güncel gastroenteroloji 18/3

358

İnvaziv neoplazi ile beraber olan intraduktal papillerneoplazm

İnvazivneoplaziilebirlikteolanmüsinözkistikneop-lazm

B) EHSKtümörleri

a.Premalignolanlar

Adenoma

İntrakistik(GB)veyaintraduktalpapillerneoplazm

Müsinözkistikneoplazm

b. Karsinoma

Adenokarsinoma

Adenoskuamözkarsinoma

İntrakistikveyaintraduktalpapillerneoplazm+inva-zivneoplazi

Müsinözkistikneoplazi+invazivneoplazi

Skuamözhücrelikarsinoma

Undiferansiyekarsinoma,olmaküzeresınıflandırılır.

KOLANJİOKARSİNOMA

Kolanjiokarsinoma(KK),safrayollarının(intrahepatik,hilerveekstrahepatik)epitelhücrelerindenorijinalan,adenokan-seryapısındamalignbirtümörüdür.Prevalans0.5-1.2/100.000kişiolup,erkek>kadındahasıkgörülmektedir.KKinsidansı,özellikleintrahepatikkolanjiokarsinomavakalarında,giderek

GİRİŞ

Kolanjiokarsinoma,safrayoluepitelhücrelerindenorijinalanmalign bir tümördür. Sıklığı ve mortalite oranları dünyadaartmaktadır.Günümüzdekolanjiokarsinomastemcellhasta-lığıolarakkabuledilmektedir.Hastalıktabazı risk faktörlerimevcuttur.Tanısıkolayolmasınarağmentedavisioldukçazorbirhastalıktır.Cerrahirezeksiyonvetransplantasyon,en iyitedaviseçenekleridir.

SAFRAYOLLARITÜMÖRLERİ

Safrayollarıtümörleri,sonzamanlardasıkolaraksaptanmak-taolup,DünyaSağlıkÖrgütü( WHO)tarafından,intrahepa-tiksafrakanalıtümörleri(İHSK)veekstrahepatiksafrakanalı(EHSK)tümörleriolmaküzere,2anagrubaayrılmaktadır(1).

A) İHSKtümörleri

a)Benignolanlar

Safrakanalıadenomu

Mikrositikadenom

Biliyeradenofibrom

b)Premalignolanlar

Biliyerintraepiteliyalneoplazi

İntraduktalpapillerneoplazi

Müsinözkistikneoplazm

c) Malign

İntrahepatikkolanjiokarsinoma

Kolanjiokarsinoma:StemCellHücreHastalığıVedatGÖRALİzmirÜniversitesiTıpFakültesi,GastroenterolojiBilimDalı,İzmir

GG 359

İntrahepatik KK (İHKK), perihiler KK ve distal KK; farklıepidemiyolojik, patogenetik ve tedavi özelliklerine sahiptir(1-10).Yapılançalışmalargöstermiştirki,İHKKvehepatosel-lülerkanser (HCC),aynı stemcell’denorijinalmaktadır (4,7).Özellikle İHKK,multipotent stemhücrepopülasyonun-danorijinalır. İHKK’dahücreorijini;differansiyehepatosit,displastikveya immatürekolanjiosit,hepatikstem/progeni-törhücreveyaperibiliyerglandlarolabilmektedir.

RiskFaktörleri

ÖzelliklebatılıülkelerdekiKKvakalarında,%90vakadariskfaktörübilinmemekteolup,geneldekronik inflamasyonvebiliyeriritasyonsorumlututulmaktadır(11,13).%10vakada;primersklerozankolanjit(PSK),obezite,hepatolithiazis,safra

artmaktadır.5yıllıksağkalımoranı,erkentanıkonanvakalardahil, %5-10 civarındadır, potansiyel cerrahi sonrası 5 yıllıkyaşamşansı,%25-30düzeyindedir.Metastazolgularında,her-hangibirilaçtedavisiveyakombinasyonyapılsabile,ortala-mayaşamsüresi8-12aydanfazladeğildir.Japonya,Şili,doğuAsyaveHindistan,ensıkKKinsidansınasahipülkelerdir.

