Upload
doandat
View
232
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ MÜDÜRLÜĞÜ
KÖPEKLERDE SEVOFLURAN İLE OLUŞTURULAN
İNHALASYON ANESTEZİSİ VE PROPOFOL İLE
OLUŞTURULAN TOTAL İNTRAVENÖZ ANESTEZİ ALTINDA
ROKURONYUM BROMİD’İN NÖROMUSKÜLER
ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
Z. Gamze AYKUT
CERRAHİ ANABİLİM DALI
DOKTORA TEZİ
DANIŞMAN
Prof. Dr. Bahattin KOÇ
2011 - ANKARA
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ MÜDÜRLÜĞÜ
KÖPEKLERDE SEVOFLURAN İLE OLUŞTURULAN
İNHALASYON ANESTEZİSİ VE PROPOFOL İLE
OLUŞTURULAN TOTAL İNTRAVENÖZ ANESTEZİ ALTINDA
ROKURONYUM BROMİD’İN NÖROMUSKÜLER
ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
Z. Gamze AYKUT
CERRAHİ ANABİLİM DALI
DOKTORA TEZİ
DANIŞMAN
Prof. Dr. Bahattin KOÇ
2011 - ANKARA
i
İÇİNDEKİLER
Kabul ve Onay
İçindekiler i
Önsöz iv
Simgeler ve Kısaltmalar vi
Şekiller vii
Çizelgeler viii
1. GİRİŞ 1
1.1. Nöromusküler Kavşak 2
1.2. Sinir İletimi 4
1.3. Nöromusküler Blok ve Tipleri 5
1.3.1. Depolarizan Blok Yapan Ajanlar 5
1.3.2. Nondepolarizan (Kompetatif) Blok Yapan Ajanlar 6
1.4. Nöromusküler Bloğu Etkileyen Faktörler 7
1.4.1. Metabolizma ve Ekskresyon Bozuklukları 7
1.4.2. Anestetik İlaçlar 8
1.4.3. Asid-Baz Bozukluklar 9
1.4.4. Elektrolit Bozuklukları 9
1.4.5. Hipotermi 10
1.4.6. Yaş 10
1.4.7. Nöromusküler Bozukluklar 11
1.4.8. Antimikrobiyal ve Diğer İlaç Etkileşimleri 11
1.5. Sinir Kas Bloğunun Antagonize Edilmesi 12
1.6. Nöromusküler Blok Monitörizasyonu 13
1.6.1. Stimülasyon Bölgeleri 14
ii
1.6.2. Elektriksel Uyarı Özellikleri 15
1.6.3. Uyarı Çeşitleri 15
1.6.3.1. Tekli Uyarı 15
1.6.3.2. Dörtlü Uyarı 16
1.6.3.3. Tetanik Uyarı 16
1.6.3.4. Tetani Sonrası Sayım (PTC) 16
1.6.3.5. Çift Patlamalı Uyarı (DBS) 17
1.6.4. Uyandırılmış Yanıtların Ölçülmesi 17
1.6.4.1. Mekanomiyografi 18
1.6.4.2. Elektromiyografi 18
1.6.4.3. Akseleromiyografi 19
1.6.5. Kaydedilmiş Yanıtların Değerlendirilmesi 19
1.6.6. Sinir Stimülatörünün Kullanımı 20
1.7. Sevofluran 20
1.8. Propofol 21
1.9. Acepromazine 22
1.10. Fentanil citrate 22
1.11. Total İntravenöz Anestezi (TIVA) 23
1.12. Rokuronyum bromid 25
2. GEREÇ ve YÖNTEM 27
2.1. Gereç 27
2.2. Yöntem 31
3. BULGULAR 36
3.1. Beden Isısı 36
3.2. Oksijen Saturasyonu 37
3.3. Kalp Frekansı 39
iii
3.4. Etki Başlama Süresi 40
3.5. Klinik Etki Süresi 40
3.6. Derlenme İndeksi 41
4. TARTIŞMA 42
5. SONUÇ ve ÖNERİLER 47
ÖZET 49
SUMMARY 50
KAYNAKLAR 51
iv
ÖNSÖZ
Rokuronyum, hızlı etkiyen nondepolarizan tipte, orta etki süreli bir kas gevşetici
ilaçtır. Köpeklerde Rokuronyum’un özellikleri daha önce deneysel ve klinik
koşullarda kaydedilmiş olmakla beraber klinik etkisi üzerine, kullanılan anestezik
tekniğin etkisi ile ilgili çok az bilgi bulunmaktadır. Bu çalışmada, Rokuronyum’un
klinik etkisi; iki ayrı anestezi tekniği olarak sevofluran ile inhalasyon anestezisi ve
propofol ile total intravenöz anestezi altında değerlendirilmiştir.
Veteriner pratikte kas gevşeticilerin kullanımı beşeri hekimlikte olduğu kadar yaygın
değildir. İnsanlarda kas gevşeticiler daha çok endotrakeal entübasyonda ve cerrahi
yaklaşımda kolaylık sağlamasından dolayı kullanılır. Birçok hayvan paralize gerek
kalmadan kolayca entübe edilebilmektedir ve birçok prosedürde inhalant
anesteziklerin sağladığı kas gevşemesi yeterli olmaktadır. Nöromusküler blokör
ajanları kullanabilmek için farmakolojisinin bilinmesi ve mekanik ventilasyon
sistemi bulunması gerekmektedir. Bu nedenle nöromusküler blokör ajanlar üniversite
hastaneleri, araştırma enstitüleri ve yeterli donanıma sahip özel hastanelerde
kullanılır.
İzofluran gibi inhalant anestezikler bilinçsizlik, analjezi ve kas gevşemesi gibi
anestezinin üç komponentini tamamlayan ajanlardır. Bu özelliklerin üçü de invaziv
cerrahi girişimleri gerçekleştirmek için gereklidir. İnhalant anestezikler düşük
dozlarda bile bilinçsizlik oluşturabilir. Nosiseptif işlevin ve iskelet kası
kontraksiyonunun engellenebilmesi için daha derin anestezi ve daha yüksek doz
inhalant anesteziklere gereksinim vardır. Ayrıca, bu son iki özellik, kuvetli inhalant
anestezikler ile santral sinir sisteminin daha fazla baskılanması ile sağlanabilir.
