56

Toplam 112 43 27 182 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi.

Tablo–7. Müsinöz komponent varlığı ile KATVKİ ilişkisi:

Müsinöz komponent varlığı

KATVKİ

Toplam 1 2 3

Yok

Var

98

24

42

4

25

3

165

31

Toplam 122 46 28 196 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi.

Histolojik grade; iyi diferansiye, orta diferansiye, az diferansiye, taşlı

yüzük ve müsinöz olarak 5 ana başlıkta incelendi. Hastaların 11’inde iyi

diferansiye tümör, 148’inde orta diferansiye tümör, 29’unda az diferansiye

tümör, 8’inde taşlı yüzük hücreli tümör, 12’sinde müsinöz tümör izlendi. Grade

ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatiksel olarak anlamlı bir

ilişki bulunamamıştır. (p=0,663) (Bkz. Tablo–8.).

39

Tablo–8. Histolojik Grade ile KATVKİ arasındaki ilişki:

Grade

KATVKİ

Toplam 1 2 3

İyi diferansiye tümör

Orta diferansiye tümör

Az diferansiye tümör

Taşlı yüzük hücreli tm

Müsinöz tümör

8

88

17

5

8

2

38

5

1

2

1

17

7

2

1

11

143

29

8

11

Toplam 126 48 28 202

Uzak metastaz varlığı ile vücut kitle indeksi arasında bir ilişki olup

olmamasına bakıldı ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı

(p=0,167). (Bkz. Tablo–9).

Tablo–9. Uzak metastaz varlığı ile KATVKİ arasındaki ilişki:

Uzak metastaz varlığı

KATVKİ

Toplam 1 2 3

Yok

Var

81

47

36

12

21

6

138

65

Toplam 128 48 27 203

Çalışmamız esnasında hastalarımızın 48 aylık sağkalım oranları %67,9

olarak hesaplanmış olup, ortalama ömür 56 ay (46–65) saptanmıştır.

Hastalarımızın KATVKİ’ye göre 3 grubu arasında sağkalım süreleri istatistiksel

olarak anlamlı bir farklılık gösterilemedi (p=0,306).

Çalışmamıza alınan hastaların sağkalımı bulunduğu evreler ve vücut

ağırlığı göz önünde tutularak değerlendirilmeye tabi tutuldu (Bkz. Tablo–10).

Evre II, III ve IV ile normal ve fazla kilolu hastalarımız arasında ortalama

sağkalım süreleri istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.

40

Tablo.10 Evre, Vücut Ağırlığı ve Ortalama Sağkalım İlişkisi: Evre Ortalama sağkalım (ay) P

Evre II

Normal (n=39)

Fazla kilolu (n=20)

Evre III

Normal (n=48)

Fazla kilolu (n=41)

Evre IV

Normal (n=38)

Fazla kilolu (n=13)

34

45

43

44

45

46

0,731

0,444

0,478

Çalışmamıza alınan hastaların sağkalımı cinsiyet ve vücut ağırlığı göz

önünde tutularak değerlendirmeye tabi tutuldu (Bkz. Tablo–11). Kadınlarda

ortalama sağkalım süreleri, erkeklere göre daha az olmakla birlikte bu

istatistiksel olarak anlamlı bir bulgu değildir.

Tablo–11. Cinsiyet, vücut ağırlığı ve ortalama sağkalım ilişkisi: Cinsiyet Ortalama sağkalım (ay) P

Kadın

Normal (n=51)

Fazla kilolu (n=44)

Erkek

Normal (n=78)

Fazla kilolu (n=32)

39

49

58

52

0,232

0,312

41

TARTIŞMA

Kolorektal kanserler tüm dünyada en sık görülen kanserler arasında yer

almakta olup kansere bağlı morbidite ve mortalitenin önemli bir kısımını

oluşturmaktadır. Günümüzde kolorektal kanser tedavisindeki gelişmeler bu

morbidite ve mortalite oranlarını azaltmıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda

kolorektal kanser sağkalımına etkili farklı prognostik faktörler bulunmuştur.

Yapılan prevalans çalışmalarında kolorektal kanser 50 yaş üzeri

insanlarda daha sık görülmektedir(34). Bizim çalışmamızda da median yaş 57,9 ±

15,8 (20–91) yıl olarak tespit edilmiştir.

Ailede kolorektal kanser bulunması bir risk faktörüdür. Birinci derece bir

akrabada kolorektal kanser bulunmasıyla risk 1,7 artarken, ikiden fazla

kolorektal kanser bulunduğunda risk 2,7 kat ve 45 yaş altı akrabalarda kolorektal

kanser varlığında 5,3 kat artar(53,54). Bizim çalışmamızda kolorektal kanser için

aile öyküsü hastalarımızın %14,7 (n=31) olarak tespit edilmiştir.

Obezitenin kolorektal kanser gelişiminde bir risk faktörü olduğu artık

bilinmektedir. Yine Lau Caspar Thygesen ve arkadaşlarının yapmış oldukları

2008 yılındaki bir çalışmada vücut kitle indeksi farklı hasta gruplarında 24,9–

27,9 arasında bulunmuştur(170). Bizim çalışmamızda median kilo 65,2 ± 12,7

(34–108), vücut kitle indeksi ise 24,7 ± 4,7 (15,8–40,2) olarak hesaplanmıştır.