Kolanjiokarsinomalar,intrahepatikKKveekstrahepatikKKol-maküzere2grubaayrılır.Ekstrahepatikkolanjiokarsinomalarda;perihilerKK (anakanalınbifurkasyonu)vedistalKKol-maküzere2altgrubaayrılır.PerihillerKK’da,günlükpratikteBismuth-Corlette klasifikasyonu sık olarak kullanılmaktadır(Resim1).İntrahepatikKK;massformu,periduktal-infiltratiftipveintraduktaltipolmaküzere3şekildegörülür.

Resim 1. Perihiller kolanjiokarsinomada, Bismuth-Corlette klasifikasyonu

360 EYLÜL 2014

baren2yıliçindegelişir.PSK’teKKtaraması,geneldeyararlıolmamaktadır.Eğertaramayapılacaksa,taramaiçin;karaciğerfonksiyontestleri(KCFT),tümörmarkerlarıveklinikmuaye-ne6ayaraile,ultrasonografi(USG)vemagnetikrezonanskolanjiopankreatografi (MRCP) 6-12 ay ara ile yapılmalıdır.PSK vakalarında, ursodeoksikolik asit (UDCA) kullanımınınKKgelişmeriskiniazaltmasıileilgiliolarak,AvrupaKaraciğerAraştırmalarıDerneği(EASL)veAmerikanKaraciğerHasta-lıklarıAraştırmalarıDerneği (AASLD)kesinbiröneridebu-lunmamaktadır.

PSK’daKKgelişmeihtimali; ileriyaş,sigaravealkolkullanı-mı,eşlikedenuzunsüreliinflamatuvarbarsakhastalığı(İBH)olması,kolorektalkanservarlığı,ülseratifkolitistedisplaziol-ması,yüksekbilirübinseviyesi,proktokolektomiyapılmışol-ması,biliyertaşlarveNKG2D(Naturalkillergroup2,memberD)’debelligenpolimorfizmivarsa,KKgelişmeriskiartmıştır.

PATOFİZYOLOJİ

Genelde kronik inflamasyon, yüksek hücre turnoveri, sito-kinler ve growth faktörlerin salınması, mutasyona uğrayanhücrelerinproliferasyonunavemutasyonunbirikmesinene-denolur(Şema1).KK,inflamasyonolmadandaoluşur.Bura-

stazıileilişkilikolanjitis,hepatitBveC(HCV’de,HBV’egöredahafazla),HIV,parazitikenfeksiyonlar(güneydoğuAsya’daendemikolup,14-27kat,artmışKKriskivardır)buhastalığanedenolabilmektedir.Paraziterenfestasyonlar,kronik infla-masyonyaparak(özellikle;Opisthorchisviverrini,Clonorchissinensis,ShistosomaJaponica)KKriskiniartmaktadır.Ayrıca,(DM),sigara, ileriyaş(%65’i,65yaşveüstü,biliyercerrahisonrası,biliyer-enterik anastomoz,kronik inflamatuvarhas-talıklar,kroniktifo taşıyıcılarında(6kat fazlariskvardır)vecryptosporidiozisvakalarında,karaciğer (KC)sirozu,konje-nitalsebepler(koledokalkistler,Caroli’shastalığı,konjenitalhepatik fibrozis),kimyasalajanlar(thorotrast,dioxin,nitro-zaminler,asbestozis),bazıilaçlar(oralkontraseptifler,izoni-azid)uzunsürelikullanıldıklarında,riskoluşturabilmektedir.