İnhalant anesteziklerin daha yüksek dozları ile oluşturulan derin anestezi
kardiyovasküler fonksiyonda sorunlara neden olabilir. İyi bir kardiyovasküler
kapasiteye sahip olan genç ve sağlıklı hayvanlar bunu tolere edebilirler, ancak zayıf
kardiyovasküler yapıdaki hayvanlarda belirgin morbidite ve mortalite görülebilir.
Anestezinin üç komponentini sağlamak için sadece inhalant anestezik kullanmak
yerine, bilinçsizlik oluşturmak için yeterli dozda inhalant anestezik, nosiseptif işlevi
v
engellemek için analjezik ve kas gevşemesi sağlamak için kas gevşetici kullanmak
daha sağlıklıdır. Anestezide bu yaklaşım dengeli anestezi olarak adlandırılır.
Dengeli anestezi hem cerrah hem de hasta için optimal koşulları sağlar.
Total intravenöz anestezi (TIVA); anestezinin tüm komponentlerinin intravenöz
ajanlarla sağlandığı bir tekniktir. TIVA hayvanlarda özellikle beyin tümörlerinin
çıkarılmasında, üst solunum yollarının cerrahi girişimlerinde, patent duktus
arteriosus olgularında ve anesteziye gereksinim duyulan diğer birçok girişimde
inhalasyon anestezisine alternatif olarak kullanılması önerilen bir tekniktir.
Köpeklerde Sevofluran anestezisi altında Rokuronyum’un klinik etkisi ile ilgili daha
önce yapılmış çalışma bulunmamaktadır. TIVA, insanlarda yaygın olarak kullanılan,
veteriner anestezi pratiğinde ise giderek yaygınlaşan fakat ülkemizde henüz
uygulanmayan bir tekniktir. Ülkemizde köpeklerde TIVA tekniğinde
Rokuronyum’un klinik etkisi ile ilgili olarak da daha önce yapılmış çalışma
bulunmamaktadır. Bu çalışmanın veteriner pratikte farklı anestezi tekniklerinde,
dengeli anestezinin bir unsuru olan kas gevşetici ilaçların kullanımının
yaygınlaşmasına katkı sağlayacağı düşünülmektedir.
Çalışmalarım sırasında desteklerini esirgemeyen danışmanım Prof. Dr. Bahattin
KOÇ’a, tez izleme komitesi üyeleri Prof. Dr. Bahri EMRE ve Prof. Dr. Ömer
BEŞALTI’ya, istatistik çalışmalarını yapıp değerlendiren Doç.Dr. Safa GÜRCAN’a,
bilgi ve destekleri ile yanımda olan Cerrahi Anabilim Dalı öğretim üyelerine ve
çalışma arkadaşlarıma, ayrıca sabır ve destekleri için aileme teşekkür ederim.
vi
SİMGELER ve KISALTMALAR
Ach Asetilkolin
CVP Central venous pressure (Santral Venöz Basınç)
DBS Double Burst Stimulation (Çift Patlamalı Uyarı)
EBS Etki başlama süresi
ED50 Effective dose 50 (Etkili doz 50). Bir maddenin, bir hayvan populasyonunun
yarısında spesifik bir etki oluşturması için gereken miktarı
EKG Elektrokardiyografi
EMG Elektromiyografi
IPPV Intermittent Positive Pressure Ventilation (Aralıklı Pozitif Basınç
Ventilasyonu)
KGÖ Kas gevşeticiden önce
KGS Kas gevşeticiden sonra
MAP Median Arterial Pressure (Ortalama Arter Basıncı)
MMG Mekanomiyografi
PTC Post Tetanic Count (Tetani Sonrası Sayım)
TIVA Total İntravenöz Anestezi
TOF Train-of-Four (Dörtlü Uyarı)
Tw25 Klinik etki süresi
Tw25-75 Derlenme indeksi
vii
ŞEKİLLER
Şekil 1.1. Nöromusküler kavşak
Şekil 2.1. Rokuronyum bromid’in ticari şekli
Şekil 2.2. Total intravenöz anestezide kullanılan infüzyon pompası ve şırınga pompası
Şekil 2.3. TOF- Watch SX akelerasyon monitörü
Şekil 2.4. Anestezideki olgunun genel görünümü
Şekil 2.5. TOF Watch SX akselerasyon monitörünün kullanımı
Şekil 3.1. Grupların ortalama beden ısısı değerleri
Şekil 3.2. Grupların ortalama oksijen saturasyonu değerleri
Şekil 3.3. Grupların ortalama kalp frekansı değerleri
Şekil 3.4. Grupların, Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS), Tw25 (klinik etki süresi) ve Tw25-75 (derlenme indeksi) sürelerine göre dağılımı
viii
ÇİZELGELER
Çizelge 2.1. Total intravenöz anestezi uygulanan gruba (Grup P) dahil edilen olgular
Çizelge 2.2. . İnhalasyon anestezisi uygulanan gruba (Grup S) dahil edilen olgular
Çizelge 2.3. Anestezi protokolü
Çizelge 2.4. TPLO yapılan bir olguda kayıtların tutulduğu çizelge
Çizelge 3.1. Grupların demografik verileri
Çizelge 3.2. Grupların ortalama beden ısısı değerleri
Çizelge 3.3. Grupların ortalama oksijen saturasyonu değerleri
Çizelge 3.4. Grupların ortalama kalp frekansı değerleri
Çizelge 3.5. Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS), klinik etki süresi (Tw25) derlenme indeksi (Tw25-75) süreleri
1
1. GİRİŞ
Beşeri anestezide kas gevşeticilerden ilk olarak 1942 yılında bahsedilmiştir. Bu
sayede anestezi derinliğini arttırmaya gerek duyulmadan ihtiyaç duyulan düzeyde kas
gevşemesi sağlanmıştır (Griffith ve Johnson, 1942). Köpeklerde kas gevşeticilerin
kullanımı ile ilgili ilk bildiriler 1951 yılında Kürar’ı kullanan Pickett (1951)
tarafından tanımlanmıştır. Kürar’dan izole edilen bir kuaterner alkaloid olan d-
tubokürarin’in güvenli olması ve abdominal kasların gevşemesinde etkili olması ile
bu ilacın beşeri anestezide 1945 yılında İngiltere’de kullanımı yaygınlaşmıştır. Kas
gevşetici etkisi d-tubokürarin’e benzeyen fakat daha hızlı etki başlama süresine sahip
ve daha kısa etkili olan Süksinilkolin 1950’lerde beşeri anestezi alanında
kullanılmıştır (Hall,1952). Daha sonraki yıllarda non-depolarizan kas gevşeticilerden
olan Pipekuronyum, Atrakuryum, Pankuronyum ve Vekuronyum veteriner
anestezide kullanılmıştır (Jones ve Clutton, 1984; Jones ve Seymour, 1985;
Jones,1987; Jones 1992). En son geliştrilen, Rokuronyum bromid (ORG 9426)
(Rokuronyum), Vekuronyum derivesidir ve 1995’te kullanılmaya başlanmıştır
(Cason ve ark., 1990; Marshall ve ark., 1994; Dugdale ve ark.; 2002).