Kolorektal kanserlerin çoğu sigmoid kolon ve rektumda yerleşir(114).

Kolorektal kanserlerin yaklaşık %25’i çekum ve çıkan kolon, %10’u transvers

kolon, %10’u inen kolon ve %35’i rektosigmoidde saptanır(114–118). Bizim

çalışmamızda hastaların 49’unda (%23,2) rektum, 95’inde (%45) sigmoid

kolon+inen kolon, 17’sinde (%8,1) transvers kolon ve 47’sinde (%22,3) çıkan

42

kolon+çekum tutulumu mevcuttu. Terry ve arkadaşları, Martinez ve

arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarda BMI artması ile kanser vakalarının distal

kolonda daha fazla olduğu gösterdiler(171,172). Bizim çalışmamızda ise,vücut kitle

indeksi ile tümör lokalizasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

bulamadık (p=0,758).

TNM evrelemesi ile vücut kitle indeksi arasında ilişki olup olmadığı

yönündeki bir çalışmaya literatür taramamızda rastlayamadık. Bizim

çalışmamızda ise yine de evre ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında

bir ilişki olup olmadığını ortaya koymak istedik. Hastalarımızın %1,9’unu (n=4)

evre I, %29,4’ünü (n=62) evre II, %43,3’ünü (n=91) evre III ve %25,6’sını

(n=54) evre IV olarak tespit ettik. Ancak hasta sayısı düşük olduğundan

istatiksel olarak anlamlı bir ilişki olup olmadığını ortaya koyacak net bir bilgi

elde edemedik.

Skibber ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada kolorektal kanserde

primer tümör büyüklük ve konfigürasyonunun prognostik bir önem taşımadığını

göstermişlerdir(148). Biz ise çalışmamızda tümör çapının vücut kitle indeksi

arasında bir ilişki olup olmadığını ortaya koymak istedik. Hastalarımızın

patolojik spesmenlerinde tespit edilmiş olan tümör çapı ile kategorize edilmiş

vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamı bir ilişki bulamadık

(p=0,99).

Prognostik faktör olarak bilinmekte olan perinöral invazyon, lenfatik

invazyon ve vasküler invazyon varlığı ile vücut kitle indeksi arasında bir ilişki

varlığı olup olmadığını araştıran bir çalışmaya taradığımız literatürde

rastlayamadık. Bizim çalışmamızda perinöral invazyon, lenfatik invazyon ve

vasküler invazyon varlığı ile vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir ilişki saptayamadık (p > 0,05).

43

Müsinöz karsinom (%50’den fazla müsin) bulgularının prognostik önemi

halen tartışmalıdır. Müsinöz karsinom olup olmaması ile vücut kitle indeksi

arasında yapılan bir çalışmaya literatür taramasında rastlayamadık. Bizim

çalışmamızda kategorize edilmiş vücut kitle indeksi ile müsinöz komponent

arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptamadık (p=0,160).

Histolojik grade’in prognostik önemi gösterilmiş olmasına rağmen, bu

değişkenin skorlanmasında önemli bir subjektiflik mevcuttur ve grade

belirlenmesi için hiçbir kriter evrensel olarak kabul edilmemiştir(119). Histolojik

grade ile vücut kitle indeksi arasında bir ilişki olup olmadığını ortaya koyan bir

çalışmaya literatür taramasında rastlayamadık. Bizim çalışmamızda histolojik

grade; iyi diferansiye, orta diferansiye, az diferansiye, taşlı yüzük ve müsinöz

olarak 5 ana başlıkta incelendi. Hastaların 11’inde iyi diferansiye tümör,

148’inde orta diferansiye tümör, 29’unda az diferansiye tümör, 8’inde taşlı

yüzük hücreli tümör, 12’sinde müsinöz tümör izlendi. Histolojik grade ile

kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

ilişki bulamadık (p=0,663).

Uzak metastaz varlığı başlı başına bir kötü prognoz göstergesi olarak

bilinmektedir. Bizim çalışmamızda uzak metastaz ile tutulan organlar; karaciğer,

periton, akciğer ve diğer olmak üzere 4 ana grupta toplandı. Toplam 66 hastada

uzak metastaz izlendi. Bu hastaların 46’sında (%21,8) karaciğer, 11’inde (%5,2)

periton, 3’ünde (%1,4) akciğer ve 6’sında (%2,8) diğer organların uzak metastaz

ile tutulumu mevcuttu. Başlangıçta evre IV olarak belirlenen 54 hastaya, uzak

metastaz ile 12 hasta takipleri esnasında eklenmiş oldu. Uzak metastaz varlığı ile

kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

ilişki bulamadık (p=0,167).

44

Sonuç olarak, kolorektal kanserin prognostik faktörleri ile vücut kitle

indeksi arasında bir ilişki olup olmadığını araştırdığımız bu çalışmamızda

tümörün evresi, lokalizasyonu, boyutu, patolojik olarak lenfatik invazyon,

vasküler invazyon, perinöral invazyon varlığı, müsinöz komponenti olup

olmaması, histolojik grade’i, uzak metastaz varlığı ile kategorize edilmiş vücut

kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.