PrimerSklerozanKolanjitveKKİlişkisi

PSK hastalığında; KK, HCC, kolorektal, gastrik, pankreatikkanser,safrakesesimalignpolipbirlikteliğigörülebilmekte-dir.PSKvakalarının%10’u,KKilebirliktedir.PSK’deKKge-lişmeprevalansı,%30-42civarındaolup,PSKsüresiileKKin-sidansıarasındakorelasyonyoktur.Genelpopülasyonagöre,PSKvakalarında,1.500katdahafazlaKKgörülmeriskivardır.KK’nın%50’sindenfazlası,PSKgelişenvakalardateşhisteniti-

Şema 1. KK’da etyopatogenetik mekanizma, etyolojik ajanlar ve hasara karşı kolanjiosit cevabı

GG 361

ted fibroblastlar) düzeylerinde artış olması, büyük tümörvekötüprognozvarlığınıgösterir.CAFs’ler,birçokfaktörünsalınımına ve dolayısıyla, tümörün progresyonuna nedenolur. Dolayısıyla, trombospondin-1 overekspresyonuna, hi-povaskülarite ve metastaza neden olur. Periostin, İHKK’dazayıfprognozugösterir.Tenascinekspresyonu,İHKK’dakötüprognozu vurgular. Galectin-1 ekspresyonu, dediferansiyas-yonilebirliktedir.Diğer:stromalcellderivedfactor1,WISPI( WNT1induciblepathwayprotein1)gibifaktörlerde,tümörprognozunuolumsuzetkilemektedir.

SafraAsitleri

Kolestaz durumlarında, safra asitlerinde birtakım anormal-likler oluşur. Bir safra asit komponenti olan deoksikolikasit, transforming (TGF)alfa büyüme hormonu aracılığı ile,EGFR’iaktiveedervep42/44vep38MAPKaracılığıile,COX-2ekspresyonunuindükler.Deoksikolikasit,uzunsürelikoles-tazvakalarındakarsinojeniketkigösterirken,tauroursodeok-sikolat,KK’dahücrebüyümesiniinvitroortamdainhibeeder.

İHKKoluşumunda,özelliklekaraciğer sirozu, asbestozis ilemaruziyet de rol oynamaktadır (2, 6). İntrahepatik KK, bi-yopsilerdekipatoloji sonuçlarınagöre;8 alt gruba, (A)Ge-nişkanalpapilerICC.(B)İyi-differansiyeküçükkanalİHKK.(C)İyidifferansiyegenişkanaltubülerİHKK(D)Genişkanal‘‘intestinal-tip’’İHKKilebirliktegoblethücremetaplazisi(E)Kolanjiosellüler-tip İHKK(F)Biliyerkistadenokarsinoma ilebirliktemezenkimal/ovarianstroma.(G)HCC-KK.(H)KötüdiferansiyeİHKK,olarakayrılmaktadır.Bualtgruplarınözel-likleri,tedaviyecevaporanları,prognozuileilgilidahagenişçaplıklinikçalışmalaraihtiyaçvardır.

SEMTOMPLARVETANIMETODLARI

Bu hastalarda saptanan başlıca semptomlar; halsizlik, ağrı,bulantı-kusma, tıkanma sarılığı ve sepsise kadar değişebil-mekteolup,belirlibirdiagnostiklaboratuvarkantestihenüzyoktur.Aspartataminotransferaz(AST),alaninaminotransfe-raz(ALT)geneldenormalolup,akutobstrüksiyonveyako-lanjitisdeyüksekbulunabilir.Uzunsüreliobstrüksiyon,yağdaeriyenvitaminemiliminibozar,protrombinzamanıuzar.Al-bümin, sedimentasyon, C-reaktif protein (CRP) ve hemog-lobin(Hb)değerlerideğişkendir.Sonzamanlardagündemegelen idrarproteomik analizi (kolanjitten ayırımda), tanıdayararsağlayabilir.

da,anjiogenezisinstimülasyonu(hücremigrasyonu,stromaldokularla interaksiyon, safra asitlerine, hücre siklusuna veapoptozisemaruziyet) roloynar.AnjiogenezisdeKKgelişi-minderoloynamaktaolup,vaskülerepidermalgrowthfaktör( VEGF) KK hücreleri tarafından (KMC-1, KMC-2, KMBC veKMG-C)ve tümördokusu tarafından,yüksekseviyedeeks-prese edilmektedir. VEGF, malign hücre proliferasyonunuartırır.Endotelin1(ET-1)genelde,VEGFveVEGF-Cekspres-yonunuveyasalınımınıinhibeeder.Dolayısıyla,tümördoku-sundahücreproliferasyonunuazaltır,apoptozisve fibrozisiazaltır.Bunedenle,boseptan(ET-1reseptörantagonisti),buhastalardatedaviediciilaçolabilir.