Kas gevşetici ilaçlar nöromusküler kavşakta iletiyi önler ve bu şekilde iskelet
kaslarında kas gevşemesi sağlar. Kas gevşeticilerin kullanılmasında başlıca
endikasyon cerrahi yaklaşımı kolaylaştırmak, oftalmik, ortopedik ve abdominal
girişimlerde hareketi önlemek ve aralıklı pozitif basınç ventilasyonuna (IPPV) olanak
sağlamak için iskelet kaslarını gevşetmektir . IPPV’ un ortalama arter basıncı (MAP)
ve santral venöz basınç (CVP) üzerine etkileri nöromusküler blokör ajanların
kullanımı ile en az düzeye indirilebilir. Bu nedenle IPPV gerektiren nöroşirurji
olgularında, ayrıca torakotomi girişimlerinde nöromusküler blokörlere ihtiyaç
duyulmaktadır. Endotrakeal entübasyon ve endoskopi uygulamaları da kas
gevşeticiler kullanılarak kolaylıkla yapılabilir (Court ve ark., 1990; Jones, 1992; Hall
ve Clarke, 1999; Auer, 2007; Auer ve ark., 2007).
2
1.1.Nöromusküler Kavşak
Çizgili kaslar hızlı iletimli alfa motor nöronlar ile innerve olmaktadır. Myelinli motor
sinir lifi çok sayıda myelinsiz dallara ayrılarak kas liflerine gider. Her bir sinir lifi ve
uyardığı kas liflerine bir motor ünite denir. Sinir sonundan kas lifine uyarının geçişi
nöromusküler kavşakta meydana gelmektedir. Nöromüsküler kavşak, yapısı ve
fonksiyonları bakımından sinir hücreleri arasında iletimin sağlandığı sinapslara
benzer. İletimde aracılık eden madde, sinir hücreleri arasındaki iletimde de rol
oynayan asetilkolindir. Myelinli motor sinir lifi, kas lifine yaklaştığında çok sayıda
miyelinsiz life ayrılır. Sinir ve kas liflerinin dış membranları birbirine çok yakındır.
İki membran dar bir kavşak aralığı ile ayrılmıştır. Bu aralık nöromüsküler kavşağı,
kavşak öncesi (presinaptik) ve kavşak sonrası (postsinaptik) bölgelere ayırır. Kavşak
öncesi bölgedeki miyelinsiz motor sinir ucu yassılaşarak sinir son plağı adını alır.
Sinir son plağı, içi asetilkolin molekülleri ile dolu olan binlerce vezikül içerir.
Kavşak sonrası bölgedeki çizgili kas hücre membranı da farklılaşmıştır. Sinir son
plağını kavrayan ve çok sayıda kıvrımlardan oluşan bir yapı gösterir (Martyn, 2005;
Fagerlund ve Eriksson, 2009) (Şekil 1.1).
Kavşak öncesi membran üzerinde asetilkolinin etki ettiği kavşak öncesi reseptörler
mevcuttur. Asetilkolin bu reseptörler üzerine etki ederek depo asetilkolin
mobilizasyonunu arttırarak kendi salınımını kolaylaştırır (Bowman,1980). Kavşak
sonrası bölgede bulunan nikotinik özelikte kolinerjik reseptörler kas hücrelerinde
sentezlenir. Bu reseptörler iki çeşittir. Bunlar kavşak içi ve kavşak dışı reseptörlerdir.
Kavşak içi reseptörler normal yetişkin hayvanların motor son plaklarında bulunur ve
salınan asetilkolin ile etkileşime girerek kas kontraksiyonunu başlatmaktan
sorumludur. Kavşak dışı reseptörler yetişkin memelilerin iskelet kaslarında fazla
sayıda bulunmazlar. Bu reseptörler sadece motor son plakta değil kas hücresinin tüm
yüzeyinde bulunabilirler. Süksinilkolin gibi depolarizan nöromusküler blokör
ajanlara daha duyarlıdırlar. Atrakuryum gibi non-depolarizan nöromusküler blokör
ajanlara ise daha az duyarlılık gösterirler. Normalden daha düşük düzeyde motor
sinir stimülasyonu alan kaslar tarafından sentezlenirler. Bu nedenle, sayıları spinal
kord hasarı veya kas hastalıklarından sonra artabilir. Bunlar ayrıca neonatlarda da
mevcuttur. Böyle hastalarda depolarizan nöromusküler blokör ajanların etkilerine
3
karşı daha hassas yanıt görülebilir ve intrasellüler potasyum iyonları daha fazla
salınarak kalp üzerine olumsuz etki yapar (Edwards, 1979; Fambrough, 1979;
Martinez ve Keegan, 2007; Fagerlund ve Eriksson, 2009).