Çalışmaya dahil edilen hastalarımızın sağkalım süreleri ile kategorize edilmiş

vücut kitle indeksi arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

bulunamamıştır.

45

ÖZET

Ocak 2003 – Aralık 2008 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim

ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniği’ne başvuran küratif amaçlı

opere edilmiş ve inoperabl kabul edilmiş 100’ü kadın 111’i erkek olmak üzere

toplam 211 kolorektal kanseri bulunan hasta çalışmamızda retrospektif olarak

değerlendirildi. Hastaların tedavi öncesindeki kayıt altına alınmış olan boy ve

kiloları, boy ve kiloları aracılığıyla hesaplanan vücut kitle indeksleri, yaş,

cinsiyet, aile öyküsü, tümörün lokalizasyonu, boyutu, evresi, patolojik olarak

lenfatik invazyon, vasküler invazyon, perinöral invazyon varlığı, müsinöz

komponenti olup olmaması ve histolojik grade’i, uzak metaztaz varlığı ve

hastalarımızın sağkalım süreleri değerlendirme kapsamına alındı.

Tümör evrelendirilmesinde TNM evrelemesi patoloji bulguları göz

önünde tutularak kullanıldı ve evreleme AJCC evrelemesi ile 4 ana gruba

ayrıldı. Vücut kitle indeksi (VKİ), 18–24,9, 25–29,9 ve 30 veya üzeri şeklinde

kategorize edildi. Hastaların poliklinik ve patolojik kayıtları incelenerek

hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım süreleri belirlendi. Hastalıksız sağkalım

süresi, tanı tarihinden itibaren lokal nüks veya uzak metastaz gelişimine kadar

geçen süre olarak hesaplandı. Genel sağkalım süresi ise yine tanı tarihinden

itibaren exitus zamanına kadar geçen süre veya halen yaşamakta olan

hastalarımız için verilerin güncelleştirildiği Mayıs 2009 tarihine kadar geçen

süre olarak hesaplandı.

Retrospektif olarak yaptığımız bu çalışmada tümörün evresi,

lokalizasyonu, boyutu, patolojik olarak lenfatik invazyon, vasküler invazyon,

perinöral invazyon, müsinöz komponenti olup olmaması, histolojik grade’i, uzak

metastaz varlığı ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel

46

olarak anlamlı bir ilişki bulunamadı. Çalışmaya dahil edilen hastalarımızın

sağkalım süreleri ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında da

istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.

Sonuç olarak tezimizde kolorektal kanserli hastalarda mevcut prognostik

faktörler ile vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

bulamamış olmamıza karşın, daha büyük hasta gruplarında yapılacak çalışmalar

ile bu parametreler arasındaki ilişkinin daha net olarak ortaya konabileceğini

düşünmekteyiz.

47

KAYNAKLAR

1. Stewart BW, Kleihues P, editors. World Cancer Report. Lyon: IARC Pres; 2003.

2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin

2005; 55:74-108.

3. Terry P, Giovannucci E, Michels KB, et al. Fruit, vegetables, dietary fiber, and risk of

colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2002;93:525–33.

4. Gonzalez CA. Nutrition and cancer: the current epidemiological evidence. Br J Nutr

2006;96:42–5.

5. Samad AK, Taylor RS, Marshall T, Chapman MA. A meta-analysis of the association of

physical activity with reduced risk of colorectal cancer. Colorectal Dis 2005;7:204–13.

6. Bianchini F, Kaaks R, Vainio H. Overweight, obesity, and cancer risk. Lancet Oncol

2002;3:565–74.

7. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-

analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:1679–87.

8. Potter JD, Slattery ML, Bostick RM, Gapstur SM. Colon cancer: a review of the

epidemiology. Epidemiol Rev 1993;15:499–545.

9. Bergstrom A, Pisani P, Tenet V, Wolk A, Adami HO. Overweight as an avoidable cause of

cancer in Europe. Int J Cancer 2001;91:421–30.

10. Dai Z, Xu YC, Niu L. Obesity and colorectal cancer risk: a meta-analysis of cohort

studies. World J Gastroenterol 2007;13:4199–206.

11. Larsson SC, Wolk A. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of

prospective studies. Am J Clin Nutr 2007;86:556–65.

12. International obesity taskforce. The Global epidemic. Available from:

http://www.iotf.org/globalepidemic.asp (accessed 20 July 2007).

13. WHO. Obesity and overweight. Available from: http://www.who.int/infobase/report.aspx

(accessed 20 July 2007).

14. Tannenbaum A. Relationship of body weight to cancer indidence. Arch Pathol 1940; 30:

509-517

15. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur

J Cancer 2001; 37 Suppl 8: S4-S66

48

16. Gerhardsson de Verdier M, Hagman U, Steineck G, Rieger A, Norell SE. Diet, body mass

and colorectal cancer: a case-referent study in Stockholm. Int J Cancer 1990;46:832–8.

17. Kune GA, Kune S, Watson LF. Body weight and physical activity as predictors of

colorectal cancer risk. Nutr Cancer 1990;13:9–17.

18. Dietz AT, Newcomb PA, Marcus PM, Storer BE. The association of body size and large

bowel cancer risk in Wisconsin (United States) women. Cancer Causes Control 1995;6:30–6.