KKOluşumundanSorumluDiğerFaktörler

Epidermal growth faktör reseptör (EGFR) ve ErbB2, IL-6,apoptozis vehücreyaşamı, inflamasyon ile ilişkilimekaniz-malar, nitrik oksit (NO) ve siklooksijenaz (COX2), leptin,microRNA(miR-141,miR-200,miR-370,miR29b),epigenetikdeğişiklikler(hipermetilasyonv.s),growthfaktörler(NGF-β%57.1, VEGF-C %46.4), gastrointestinal sistem hormonları,nöroendokrin regülasyon, KK gelişiminde rol oynamak-tadır. KK, tümör süpresör genlerin (p53, SMAD-4, bcl-2 vep16) inaktivasyonu ile birliktedir. Onkogenlerde mutasyon,kromozomalanöploidi(PSK-ilişkiliKK),ErbB2,p42/44mito-jen-aktivatedproteinkinaz(MAPK)aracılığıile,karsinogene-zisiaktiveeder(1-10).

EpidermalMezenşimalTransizyon(EMT)

EMT birçok kanserin gelişiminde, anahtar rolü oynamakta-dır. İHKK’da,EMT’ninetkisigösterilmiştir.KKhücrelerindeE-cadherin,α- veβ-catenin downregüle olup, N-cadherin,S100A4veVimentinupregüleolmuşlardır.Budeğişimler,in-vazyona,kötüprognozavemetastazanedenolur.

MatriksMetalloproteinazProtein(MMP)

MMP düzeyi KK’li hastalarda artmıştır. MMP, ekstrasellülermatriksiparçalarvetümörünyayılmasınanedenolur.Malignkolanjiositlerde,MMP-7(%76)veMMP-9(%48)ekspresyonusaptanmıştır.PlazmaMMP-7,obstrüktifperihilerve intrahe-patik KK’da artmıştır. Yüksek tümör MMP-7 seviyesi, kötüpostoperatifprognozbelirtisidir.MMP-9ise,malignpankrea-to-biliyerdarlıklardaartışgöstermektedir.

StromalFaktörler(CAFs)

İntrahepatik KK’da, alfa-SMA pozitif CAFs (Cancer associa-

362 EYLÜL 2014

ÜstabdominalUSGileKKvarlığıaraştılır.İntraduktalUSG’deise,küçükçaplı intraduktalultrasoundminiprobukullanılır(22).StandartEUS’agöredaha iyirezolüsyonözelliğinesa-hipolup,proksimalbiliyersistemveçevreperiduktaldokuhakkındavebenignvemalignstriktürlerinayırımındaçokya-rarlıolmaktadır.Transpapillerkolanjioskop(Spyglass),safrakanallarınıdirektvizualizeederve4kadrandanbiyopsialmaimkanısağlar.EUS-FNA(fineneedleaspiration),tanıdavebi-yopsialmadaçokfaydalıyöntemlerdir.

KK’datümörügöstermede,MRCP,MRveBTgibiyöntemlergünümüzdesıkçakullanılmaktadır.PET, tümör tutulumunuvemetastazıgöstermedeyararsağlamaktadır.