Şekil 1.1. Nöromusküler kavşak (Pearson Education Inc., Benjamin Cummings, 2010)
Kavşak sonrası reseptörler birçok protein içerirler ve tübüler yapıdadırlar. İki tüpten
oluşurlar. Bunlar membranın her iki tarafı arasında bir geçiş yolu oluşturacak şekilde
kas hücresi membranına yapışıktırlar. Normalde bu tüpler kapalıdır. Eğer asetilkolin
reseptörün ekstrasellüler ucunda spesifik yerlerle reaksiyona girerse proteinin
yapısında bir değişiklik oluşur, tüp açılır ve katyonlar (Na+, Ca++) içeri girebilir.
Tüp açıldığında Na+ ve Ca++ hücre dışından hücre içine girer, K+ ise hücre içinden
hücre dışına çıkar. Böylece depolarizasyon oluşur ve son plak potansiyeli kasta
mekanik kasılmaya yol açar. Asetilkolin reseptörleri kas hücrelerinde sentez edilir ve
motor son plağına yerleşir. Reseptörler beş protein subünitinden oluşur ve bu beş
subünit silindirik bir şekilde yerleşim gösterir. Bunlar 2 alfa, beta, delta ve
epsilondur. Reseptör protein kompleksi bütün membran boyunca yerleşir ve
4
membran dış yüzü ile sitoplazma arasında bağ oluşturur. Silindirin ortasındaki boşluk
iyon kanalı olarak çalışır. Reseptörlerde asetilkolinin bağlandığı yerler her iki tüpün
uç kısmında bulunan α -protein ünitesidir, kolinerjik agonist (depolarizan) ve
antagonist (non-depolarizan) ilaçlar bu yeri etkiler ve α -protein ünitesine karşı
asetilkolin ile yarışmaya girerler. Kanalın açılabilmesi için (depolarizasyon) her iki
α-protein ünitesinin de agonist (asetilkolin veya depolarizan ajan) tarafından aynı
anda işgal edilmesi gereklidir. Eğer bir tanesi işgal edilmiş ise kanal kapalı kalır.
Non-depolarizan ajanlar reseptörün ya her iki α -ünitesine ya da yalnız birine
bağlanırlar. Böylece asetilkolinin bağlanmasını ve kanalın açılmasını önlerler.
Reseptör ve kanallar dinamik yapılardır. Birçok ilaç bu yapıları etkileyerek
kanalların normalden daha uzun süre açık kalmasını sağlarken (depolarizan kas
gevşeticiler) bir çoğu da normalden daha uzun süre kapalı kalmasına neden olur
(non-depolarizan kas gevşeticiler) (Hall ve Clarke, 1999; Martinez ve Keegan, 2007;
Fagerlund ve Eriksson, 2009).
1.2. Sinir İletimi
Sinir aksonu eşik değerin üzerinde uyarıldığında bu noktadan aksiyon potansiyeli
doğar ve akson boyunca depolarizasyon dalgası (impuls) şeklinde yayılır. Aksiyon
potansiyeli motor sinir ucuna ulaştığında sinir ucu membranı depolarize olur ve
asetilkolin molekülleri kavşak aralığına salınır. Depolarizasyon ve salıverilme
olayları arasındaki ilişkiyi, depolarizasyon sırasında sinir ucuna giren Ca++ iyonları
sağlar. Ayrıca Ca++ iyonları veziküllerin aksoplazmik membrana yapışmasını da
sağlar. Yapışma yerinde membran erir ve vezikül içeriği ekzositoz yoluyla kavşak
aralığına dökülür. Boşalan veziküller tekrar sitoplazmaya dağılırlar ve sentez edilen
asetilkolin molekülleri ile yeniden dolarlar. Kavşağa dökülen asetilkolin molekülleri
kavşak aralığını difüzyonla geçerek kavşak sonrası membranda bulunan nikotinik
reseptörlerle birleşirler. Asetilkolinin reseptörlerle birleşmesi sonucu iyon kanalları
açılarak Na+, K+ ve Ca++ iyonlarına karşı geçirgenlik artar. Bu da motor son
plağında bir depolarizasyon oluşturarak son plak potansiyelinin gelişmesini sağlar.
Son plak potansiyeli, belirli eşik değerin üzerine ulaştığında, kas aksiyon potansiyeli
başlatır. Oluşan depolarizasyon, kas hücresinin sarkoplazmik retikulumunda
5
bulunan, bağlı haldeki Ca++ iyonlarının salınmasına yol açar. Bu iyonlar aktin-
miyozin sistemini etkileyerek çizgili kas hücresinin kasılmasına neden olur.
Asetilkolin, sinir ucunda kolinesteraz enziminin aracılığı ile kolinin asetilasyonu
sonucu oluşur. Asetilkolin molekülleri reseptörlerle birleşip impuls iletimini
sağladıktan sonra, kavşakta bulunan asetilkolin esteraz enzimi tarafından hızla kolin
ve asetik asite parçalanır. Asetilkolinin parçalanması sonucu açığa çıkan kolin aktif
transportla sinir ucuna geri alınır ve burada kolinesteraz enzimi aracılığı ile
asetilkolinin sentezinde kullanılır. Oluşan asetilkolin veziküller içinde toplanır (Koç
ve Sarıtaş, 2004; Martinez ve Keegan, 2007; Martyn ve ark., 2009).
1.3. Nöromusküler Blok ve Tipleri
1.3.1. Depolarizan Blok Yapan Ajanlar
Depolarizan ilaçlar asetilkolin gibi reseptöre bağlanır. Reseptörün uyarılması sonucu
kavşak sonrası membran depolarize olur. Asetilkolinden farklı olarak, süksinilkolin
ve diğer depolarizan nöromusküler blokör ajanlar asetilkolinesteraz tarafından
yıkımlanmaz. Bu nedenle iyon kanalı açık kalır ve repolarizasyon oluşmaz.
Depolarizan ilaçların farklı etki mekanizmasının yanı sıra, depolarizan ve non
depolarizan ilaçlar karşılaştırıldığında birçok farklı klinik etki mevcuttur.
Süksinilkolin paraliz oluşturmadan önce kas titremelerine neden olabilir.
Süksinilkolinin yüksek dozlarda, tekrarlayan uygulamalarda veya infüzyon şeklinde
verilmesi durumunda faz II blok (desensitizasyon) oluşabilir (Pollard, 2005;
Martinez ve Keegan, 2007; Martyn ve ark., 2009).