19. Le Marchand L, Wilkens LR, Kolonel LN, Hankin JH, Lyu LC. Associations of sedentary

lifestyle, obesity, smoking, alcohol use, and diabetes with the risk of colorectal cancer. Cancer

Res 1997;57:4787–94.

20. Chyou PH, Nomura AM, Stemmermann GN. A prospective study of colon and rectal

cancer among Hawaii Japanese men. Ann Epidemiol 1996;6:276–82.

21. Le Marchand L, Wilkens LR, Mi MP. Obesity in youth and middle age and risk of

colorectal cancer in men. Cancer Causes Control 1992;3:349–54.

22. Phillips RL, Snowdon DA. Dietary relationships with fatal colorectal cancer among

Seventh-Day Adventists. J Natl Cancer Inst 1985;74:307–17.

23. Chute CG, Willett WC, Colditz GA, Stampfer MJ, Baron JA, Rosner B, et al. A

prospective study of body mass, height, and smoking on the risk of colorectal cancer in

women. Cancer Causes Control 1991;2:117–24.

24. Sandhu MS, Dunger DB, Giovannucci EL (2002) Insulin, insulin-like growth factor-I

(IGF-I) binding proteins, their biologic interactions, and colorectal cancer. J. Natl Cancer Inst.

94: 972-980.

25. Giovanucci E (2001) Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the

evidence. J Nutr 131: 3109S-3120S.

26. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM; Egger M (2004) Insulin-

like growth factor (IGF) –I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and

meta-regression analysis. Lancet 363: 1346-1353.

27. Konishi F, Morson B. Pathology of colorectal adenomas: a colonoscopic survey. J Clin

Pathol. 1982; 35:830-841.

28. Terry PD, Miller AB, Rohan TE (2002) Obesity and colorectal cancer risk in women. Gut

51: 191-194.

29. Martinez ME, Giovanucci E, Spiegelman D, Hunter DJ, Willett WC, Colditz GA (1997)

Leisure-time physical activity, body size, and colon cancer in women. Nurses’ Health Study

Research Group. J Natl Cancer Inst 89: 948-955.

49

30. Caan BJ, Coates AO, Slattery ML, Potter JD, Quesenberry CP Jr, Edwards SM (1998)

Body size and the risk of colon cancer in a large case-control study. Int. J Obes Relat Metab

Disord 22: 178-184.

31. Slattery ML, Potter J; Caan B et al. (1997) Energy balance and colon cancer – beyond

physical activity. Cancer Res 57: 75-80.

32. Gerhardsson de Verdier M, Hagman U, Steineck G, Rieger A, Norell SE (1990) Diet,

body mass and colorectal cancer: a case-referent study in Stockholm. Int J Cancer 46: 832-

838.

33. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999;49:33.

34. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1998. CA Cancer J

Clin1998;48:6.

35. Brown MO, Lanier AP, Becker TM. Colorectal cancer incidence and survival among

Alaska Natives, 1969–1993. Int J Epidemiol 1998;27:388.

36. Armstrong B, Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in

different countries, with special reference to dietary practices. Int J Cancer 1975;15:617.

37. Henderson MM. International differences in diet and cancer incidence. J Natl Cancer Inst

Monogr 1992;599.

38. Nelson RL, Persky V, Turyk M. Determination of factors responsible for the declining

incidence of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1999;42:741.

39. Staszewski J, Haenszel W. Cancer mortality among the Polish-born in the United States. J

Natl Cancer Inst 1965;35:291.

40. McMichael AJ, Giles GG. Cancer in migrants to Australia: extending the descriptive

epidemiological data. Cancer Res 1988;48:751.

41. Kune S, Kune GA, Watson L. The Melbourne colorectal cancer study: incidence findings

by age, sex, site, migrants and religion. Int J Epidemiol 1986;15:483.

42. Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, et al. Familial colorectal cancer in Ashkenazim due

to a hypermutable tract in APC. Nat Genet 1997;17:79.

43. Rozen P, Shomrat R, Strul H, et al. Prevalence of the I1307K APC gene variant in Israeli

Jews of differing ethnic origin and risk for colorectal cancer. Gastroenterology 1999;116:54.

50

44. Weber TK, Chin HM, Rodriguez-Bigas M, et al. Novel hMLH1 and hMSH2 germline

mutations in African Americans with colorectal cancer. JAMA 1999;281:2316.

45. Nelson RL, Persky V, Turyk M. Time trends in distal colorectal cancer subsite location

related to age and how it affects choice of screening modality. J Surg Oncol 1998;69:235.

46. Nelson RL, Dollear T, Freels S, Persky V. The relation of age, race, and gender to the

subsite location of colorectal carcinoma. Cancer 1997;80:193.

47. Wilmink AB. Overview of the epidemiology of colorectal cancer. Dis Colon Rectum

1997;40:483.

48. Thorn M, Bergstrom R, Kressner U, et al. Trends in colorectal cancer incidence in

Sweden 1959–93 by gender, localization, time period, and birth cohort. Cancer Causes

Control 1998;9:145.

49. Ji BT, Devesa SS, Chow WH, Jin F, Gao YT. Colorectal cancer incidence trends by

subsite in urban Shanghai, 1972–1994. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:661.