ERCP,safrayollarınıngösterilmesinde,biyopsivesafraalın-masında,plastikveyametalik stentler takılaraksafradrena-jınınsağlanmasındaoldukçafaydalıdır(Resim2).ERCPyapı-lamayan vakalarda, PTK uygulanarak, görüntüleme ve safradrenajı sağlanmayaçalışılır.ERCP’de fırçasitolojisi,hastalığıgöstermede%50vakadabaşarısızdır.Kolanjioskopivetargetbiyopsi ilebaşarıoranı%4-70’dir.PSKstriktürlerinde,Fluo-rescence in situ hybridization (FISH) yöntemi ile polizomivarlığı,KK’da%88civarındadır.FISH,küçükgenetikdeğişik-liklerirahatlıklasaptayanmolekülerbirteknikolup,ERCP’defırçasitolojisi ilealınansafraörneğindeklasiksitolojikaraş-

TümörMarkerları

CA19-9veCA125ensıkkullanılantestlerdir(14).CA19-9,zayıfbirdiagnostikmarkerolup,sensitivitesi%40-70,spesi-fitesi %50-80, pozitif prediktif değer (PPV ), %16-40’dır. CA19-9,ayrıcaPSKvenon-malignobstrüktifolaylardadaartar.CA-125,buhastalarda%65vakadayüksekolabilmektedir.Ay-rıca,karsinoembriyonikantijen(CEA),serumtotalsialikasit,sitokeratin fragman 19 (CYFRA 21-1), TGF-beta, tümör M2pürivat kinaz (TUM2-PK), serotonin düzeylerine bakılabilir.Yenimarkerlarolarak,Mac-2BP,MMP-7, insülin likegrowthfaktör 1, IL-6, tripsinojen ve MUCIN-5AC düzeylerine bak-mak,bazengerekebilir.

GörüntülemeYöntemleri

KK tanısında, a) USG b) Yüksek rezolüsyonlu/spiral bilgi-sayarlı tomografi (BT) c) Magnetik rezonans görüntüleme(MRG)d)Kolanjiografi[Magnetikrezonanskolanjiopankre-atografi(MRCP),endoskopikretrogradkolanjiopankreatog-rafi(ERCP),perkütanöztranshepatikkolanjiografi(PTK)]e)Endoskopikultrasonografi(EUS),miniprobUSGf )Pozitronemisyon tomografisi (PET)(İHKK>1cm,%85-90)vePET-BT g) Kolanjioskop (perkütan, transpapiller), endomikros-kopih)histolojivesitoloji,kullanılanyöntemledir(14-22).

Resim 2. a) ERCP’de koledokta daralma b) İntraduktal USG’de kitle c) Malign sitoloji

GG 363

tevekomplikasyonlararasındafarkyoktur.Genelde≥10Frplastikstenttakılır.Striktürgelişenvakalarda,perkütangiri-şimler ile stent takılması işlemi denenir. Metalik stentlerin,dahauzunsürelikalmasıbiravantajdır.Dahaazhospitalizas-yona,mortaliteyeveERCP’yegereksinmegösterir.Ancakçı-karılmasınınzorolması,birdezavantajdır.

KK‘dakötüprognozbulgularışunlardır;a)Tümörünperihi-leroluşub)Marginstatusc)Vaskülerinvazyond)Lenfnodumetastazı e) Safra kesesine transmural uzanım f ) Hepatikvenözinvazyong)Histoloji(papilertip,dahaiyiprognozlu)h)Cinsiyet(kadın,dahaiyi)ı)Albüminseviyesinin<3gr/dlolmasıj)Bilirübindüzeyinin>10mgr/dlolması,kötüprog-nozugösterir.

Kemoterapi

Kemoterapi bu hastalarda a) Lokal ileri veya metastatik ol-gulardakikemoterapiveb)Adjuvant tedaviolmaküzere,2şekildeolabilir.KK’daadjuvanttedavininfaydasıispatlanma-mıştır.FazIIçalışmalarında;gemsitabin/sisplatin,gemsitabin/oksaliplatin, gemsitabin/kapasitabin, kapasitabin/sisplatin,kapasitabin/oksaliplatin, 5-fluorourasil (5-FU)/oksaliplatin,5-FU/sisplatinvetekajantedavisi(gemsitabine,sisplatin,ve5-FU)ileilgiliçalışmalarmevcuttur.İntrahepatikveyaekstra-hepatik KK’da, tam cerrahi tedavi sonrası, post-op adjuvantedaviönerilmektedir.

tırmanegatifise,FISHyöntemiyapıldığında,bunlardahiper-diploidiveyapısalaberasyonlarsaptanabilmektedir.Flowsi-tometriveyadijitalimajanalizi(DİA),KKtanısındakullanılandiğeryenitanıyöntemleridir.