Faz II blok (desensitizasyon veya dual blok); depolarizan blokla başlayıp non-
depolarizan bloğa dönüşen blok tipidir. Normalde bir doz depolarizan ilaç
depolarizan blok oluşturur, eğer doz birkaç kez tekrarlanırsa blok tipi giderek
değişikliğe uğrayarak sonunda non-depolarizan bloğa dönüşür (White, 1963).
Depolarizan ajanın yüksek dozda verilmesi, ilave doz veya infüzyon şeklinde
verilmesi durumunda faz II blok oluşabilir. Yapılan çalışmalar sonucunda faz II
bloğun mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Kolinerjik reseptörlerin
6
depolarizan ajana uzun süre maruz kalması durumunda desensitizasyon, kanal bloğu
veya her ikisi birden oluşur. Reseptör desensitizasyonu da kanal bloğu da non-
depolarizan nöromusküler ajanlarla benzer etkiler oluşturur ve bu nedenle
depolarizan ajan ile oluşturulan blok karakterinde ve mekanizmasında değişiklik
meydana gelebilir (Martinez ve Keegan, 2007).
Reseptör desensitizasyonunda, reseptörler alfa alt ünitelerinde asetilkoline bağlanır
fakat kanal açılmaz. Agonistler antagonistler ve inhalant anestezikler gibi birçok ilaç,
desensitizasyona neden olabilir. Desensitizasyon hipotezi inhalant anesteziklerin
nöromusküler blokör ajanlarla olan sinerjik etkisini de açıklamaktadır. Çünkü volatil
anesteziklerle anesteziye alınan hastalarda nöromusküler blokör ajanların daha düşük
dozları kas gevşemesi için yeterli olmaktadır. Süksinilkolin, Thiopental, kalsiyum
kanal blokörleri, lokal anesteziler, penotiazinler, siklohekzaminler, inhalant
anestezikler ve bazı antibiyotikler gibi birçok ilaç desensitizasyona sebep olabilir
(Brown ve Taylor, 1983; Lambert ve ark., 1983; Cohen ve ark., 1980; Albuquerque
ve ark.,1984; Madsen ve Albuquerque, 1985).
1.3.2. Non-depolarizan (Kompetatif) Blok Yapan Ajanlar
Bunlar kavşak sonrası membrandaki kolinerjik nikotinik reseptörler için asetilkolinle
yarışmaya girerler. Reseptörlerle reversibl olarak birleşerek asetilkolinin
reseptörlerle bağlanmasını önlerler. Böylece asetilkolinin kas son plağı üzerindeki
depolarizan etkisini azaltır veya tamamen engellerler. Bu ilaçlar reseptörlerle
reversibl olarak birleşirler. Reseptör serbest kaldığı anda asetilkolin reseptörü
etkileyebilir. Non-depolarizan blok antikolinesterazlarla geri döndürülür.
Kolinesteraz enzimi inhibe edildiğinde, asetilkolinin yarı ömrü uzar ve bloke
edilmemiş reseptörlerle birleşme şansı artar ve blok ortadan kalkar (Hall ve Clarke,
1999).
Son gelişmeler non-depolarizan ajanların kanal blokörleri gibi (örn. Ca++ kanal
blokörü) etki gösterip, asetilkolinin bazı reseptörlerle birleşmesi sonucu açılan Na+
7
iyon kanallarını da tıkayarak iyon geçişini bloke ettiğini göstermiştir (Colquhoun ve
Sheridan, 1981; Ogden ve Colquhoun, 1985).
Kanal bloğu; bir molekül iyon akışını engelleyecek şekilde kanalda sıkıştığında
meydana gelir. İyon kanalının ağzı transmembran kısmından daha geniş olduğu için
bu mümkündür. Bu sayede moleküller kanala girebilir fakat tamamen geçemezler.
Böylece, kanal bloğu normal nöromusküler iletimi nikotinik reseptördeki bağlanma
bölgeleri için yarışarak değil, bir agonistin bağlanmasına yanıt olarak ortaya çıkan
depolarizasyon sürecinde araya girerek bloke eder. Kanal bloğu ile oluşan paraliz
antikolinesteraz ile geri çevrilemez. Kolinesteraz enziminin inhibisyonu blok
şiddetini arttırır, çünkü daha fazla asetilkolin konsantrasyonuna yanıt olarak açılan
daha fazla sayıda iyon kanalı kanal bloğuna sebep olan moleküllerin kanalda tıkanma
olasılığını arttırabilir. Birçok ilacın kanal bloğu yapabileceği bilinmektedir, fakat
nöromusküler blokör ajanların nöromusküler reseptör kanallarını bloke edebiliyor
olmaları, nöromusküler bloğu antagonize edebilmek için kullanılan antikolinesteraz
ilacın neden bazen paraliz şiddetini azaltmak yerine arttırdığını açıklamaktadır
(Martinez ve Keegan, 2007).
1.4. Nöromusküler Bloğu Etkileyen Faktörler
Nöromusküler bloğun etki süresini, şiddetini ve derlenmeyi etkileyen birçok faktör
bulunmaktadır. Kas gevşetici bir ilaç uygulandığında, anestezi ve derlenme
süresince, aşırı doz ve rezidüel paralizi önlemek için nöromusküler fonksiyon
monitörize edilmelidir (Martinez ve Keegan, 2007).
1.4.1. Metabolizma ve Ekskresyon Bozuklukları
Hepatik yetmezlik; dağılım hacmindeki artıştan dolayı non-depolarizan kas
gevşeticilerin başlangıçtaki etkisini değiştirebilir. Yavaşlayan metabolizmadan dolayı
özellikle hepatik biyotransformasyona uğrayan ilaç (örn. Vekuronyum)
kullanıldığında ilacın etkisi artabilir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu ayrıca uzun
veya rezidüel nöromusküler bloğa neden olabilir. Genellikle kas gevşeticiler
8
albumine yüksek oranda değil, %50 den az bağlanır. Bu nedenle, albumin
eksikliğinde bu ilaçların etkisinde klinik olarak belirgin değişiklik olmayabilir.