50. Thibodeau SN, French AJ, Cunningham JM, et al. Microsatellite instability in colorectal

cancer: different mutator phenotypes and the principal involvement of hMLH1. Cancer Res

1998;58:1713.

51. Fink D, Nebel S, Norris PS, et al. The effect of different chemotherapeutic agents on the

enrichment of DNA mismatch repair-deficient tumour cells. Br J Cancer 1998;77:703.

52. Karnes WE Jr, Shattuck-Brandt R, Burgart LJ, et al. Reduced COX-2 protein in colorectal

cancer with defective mismatch repair. Cancer Res 1998;58:5473.

53. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. A prospective study of family history and

the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 1994;331:1669.

54. Rozen P, Fireman Z, Figer A, et al. Family history of colorectal cancer as a marker of

potential malignancy within a screening program. Cancer 1987;60:248.

55. Pariente A, Milan C, Lafon J, Faivre J. Colonoscopic screening in first-degree relatives of

patients with 'sporadic' colorectal cancer: a case-control study. The Association Nationale des

Gastroenterologues des Hopitaux and Registre Bourguignon des Cancers Digestifs (INSERM

CRI 9505). Gastroenterology 1998;115:7.

51

56. Guillem JG, Forde KA, Treat MR, et al. Colonoscopic screening for neoplasms in

asymptomatic first-degree relatives of colon cancer patients. A controlled, prospective study.

Dis Colon Rectum 1992;35:523.

57. Winawer SJ, Zauber AG, Gerdes H, et al. Risk of colorectal cancer in the families of

patients with adenomatous polyps. National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med

1996;334:82.

58. Ahsan H, Neugut AI, Garbowski GC, et al. Family history of colorectal adenomatous

polyps and increased risk for colorectal cancer. Ann Intern Med 1998;128:900.

59. Kerber RA, Slattery ML, Potter JD, Caan BJ, Edwards SL. Risk of colon cancer

associated with a family history of cancer or colorectal polyps: the diet, activity, and

reproduction in colon cancer study. Int J Cancer 1998;78:157.

60. Vasen HFA, Wijnen JT, Menko FH, et al. Cancer risk in families with hereditary

nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996;

110:1020-7.

61. Pinol V, Andreu M, Castels Antoni, et al. Frequency of hereditary non-polyposis

colorectal cancer and other colorectal cancer familial forms in Spain: a multicentre,

Prospective, nationwide study. European Journal of Gastroenterology & Hepatology.

16(1):39-45, January 2004.

62. Burt RW, Bishop DT, Cannon LA, et al. Dominant inheritance of adenomatous colonic

polyps and colorectal cancer. N Engl J Med 1985;312:1540.

63. Ponz de Leon M, Scapoli C, Zanghieri G, et al. Genetic transmission of colorectal cancer:

exploratory data analysis from a population based registry. J Med Genet 1992;29:531.

64. Harris MJ, Coggan M, Langton L, Wilson SR, Board PG. Polymorphism of the Pi class

glutathione S-transferase in normal populations and cancer patients. Pharmacogenetics

1998;8:27.

65. Welfare M, Monesola Adeokun A, Bassendine MF, Daly AK. Polymorphisms in GSTP1,

GSTM1, and GSTT1 and susceptibility to colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers

Prev 1999;8:289.

52

66. Chen J, Giovannucci E, Kelsey K, et al. A methylenetetrahydrofolate reductase

polymorphism and the risk of colorectal cancer. Cancer Res 1996;56:4862.

67. Chen J, Stampfer MJ, Hough HL, et al. A prospective study of N-acetyltransferase

genotype, red meat intake, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1998;58:3307.

68. Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase

polymorphism, dietary interactions, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1997;57:1098.

69. Vineis P, McMichael A. Interplay between heterocyclic amines in cooked meat and

metabolic phenotype in the etiology of colon cancer. Cancer Causes Control 1996;7:479.

70. Potter JD. Colorectal cancer: molecules and populations. J Natl Cancer Inst 1999;91:916.

71. Singh PN, Fraser GE. Dietary risk factors for colon cancer in a low-risk population. Am J

Epidemiol 1998;148:761.

72. Slattery ML, Potter J, Caan B, et al. Energy balance and colon cancer—beyond physical

activity. Cancer Res 1997;57:75.

73. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner BA, Speizer FE. Relation of meat, fat, and

fiber intake to the risk of colon cancer in a prospective study among women. N Engl J Med

1990;323:1664.

74. Burnstein MJ. Dietary factors related to colorectal neoplasms. Surg Clin North Am

1993;73:13.

75. Burkitt DP. Epidemiology of cancer of the colon and rectum. 1971. Dis Colon Rectum

1993;36:1071.

76. Trock B, Lanza E, Greenwald P. Dietary fiber, vegetables, and colon cancer: critical

review and meta-analyses of the epidemiologic evidence. J Natl Cancer Inst 1990;82:650.

77. Howe GR, Benito E, Castelleto R, et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of

cancers of the colon and rectum: evidence from the combined analysis of 13 case-control

studies. J Natl Cancer Inst 1992;84:1887.

78. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. Dietary fiber and the risk of colorectal

cancer and adenoma in women. N Engl J Med 1999;340:169.