Transpapiller veya perkütan yolla uygulanan kolanjioskopile,uygunvakalardasafrayollarınıngörüntülenmesi,biyop-sialınması imkanı sağlanabilmektedir (Resim3).Ayrıca,buhastalardaendoskopikradyofrekanstedavisininyapılmasınadaimkansağlayabilmektedir.

TEDAVİ

Genelde3anagrubaayrılır;1)Endobiliyertedaviler2)Sınırlıfarmakoterapi3)Cerrahitedavi(23-30).

EndobiliyerTedaviler

İnoperabl vakalarda yapılır. ERCP önderliğinde safra drena-jı,plastikveyametalstent takılması işlemiuygulanır.Ancakbu yöntemin, sepsis, tümör ingrowth ve obstrüksiyon gibikomplikasyonları vardır. İşlemlerin tekrarlanması bazen ge-rekebilir.Endobiliyerradyofrekansablasyon(RFA)ilebirliktestentleme, daha güvenli bir yöntemdir. Preoperatif biliyerstentlemetartışmalıolup,bakterobiliye,fungalkolonizasyo-naveyüksekpostoperatifsepsisenedenolabilir.Preoperatifbiliyerdrenajiledirektcerrahiarasında,mortalite,morbidi-

Resim 3. Kolanjioskopide a) Normal safra kanalı b) Safra kanalında kitle (mass)

364 EYLÜL 2014

Yeni ilaçlarolarak,TKIantiEGFR(erlotinib),diğerantiEGFR(cetuximab)veantianjiogenikler(bevacizumab)çalışılmaktaolanilaçlardır.Ancaketkilerihenüztartışmalıdır.

Hiler kolanjiokarsinomada; küratif tedavi olarak, 1) Lokaleksizyon 2) Kombine parsiyel hepatektomi 3) Ex situ vivoKC rezeksiyonu ve ototransplantasyon 4) Ortotopik KCtransplantasyonu5)Sentrallobrezeksiyonu6)Neoadjuvant/adjuvanttedaviyapılabilinir.Palyatiftedaviolarak;1)Palyatifcerrahi tedavi2) Endoskopik stent uygulaması3) Perküta-nözstentuygulaması4)Fotodinamiktedavi5)İntraluminalbrakioterapi6)Eksternalradyasyonvesistemikkemoterapiuygulanabilinir.

Radyoterapi

a)EBRTvekemoradyasyonveyab)Lokalradyasyonteknikle-ri(intraoperatifveintraduktalbrakiterapi)ileyapılır.Lokore-gionaltedaviler:a)Transarteriyelkemoembolizasyon(TACE)b) Radyofrekans ablasyon c) Radyoembolizasyon şeklinde,KKvakalarındauygunhastalardayapılabilinir.

EndoskopikRadyofrekans

Photofrin(porfimersodyum)kullanılmaktaolup,selektifbiryöntemolup,neoplastikdokudabirikir.2mgr/kgdozunda,İ.V.olaraklazeraktivasyonundan48saatöncekullanılır.Per-kütan yolla veya kolanjioskop aracılığı ile önceden striktürsaptananyereuygulanır.Maligndarlıklarıaçar,safradrenajınısağlar(27-29).

Sonuçolarak;Kolanjiosellülerkarsinoma,birstemcellhüc-rehastalığıolduğu tahminedilen, inflamasyon, çevresel vegenetikfaktörlerintetiklediği,prognozukötüolansafrayol-larındankaynaklananbirmalignhastalıktır.Gelecekte,hasta-lığınetyopatogenezindekiyenigelişmeler,hastalığındahaiyianlaşılmasınave tedavisinindaha iyiyapılabilmesineolanaksağlayacaktır.