Esteraz aktivitesinde azalma Mivakuryum ve Atrakuryum’un
biyotransformasyonunu yavaşlatabilir. Safra kanalı tıkanıklığı olan hastalarda kas
gevşeticilerin hepatik atılımı azalabilir. Karaciğer yetmezliğinin klinik etkisi
nöromusküler blokör ajanlara ve doza bağlıdır. Renal yetmezliği olan hastalarda daha
çok renal yoldan atılan kas gevşetici ilaç (Gallamin, Pankuronyum, Doksakuryum)
verildiğinde paraliz süresi uzar. Azalan pseudokolinesteraz aktivitesinden dolayı,
Mivakuryum verildiğinde derlenme süresi uzun olabilir. Atrakuryum’un
farmakokinetiği genellikle etkilenmez, fakat renal yetmezliği olan hastaya sürekli
infüzyon şeklinde verilirse, Atrakuryum’un bir metaboliti olan ‘Ladanozin’
birikebilir. Renal bozukluğu olan hastalarda birinci derecede renal yolla atılan ilaçları
kullanmamak gerekir (Martinez ve Keegan,2007).
1.4.2. Anestezik İlaçlar
İnhalasyon anestezikleri non-depolarizan ilaçların oluşturduğu nöromusküler bloğu
doza bağlı olarak arttırır. Bu etki anestezikler arasında değişiklik gösterir.
Sevofluran insanlarda nöromusküler blokör ilaçların etkisini İzofluran’a göre daha
fazla arttırmaktadır (Lowry ve ark., 1998; Wulf ve ark., 1998; Woloszczuk-Gebicka
ve ark., 2001; Motamed ve Donati, 2002). Sevofluran’ın köpeklerde, bir non-
depolarizan nöromusküler ajan olan Vekuronyum’un etkisinde İzofluran’a göre daha
fazla artışa sebep olduğu bildirilmiştir (Nagahama ve ark., 2006). İzofluran,
Desfluran ve Enfluran, Halotan’a göre daha fazla artışa neden olur. Nitröz oksit-
barbitürat-opioidlerin veya Propofol’ün kullanıldığı tekniklerde ise non-depolarizan
kas gevşetici ilacın etkisinde daha az artış olur (Miller ve ark., 1971; Fogdall ve
Miler 1975; Oyos ve ark., 1994). Bu farmakodinamik etkileşim anestezi süresi,
inhalasyon ajanının yapısı ve konsantrasyonu gibi birçok faktöre bağlıdır (Stansky ve
ark., 1979; Cannon ve ark., 1987). Bu etki motor son plaktaki baskılayıcı etki ve sinir
ucundan asetilkolin salınımının baskılanması nedeni ile oluşur (Ngai, 1975; Hughes
ve Payne, 1979). Uzun etki süreli kas gevşetici uygulandığında veya sürekli infüzyon
şeklinde verildiğinde bu etki daha belirgindir. Nöromusküler fonksiyon
9
monitörizasyonu inhalasyon anestezisi sırasında uygun dozun verilmesine olanak
sağlar (Martinez ve Keegan,2007).
Birçok enjektabl anestezik ajanın kas gevşeticilerin nöromusküler özellikleri
üzerinde minör etkisi vardır. Thiopental, Ketamin, Medetomidin, Midazolam ve
Propofol gibi indüksiyon ajanları nöromusküler bloğu minimum düzeyde arttırır
(Muir ve ark., 1994; Olkkola ve Tammisto, 1994; Khuenl-Brady ve ark., 1995; Suzuki
ve ark., 1999; Kariman ve Clutton, 2004).
1.4.3. Asid-Baz Bozuklukları
Asit baz dengesindeki değişikliklerin etkileri değişkendir ve birçok faktöre bağlıdır.
En belirgin etkiler respiratuvar asidoz veya alkalozda; karbondioksit dengesinde
değişiklik sonucu ortaya çıkar. Genellikle, respiratuvar asidoz kas gevşeticinin etki
şiddetini arttırırken, respiratuvar alkaloz bu etkiyi azaltır. Metabolik asidoz ve
alkaloz kas gevşeticinin etki şiddetini arttırır ve antagonize edilmesini güçleştirir.
Respiratuvar asidozda Atrakuryum, Tubokürarin ve Vekuronyum’un etkisi artarken,
respiratuvar alkalozda azalır. Bununla birlikte respiratuvar asidozda Gallamin ve
Suksametonyum’un etkisi azalırken, respiratuvar alkalozda ise artar. Alkuronyum’un
etkisinde değişiklik olmaz. Asit baz dengesindeki değişikliklerin etkileri birçok
faktörle ilişkili olduğundan laboratuar çalışmalar ve sonuçları klinik duruma göre
değişiklik gösterebilir (Hughes, 1970; Jones,1992; Martinez ve Keegan,2007).
1.4.4. Elektrolit Bozuklukları
Potasyum, magnezyum ve kalsiyumun serum konsantrasyonlarındaki değişiklikler
nöromusküler bloğu etkiler. Ekstrasellüler potasyumun azalması son plakta
hiperpolarizasyona ve asetilkolin kaynaklı depolarizasyona direnç oluşmasına yol
açar. Ekstrasellüler potasyum seviyesinde relatif artış, dinlenme zar potansiyelini
azaltarak kas gevşeticilerin etkisinin azalmasına neden olur. Artan serum
magnezyum konsantrasyonları iyonize kalsiyumla yarışır, asetilkolin salınımını
azaltır. Bu nedenle, magnezyum sülfat verilen hastalarda, kas gevşeticilerin etki
10
süresi uzayabilir. Hipokalsemi asetilkolin salınımını, kas aksiyon potansiyelini ve kas
kontraksiyon kuvvetini azaltarak nöromusküler blok etkisinin artmasına neden olur.
Hiperkalsemi, d-tübokürarin, Pankuronyum, ve diğer nöromusküler blokör ajanların
etkisini azaltır (Martinez ve Keegan,2007).