53

79. Kikendall JW, Bowen PE, Burgess MB, et al. Cigarettes and alcohol as independent risk

factors for colonic adenomas. Gastroenterology 1989;97:660.

80. Whittemore AS, Wu-Williams AH, Lee M, et al. Diet, physical activity, and colorectal

cancer among Chinese in North America and China. J Natl Cancer Inst 1990;82:915.

81. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Aspirin use and the risk for colorectal

cancer and adenoma in male health professionals. Ann Intern Med 1994;121:241.

82. Giovannucci E, Egan KM, Hunter DJ, et al. Aspirin and the risk of colorectal cancer in

women. N Engl J Med 1995;333:609.

83. Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW Jr. Aspirin use and reduced risk of fatal colon

cancer. N Engl J Med 1991;325:1593.

84. Rosenberg L, Louik C, Shapiro S. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and reduced

risk of large bowel carcinoma. Cancer 1998;82:2326.

85. Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J

Med 1994;331:1694.

86. Fuchs CS, Giovannucci E, Colditz GA et al. A prospective study of family history and the

risk of colorectal cancer. N Eng J Med 1994; 331:1669-74.

87. Desai DC, Neale KF, Talbot IC, et al. Juvenile polyposis. Br J Surg 1995; 82:14-7.

88. Spigelman A, Murray V, Phillips R. Cancer and the Peutz-Jeghers Syndrome. Gut 1989;

30:1588.

89. Ekbom A, Helmick C, Zack M, et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer: a population

based study. N Eng J Med 1990; 323:1228-33.

90. Ekbom A, Helmick C, Zack M, et al. Increased risk of large bowel cancer in Crohn’s

Disease with colonic involvement. Lancet 1990; 336:357-9.

91. Kalble T, Tricker AR, Friedl P, et al. Ureterosigmoidostomy: Long-term results ,risk of

carcinoma ,and etiological factors for carcinogenesis. J Urol 1990;144:1110-4.

92. Otchy DP, Nelson H. Radiation injuries of the colon and rectum. Surg Clin North Am

1993; 73:1017-35.

54

93. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al. The molecular basis of Turcot's syndrome. N Engl

J Med 1995;332:839.

94. Chung DC, Rustgi AK. The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: genetics

and clinical implications. Ann Intern Med 2003;138:560.

95. Fearon ER: Genetic Alterations underlying colorectal tumor genesis. Cancer Surveys

12:119-136, 1992.

96. Wasen MFA, Meckin JP, Meera Khan P, Kynch MT: The International Colllaborative

Group on Hereditary Non-polyposis colorectal cancer. Dis Colon Rect 34:424-425, 1991.

97. Mecklin JP, Sipponen P, Jarrinen HJ: Histopathology of colorectal carcinomas and

adenomas in Cancer Family Syndrome. Dis Colon Rect 29:849-853, 1986.

98. Bartholomew LG, Moore CE, Dahlin DC, Waugh JM: Intestinal poliposis associated with

mucocutaneous pigmentation. Surg Gynecol Obstet 115:1-11, 1962.

99. Williams JP, Knudsen A: Peutz-Jegher’s syndrome with metastating duodenal carcinoma.

Gut 6:179-184, 1965.

100. Spigelman AD, Murday V, Phillips RKS: Cancer and Peutz-Jegher’s Syndrome. Gut

30:1588-1590, 1989.

101. Dozois RR, Judd ES, Dahlin DC, Bartholomew LG: The Peutz-Jegher’s syndrome. Is

there a predisposition to the development of intestinal malignancy? Arch Surg 98:509-517,

1969.

102. Narita T, Eto T, Ito T: Peutz-Jegher’s syndrome with adenoma and adenocarcinoma in

colonic polyps. Am J Surg Pathol 11:76-81, 1987.

103. Carlson GJ, Nivatvongs S, Snover DC: Colorectal polyps in Cowden disease (Multiple

hamartomatous syndrome). Am J Surg Pathol 8: 763-770, 1984.

104. Dajani YF, Kamal MF: Colorectal Juvenile polyps: An epidemiological and

histopathological study of 144 cases in Jordanians. Histopathology 8: 765-779, 1984.

105. Burt RW. Familial risk and colorectal cancer. Gastroenterol Clin North Am 1996;25:793.

55

106. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al. Alleles of the APC gene: an attenuated form of

familial polyposis. Cell 1993;75:951.

107. Powell SM, Petersen GM, Krush AJ, et al. Molecular diagnosis of familial adenomatous

polyposis. N Engl J Med 1993;329:1982.

108. Geller G, Botkin JR, Green MJ, et al. Genetic testing for susceptibility to adult-onset

cancer. The process and content of informed consent. JAMA 1997;277:1467.

109. Giardiello FM. Genetic testing in hereditary colorectal cancer. JAMA 1997;278:1278.

110. Sidransky D, Tokino T, Hamilton SR, et al. Identification of ras oncogene mutations in

the stool of patients with curable colorectal tumors. Science 1992;256:102.

111. Smith-Ravin J, England J, Talbot IC, Bodmer W. Detection of c-Ki-ras mutations in

fecal samples from sporadic colorectal cancer patients. Gut 1995;36:81.