Kemoterapi uygulanmasında bazı klavuzlar [The NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN),EuropeanSocietyofMedicalOncology(ESMO)gibi)]mevcuttur.NCCNKlavu-zunagöre:

1)EkstrahepatikKKmevcutise;a)Marginnegatif,lokallenfnodunegatifvakalardatamrezeksiyonsonrası:floropi-rimidin veya gemsitabin bazlı kemoterapi, fluoropirimidinbazlı kemoradyoterapi uygulaması önerilmektedir. b) Mar-gindekarcinomain-situveyapozitifmarginliinvazivhastalıkdurumlarında;flouropirimidinbazlıkemoradyoterapiöneril-mektedir.c)Pozitifrejionallenfnoduvarlığında;flouropiri-midinveyagemsitabinbazlıkemoterapiuygulanmasıöneril-mektedir.

2)İntrahepatikKKmevcutise;a)Rezidüelhastalıkyoksa,adjuvanttedaviönerilmemekteb)Pozitifmarginvarlığında,ablasyon,flouropirimidinveyagemsitabinbazlıkemoradyo-terapiveyafloropirimidinveyagemsitabinbazlıkemoterapiönerilmektedir.

ESMOkriterlerinegöre ise; intrahepatikveyaekstrahepatikKK’da;non-küratifcerrahirezeksiyonsonrası,destektedavisiveya palyatif kemoterapi ve/veya radyoterapi veya kompletcerrahirezeksiyonsonrası,kemoradyoterapiönerilmektedir.

Günümüzde,buhastalardageneldeneoadjuvanttedaviöne-rilmemektedir(26).Seçilmişbazıvakalardayararsağlayabilir.Lokal ileri KK’da; KK’lu hastalarda, %50-90 oranında lokalunrezektabl hastalık söz konusudur. Prognozları, oldukçakötü (birkaç ay) olup, palyatif tedavi, semptomları (sarılık,kaşıntıgibi)veyaşamkalitesinidüzeltebilir.Kemoradyasyonuygulanır.Radyoterapi[eksternalbeamradyoterapi(EBRT);indium-192ilebrakiterapivesterotaktiktedavi)]şeklindeya-pılır. İleriKK’da;birkaç tedaviprokolu vardır.Ençok, 5-FU,gemsitabin,sisplatinveoksaliplatinkullanılır.

4. SiricaAE.Notchinguponthecellularoriginsofintrahepaticcholangio-carcinoma.Hepatology2013;57:1668-71.

5. ZabronA,EdwardsRJ,KhanSA.Thechallengeofcholangiocarcinoma:dissectingthemolecularmechanismsofaninsidiouscancer.DisModelMech2013;6:281-92.

6. SiaD,TovarV,MoeiniA,LiovetJM.Intrahepaticcholangiocarcinoma:pathogenesis and rationale for molecular therapies. Oncogene 2013;32:4861-70.

KAYNAKLAR1. KhanSA,DavidsonBR,GoldinRD,etal;BritishSocietyofGastroente-

rology.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofcholangiocarcino-ma:unupdate.Gut2012;61:1657-69.

2. PatelT.Newinsights intothemolecularpathogenesisof intrahepaticcholangiocarcinoma.JGastroenterol2014;49:165-72.Epub2013Oct22.

3. FanB,MalatoY,CalvisiDF,etal.Cholangiocarcinomascanoriginatefromhepatocytesinmice.JClinInvest2012;122:2911-5.

GG 365

19. VasilievaLE,PapadhimitriouSI,AlexopoulouA,etal.Anextendedfluo-resenceinsituhybridizationapproachforthecytogeneticstudyofcho-langiocarcinomaonendoscopicretrogradecholangiopancreatographybrushingcytologypreperations.HumPathol2013;44:2173-9.

20. WeberA,SchmidRM,PrinzC.Diagnosticapproachesforcholangiocar-cinoma.WorldJGastroenterol2008;14:4131-6.

21. Blechacz B, Komuta M, Roskams T, Gores GJ. Clinical diagnosis andstaging of cholangiocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:512-22.