1.4.5. Hipotermi
Nöromusküler blokör ilaçlar kullanılmış olsa da olmasa da kas gücü hipotermi
sırasında azalmaktadır. İnsanlarda beden ısısı 360C’nin altına düştüğünde kas gücü
azalmaya başlar (Heier ve Caldwell,2006). Beden sıcaklığının insanlarda 320C,
köpeklerde ise 290C altına düşmesi durumunda nöromusküler iletim için gerekli olan
asetilkolinin sinir ucundan salınımının ve hareketinin belirgin olarak azaldığı
gösterilmiştir (Feldman,1979). Heier ve Caldwell (2006) beden ısısında 20C’lik
azalmanın nöromusküler blokör etki süresini iki kat arttıracağını belirtmişlerdir. Bu
nedenle intraoperatif hipotermi sırasında nöromusküler blokör ilacın etkisini izlemek
için sinir stimülatörü kullanılması önemle tavsiye edilmektedir.
1.4.6. Yaş
Gençlerde kas gevşeticilerin gereksinim duyulan dozları farklıdır. Reseptörlerin
yeterince olgunlaşmamış olması ve atılımın az olması gençlerde kas gevşeticilerin
etkisini arttırmaktadır. Diğer taraftan, çok genç hayvanlarda ekstrasellüler sıvının ve
dağılımın yetişkinlere göre daha fazla olması nedeniyle daha yüksek dozlara ihtiyaç
olabilmektedir. Ayrıca, genç hayvanlarda genellikle kas gevşeticilerin etki başlama
süresi kısa olurken, derlenme daha çabuktur. Bu nedenle antagonistlerin düşük
dozları yeterli olmaktadır. Yapılan çalışmalar yetersiz olmakla birlikte, ilerleyen
yaşla birlikte kas gevşeticilerin etkisinin de arttığı düşünülmektedir. Bunun nedeni
büyük olasılıkla dağılımın ve atılımın daha az olmasıdır. Yaşlı insanlarda
antagonistlere olan ihtiyaç da artmakta, spontan derlenme daha geç olmaktadır
(Martinez ve Keegan,2007).
11
1.4.7. Nöromusküler Bozukluklar
Nöromusküler bozukluğu olan hayvanlar hem depolarizan hem de non-depolarizan
kas gevşeticilere beklenmeyen yanıtlar gösterebilirler. Kas güçsüzlüğü veya
nöromusküler bozukluğu olan hastalarda kas gevşeticiler dikkatli kullanılmalıdır.
Periferal nöropatiler; idiopatik, ailevi, metabolik veya immun aracılı olarak
sınıflandırılabilir. İnsanlarda, periferal nöropatisi olan hastalarda sinir hasarına ve
denervasyona bağlı regülasyon artışına bağlı olarak non-depolarizan kas
gevşeticilerin etkisinde artış olabilir. Bu hastalar ayrıca Süksinilkolin’e bağlı
hiperkalemiye predispozedir. Kene paralizi ve Botulizm gibi hastalıklar asetilkolinin
presinaptik salınımını bozar. Presinaptik nöromusküler hastalığı olan hastalar non-
depolarizan kas gevşeticilere belirgin hassasiyet gösterir. Myastenia gravis, motor
son plakta asetilkolin reseptörlerinin azalmasına bağlı olarak generalize kas
güçsüzlüğüne sebep olan otoimmun hastalıktır. Asetilkolin normal olarak salınır,
fakat postsinaptik membrandaki etkisi azalmıştır. Myastenia gravisi olan hastalar
Süksinilkolin’e bağlı paralize dirençlidir, fakat non-depolarizan ilaçlara ve
Süksinilkolin’e bağlı faz II bloğa karşı çok hassastır. Myastenia gravisi olan
hastaların Süksinilkolin’e bağlı hiperkalemiye veya malignant hipertermiye karşı
diğer hastalara göre daha fazla hassasiyet gösterdiği düşülmemektedir (Martinez ve
Keegan, 2007).
1.4.8. Antimikrobiyal ve Diğer İlaç Etkileşimleri
Nöromusküler blok üzerinde en belirgin etkisi olan antimikrobiyal ilaçlar polymyxin
ve aminoglikozitlerdir. Ayrıca Tetrasiklin, Lincomycin, ve Clindamycin de
nöromusküler bloğu etkiler. Polymyxinler, postsinaptik reseptörlerin asetilkoline
duyarlılığını baskılar ve kanal bloğunu arttırır. Bu durumda nöromusküler blok
Neostigmine veya kalsiyum ile antagonize edilemeyebilir. Gentamycin, Canamycin,
Neomycin, Streptomycin ve Tobramycin gibi aminoglikozidler presinaptik bölgede
etki gösterirler ve asetilkolin salınımını deprese ederler. Bloğun kalsiyum ile
antagonize edilebiliyor olması da bu mekanizmanın ve etki bölgesinin göstergesidir
(Martinez ve Keegan, 2007). Anestezi altında Atrakuryum verilen kedilerde ve
12
atlarda Gentamycin (2 mg/kg intravenöz IV) verildikten sonra sinir uyarımına alınan
yanıtta düşüş olduğu fakat derlenme süresinin belirgin olarak değişmediği
görülmüştür (Hildebrand ve Hill,1994; Forsyth ve ark., 1990). Nöromusküler blok
sırasında Gentamycin (10 mg/kg IV bolus) verilen kedilerde tibialis cranialis siniri
uyarıldığında alınan yanıtta belirgin azalma olduğu görülmüştür (Potter ve
ark.,1980). Ayrıca, günde bir kez Gentamycin (6 mg/kg IV bolus) verilen köpeklerde
sinir uyarımına alınan yanıtta belirgin azalma olduğu, fakat derlenme süresinin
kontrol grubundan farklı olmadığı görülmüştür (Martinez ve ark., 1996). Tetrasiklin
verilmesi kalsiyum şelasyonu aracılığı ile asetilkolin salınımını baskılayabilir. Artan
blok kalsiyumla geri döndürülebilir, fakat Neostigmine uygulanmaz. Lincomycin’in
primer inhibitör etki bölgesi kastır. Az miktarda presinaptik ve postsinaptik ekisi de
olabilir. Bu etki zayıf düzeyde Neostigmine veya kalsiyumla geri çevrilebilir, fakat
kısmen 4-aminopiridin ile geri çevrilir. Clyndamycin’in Lincomycin’e göre daha
fazla nöromusküler blokör etkisi vardır. Clyndamycin direkt olarak kası inhibe eder
ve etkinin geri çevrilmesi kalsiyum veya Neostigmine’le mümkün olmayabilir.