112. Villa E, Dugani A, Rebecchi AM, et al. Identification of subjects at risk for colorectal

carcinoma through a test based on K-ras determination in the stool. Gastroenterology

1996;110:1346.

113. Eguchi S, Kohara N, Komuta K, Kanematsu T. Mutations of the p53 gene in the stool of

patients with resectable colorectal cancer. Cancer 1996;77:1707.

114. Corman ML, Veidenheimer MC, Coller JA. Colorectal carcinoma: a decade of

experience at the Lahey Clinic. Dis Colon Rectum 1979; 22:477-9.

115. Cooper HS: Intestinal neoplasms. In Diagnostic Surgical Pathology. Second Edition,

Stephen S. Sternberg (ed), Raven Press Ltd. New York, pp:1371-1383, 1984.

116. Pascal RR, Fenoglio-Preiser CMF, Noffsinger AE: Neoplastic disease of small and large

intestin in. Principles and practice of surgical pathology and cytopathology. Third edition Vol

2, Steven G Silverberg, Ronal A, De Lelllis, William J. Frable (eds). New York pp 1801-

1852, 1994.

117. Fearon ER: Molecular Abnormalities in colon and rectal cancer in The Molecular Basis

of Cancer. Meldelsohn J, Howley PM, Israel MA, Liotta LA (eds). Philadelphia, WB

Sounders Company, 1995, pp 340-356.

56

118. Rosai J: Gastrointestinal tract in Ackerman’s Surgical Pathology, 8 ed. J Rosai (ed);

Mosby St. Louis pp 589-781, 1996.

119. Compton CC. Surgical pathology of colorectal cancer. Totowa, NJ: Humana Press,

2002:247.

120. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. Philadelphia: Lippincott–

Raven, 2002:113.

121. Keighley MRB and William NS: Surgery of ANus, Rectum and Colon, W.B.Saunders

Company, London, 1993.

122. Goligher J: Surgery of the Anus Rectum and Colon Fifth Edition, Bailliere Tindal,

London, 1984.

123. Nyhus LM, Baker RJ, and Fischer JE: Mastery of Surgery Third Edition, Little Brown

Company, Boston, New York, Toronto, London, 1997.

124. Özer Ş: Genel Cerrahi, Atlas Kitabevi, Konya, 1994.

125. Özkan K, Özen N ve Malazgirt Z: Genel Cerrahi Ders Kitabı, Hacettepe, Taş Kitapçılık

Ltd.Şti., Ankara, 1996.

126. Sayek İ: Temel Cerrahi, Güneş Kitabevi, Ankara, 1991.

127. Schwartz Sl: Principles of Surgery McGraw-Hill Book Company, New York, Toronto,

1969.

128. Ahlgren J and Macdonald J: Gastrointestinal Oncology, J.B. Lippincott Company,

Philadelphia, 1992.

129. Corman ML: Colon and Rectal Surgery, Lippincott Company, Philadelphia, 1994.

130. Maingot R: Abdominal operations, Fifth Edition, Appleton-Century-Crofts, New York,

1969.

131. Andican A: MAingot Abdominal Operasyonlar, çeviri. Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul,

1989.

132. Ng IO, Luk I, Yuen ST, Lau PW, Pritchett CJ, Ng M: Surgical lateral clearaince in

resected rectal carcinomas. Cancer 71: 1972-1976, 1993.

57

133. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ, et al. Prognostic factors in colorectal cancer.

College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med

2000;124:979.

134. Greene F, Stewart A, Norton H. A new TNM staging strategy for node-positive (stage

III) colon cancer: an analysis of 50,042 patients. Ann Surg 2002;236:416.

135. Griffin MP, Bergstralh EJ, Coffey RJ, Beart RW Jr, Melton LJ III: Predictors of survival

after curative resection of carcinoma of thecolon and rectum. Cancer 60: 2318-2324, 1987.

136. Shirouzu K, Isomoto M, Morodomi T and Kakegawa T: Carcinomatous lymphatic

permation. Cancer 75: 4-10, 1995.

137. Patt DJ, Brynes RK, Vardiman JW, Coppleson LW: Mesocolic lymph node histology is

an important prognostic indicator for patients with carcinoma of the sigmoid colon. An

immunomorphologic study. Cancer 35: 1388-1397, 1975.

138. Lapertosa G, Baracchini P, Fulcheri E, Tanzi R: Prognostic value of the

immunocytochemical detection of extramural venous invasion in Dukes colorectal

adenocarcinomas. A preliminary study. Am J Pathol 135: 939-945, 1989.

139. Cusack JC, Giacco GG, Cleary K, et al. Survival factors in 186 patients younger than 40

years old with colorectal adenocarcinoma. J Am Coll Surg 1996;183:105.

140. Messerini L, Palomba A, Zampi G. Primary signet-ring cell carcinoma of the colon and

rectum. Dis Colon Rectum 1995;38:1189.

141. de Bruine AP, Wiggers T, Beek C, et al. Endocrine cells in colorectal adenocarcinomas:

incidence, hormone profile and prognostic relevance. Int J Cancer 1993;54:765.

142. Jessurun J, Romero-Guadarrama M, Manivel JC. Medullary adenocarcinoma of the

colon: clinicopathologic study of 11 cases. Hum Pathol 1999;30:843.