22. GöralV.Miniprobultrasonografikullanımınıngastroenterolojidekiyeri.GüncelGastroenteroloji2000;4:66-71.

23. CroitoruA,GramaticuI,DinuI,etal.Fluoropyrimidinespluscisplatinversusgemcitabine/gemcitabinepluscisplatininlocallyadvancedandmetastaticbiliarytractcarcinoma-aretrospectivestudy.JGastrointes-tinLiverDis2012;21:277-84.

24. GattoM,BragazziMC,SemeraroR,etal.Cholangiocarcinoma:Updateandfutureperspectives.DigLiverDis2010;42:253-60.

25. LauSH,LauWY.Currenttherapyofhilarcholangiocarcinoma.Hepato-biliaryPancreatDisInt2012;11:12-7.

26. Ramírez-MerinoN,AixSP,Cortés-FunesH.Chemotherapyforcholangi-ocarcinoma:Anupdate.WorldJGastrointestOncol2013;5:171-6.

27. WadsworthCA,WestabyD,KhanSA.Endoscopicradiofrequencyablati-onforcholangiocarcinoma.CurrOpinGastroenterol2013;29:305-11.

28. TalrejaJP,KahalehM.Photodynamictherapyforcholangiocarcinoma.GutLiver.2010;4(Suppl1):S62-6.

29. RerknimitrR,AngsuwatcharakonP,Ratanachu-ekT,etal.Asia-Pacificconsensus recommendations for endoscopic and interventional ma-nagementofhilarcholangiocarcinoma.JGastroenterolHepatol2013;28:593-607.

30. KuhlmannJB,BlumHE.Locoregionaltherapyforcholangiocarcinoma.CurrOpinGastroenterol2013;29:324-8.

7. DeMinicisS,KisselvaT,FrancisH,etal.Livercarcinogenesis:rodentmodels of hepatocarcinoma and cholangiocarcinoma. Dig Liver Dis2013;45:450-9.

8. Francis H, Alpini G, DeMorrow S. Recent advances in the regulationofcholangiocarcinomagrowth.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2010;299:G1-9.

9. WiseC,PilanthananondM,PerryBF,etal.Mechanismsofbiliarycarci-nogenesisandgrowth.WorldJGastroenterolol2008;14:2986-9.

10. AndersenJB,ThorgeirssonSS.Geneticprofilingofintrahepaticcholan-giocarcinoma.CurrOpinGastroenterol2012;28:266-72.

11. Kokuryo T, Yokoyama Y, Nagino M. Recent advances in cancer stemcellresearchforcholangiocarcinoma.JHepatobiliaryPancreatSci2012;19:606-13.

12. Blechacz BR, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Clin Liver Dis 2008;12:131-50.

13. WadsworthCA,DixonPH,WongJH,etal.Genetic factors inthepat-hogenesisofcholangiocarcinoma.DigDis2011;29:93-7.

14. MalaguarneraG,PaladinaI,GiordanoM,etal.Serummarkersofintra-hepaticcholangiocarcinoma.DisMarkers2013;34:219-28.

15. RizviS,GoresGJ.Pathogenesis,diagnosis,andmanagementofcholan-giocarcinoma.Gastroenterology2013;145:1215-29.

16. RazumilavaN,GoresGJ.Classification,diagnosis,andmanagementofcholangiocarcinoma.ClinGastroenterolHepatol2013;11:13-21.

17. Vasilieva LE, Papadhimitriou SI, Dourakis SP. Modern diagnostic ap-proaches to cholanhiocarcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int2012;11:349-59.

18. FowlerKJ, SheybaniA,ParkerRA3rd, et al.Combinedhepatocellularandcholangiocarcinoma(biphenotypic)tumors:Imagingfeaturesanddiagnosticaccuracyofcontrast-enhancedCTandMRI.AJRAmJRoent-genol2013;201:332-9.