143. de la Chapelle A. Microsatellite instability. N Engl J Med 2003;349:209.

144. Fearon E, Cho K, Nigro J, et al. Identification of a chromosome 18q gene that is altered

in colorectal cancers. Science 1990;247:49.

145. Mehlen P, Rabizadeh S, Snipas S, et al. The DCC gene product induces apoptosis by a

mechanism requiring receptor proteolysis. Nature 1998;395:801.

58

146. Lanza G, Matteuzzi M, Gafa R, et al. Chromosome 18q allelic loss and prognosis in

stage II and III colon cancer. Int J Cancer 1998;79:390.

147. Harrison LE, Guillem JG, Paty P, Cohen AM. Preoperative carcinoembryonic antigen

predicts outcomes in node-negative colon cancer patients: a multivariate analysis of 572

patients. J Am Coll Surg 1997;185:55.

148. Skibber JM, Curley SA, Lotan R: Colon tumor markers for prognosis and therapy.

Cancer Bull 46:331-335, 1994.

149. Dario C. Altieri. Survivin in apoptosis control and cell cycle regulation in cancer.

Progress in Cell Cycle Research, Vol. 5, 447-452, (2003)

150. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD: Cancer: The molecular

genetics of cancer in the Molecular biology of the cell. New York Garland Publishing. Third

edi, pp 1255-1291, 1994.

151. Fearon ER, Hamilton SR and Vogelstein B: Clonal analysis of human colorectal tumors.

Science 238: 193-197, 1987.

152. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al: Genetic alterations during colorectal tumor

development. N Eng J Med 319:525-532, 1988.

153. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, et al. Impact of diabetes mellitus on outcomes

in patients with colon cancer. J Clin Oncol 2003;21:433.

154. World Health Organization: Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic

Report of a WHO Consultation on Obesity. Geneva, World Health Organ Tech Rep Ser.

2000;894:1-253.

155. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute: Clinical

guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults-

in evidence report. Obes Res 1998;6(Suppl 2):51S-209S.

156. Duerenberg P, Weststrate JA, Seidell JC. Body mass index as a measure of body fatness:

Age-and sex-specific prediction formulas. British J Nutr 1991; 65:105-14.

59

157. World Health Organization Expert Committee: Physical Status: The Use and

Interpretation of Anthropometry. WHO Technical Report Series no. 854. Geneva, World

Health Organization, 1995.

158. Seidell JC, Deerenberg I. Obesity in Europe: Prevalence and consequences for use of

medical care. Pharmacoeconomics 1994;5 (Suppl 1):38-44.

159. National Institute of health. Clinical guidelines on the identification, evaluation and

treatment of overweight and obesity in adults. National Institute of health Obes Res

1998;6:464.

160. Kuczmarski R, Flegal K, Campbell S, Johnson C. Increasing prevalence of overweight

among US adults: The National Health and Nutrition Examination Surveys, 1960 to 1991.

JAMA 1994;205-11.

161. Satman Đ, Sengül AM, Uygur S, et al. Population based study of diabetes and risk

characteristics in Turkey: results of the Turkish diabetes epidemiology study (TURDEP).

Diabetes Care 2002;25:1551-6.

162. Onat A, Yıldırım B, Çetinkaya A, et al. Eriskinlerimizde Obezite ve santral Obezite

göstergeleri ve iliskileri: 1990-98’de düsündürücü obezite artısı erkeklerde daha belirgin.

Türk Kardiyoloji Arsivi 1999;27:209-17.

163. Hatemi H, Turan N, Arık N, Yumuk V. Türkiye Obezite ve Hipertansiyon taraması

sonuçları (TOHTA). Endokrinde Yönelisler Dergisi 2002;11:1-15.

164. Pi-Sunyer FX. Medical hazards of obesity. Ann Intern Med 1993; 119:655-660.

165.Wadden AT, Stunkard JA. Obezite Tedavi El Kitabı Türkçesi, 1. Baskı, And Yayıncılık,

İstanbul,2003.

166. Bray GA. Classification and evaluation of the obesities. Med Clin North Am

1989;73:161-184.

167. Brörntorp P. International Texbook of Obesity Türkçe, 1. Baskı, And Yayıncılık,

İstanbul, 2002.

168.Bray GA. Obesity: Health hazards of obesity. Endocrinology and Metabolism Clinics of

North America 1996;25(4):907-919.

60

169. Yilmaz C. Obezite Tanım, Sıklık, Tanı, Sınıflandırma Tipleri, Dereceleri ve

komplikasyonları. Yılmaz C (ed) Obezite, Nobel Tıp Kitabevleri, 1985;1-20.

170 Thygesen LC, Gronbaek M, Johansen C and at al. Prospective weight change and colon

cancer risk in male US health professionals. Int Jou Can, 123(5): 1160-1165.

171. Terry PD, Miller AB, Rohan TE (2002) Obesity and colorectal cancer risk in women.

Gut 51: 191-194.

172. Martinez ME, Giovanucci E, Spiegelman D, Hunter DJ, Willet WC, Colditz GA (1997)

Leisure-time physical activity, body size, and colon cancer in women. Nurses’ Health Study

Research Group. J Natl Cancer Inst 89: 948-955.