Penisilin ve sefalosporinlerin nöromusküler fonksiyon üzerinde çok az etkisi vardır.
Bununla beraber, kas gevşetici verilmiş olan bir hastada antibiyotik kullanılacağı
zaman, artan blok ve/veya rezidüel paraliz düşünülmelidir. Derlenme sürecinde hasta
monitörize edilmelidir. Lityum verilmesi sodyumla yarışarak veya asetilkolin
salınımını azaltarak nöromusküler bloğu arttırabilir veya uzatabilir. Kas
gevşeticilerin etkileri beta blokörler, Doxapram, antikonvülzantlar, steroidler ve H2
reseptör antagonistleri gibi birçok ilaçla artabilir (Martinez ve Keegan, 2007).
1.5. Sinir Kas Bloğunun Antagonize Edilmesi
Depolarizan kas gevşeticilerin etkisini kaldırmak için klinik uygulamada yararlı bir
antagonist yoktur. Diğer yandan non-depolarizan kas gevşeticilerin etkilerini ortadan
kaldırmak için çeşitli yollar vardır. Bunlar içinde en yaygın kullanılan yöntem,
antikolinesteraz verilmesidir. Antikolinesterazların, motor son plağın direkt
uyarılması, asetilkolin salınımının arttırılması, kas gevşetici ilacın reseptörden
uzaklaştırılması gibi etkileri olmakla birlikte, esas etkileri asetilkolinesterazların
inhibisyonu ile Ach birikimini sağlamaktadır. Biriken Ach, motor son plak
13
reseptörlerinden kürar benzeri molekülleri uzaklaştırarak etkilerini ortadan kaldırır.
Antikolinesterazlar tersiyer amonyum bileşiği olan Fizostigmin dışında, yapısal
olarak Ach’e benzeyen kuarterner amonyum bileşikleridir. Kolinesteraz tarafından
Ach’den daha yavaş olarak hidrolize edilirler (Pollard, 2005; Martinez ve
Keegan,2007).
Antikolinesteraz olarak üç tip ilaç kullanılmaktadır. Bunlar; Pyridostigmine,
Edrophonium ve Neostigmine’dir. Veteriner anestezi pratiğinde daha çok
Edrophonium ve Neostigmine kullanılmaktadır (Jones, 1992; Martinez, 1999;
Martinez ve Keegan, 2007). Son yapılan çalışmalar kas gevşetici moleküllere
bağlanarak bunların etkisini ortadan kaldıran yeni bir grup ilaç üzerine odaklanmıştır.
Bunlar modifiye Cyclodextrin’lerdir. Bu çalışmalar sonucunda Rokuronyum’a
bağlanarak bu ilacın etkisini ortadan kaldıran bir Cyclodextrin (ORG 25969)
geliştirilmiştir (Pollard, 2005).
Bu ilaçlar kullanılarak kas gevşeticilerin etkisi antagonize edilse bile; kas gevşetici
tamamen elimine edilmeden önce antagonistin etkisi sona ererse, yeniden solunum
depresyonu oluşabilir. Bu nedenle; derlenme döneminde rezidüel blokaj
kalmadığından emin olunana kadar solunum desteği ve monitörizasyonu
sürdürülmelidir (Pollard, 2005; Martinez ve Keegan,2007).
1.6. Nöromusküler Blok Monitörizasyonu
Klinik koşullarda etki süresindeki geniş aralık düşünüldüğünde, farklı anestezi
yöntemlerine, altta yatan hastalığa ve bireysel farklılıklara bağlı olarak,
nöromusküler blokör ilaçların etki süresi belirgin olarak değişebilmektedir. Bu
nedenle ek dozlar ve bloğun geri çevrilmesi için en uygun sürenin belirlenebilmesi
bakımından nöromusküler monitörizasyon şarttır. İnhalasyon anestezisi altında uzun
süren girişimlerde ek doz uygulanması durumunda kas gevşetici ilacın etki süresi
uzayabileceği için de nöromusküler monitörizasyon yapılması önerilmektedir.
Doğru yapılan bir monitörizasyon hem kas gevşeticinin hem de antagonistinin
dozunun belirlenmesinde yararlı olur. Kalıcı paralizin veya derlenme sürecinde kas
14
güçsüzlüğünün önlenmesi için, kas fonksiyonu tamamen geri gelene kadar
monitörizasyon yapılmalıdır. Perifer sinir stimülasyonuna verilen yanıtlar
değerlendirilerek nöromusküler blok derecesi belirlenir (Pollard, 2005; Martinez ve
Keegan, 2007). Elektromiyografi veya mekanomiyografi deneysel koşullarda
nöromusküler blokör ajanın etkilerinin monitörizasyonunda bilimsel standart olarak
düşünülmektedir. Akseleromiyografi nöromusküler blokör ajanlarla yapılan klinik
çalışmalarda tavsiye edilen tekniktir (Viby-Morgensen ve ark., 1996).
1.6.1. Stimülasyon Bölgeleri
Köpek ve kedilerde perifer motor sinir uyarı bölgeleri peroneal ve ulnar sinirlerdir.
Atlarda, daha çok fasiyal sinir ve süperfisiyal peroneal sinir kullanılır. Kontakt
elektrodlar sinirin üzerine yerleştirilir, ve son motor yanıt, kas gevşetici verilmeden
önceki yanıtla karşılaştırılır (Martinez ve Keegan, 2007).
Bowen (1969), arka bacakta peroneal sinir, Cullen ve arkadaşları (1980) ise ön
bacakta ulnar sinir stimülasyonu ile pati hareketinin kaydını açıklamışlardır. Diğer
araştırmacılar fasiyal sinir stimülasyonu ile burun hareketinin kaydına ilişkin tekniği
tanımlamışlardır (Jones, 1999; Dugdale ve ark.,2002).
Auer (2007) köpeklerde iki farklı perifer sinir/kas grubunu monitörize ettiği
çalışmada arka bacak sinirinin stimülasyonu yapıldığında Rokuronyum’un etki
başlama ve derlenme sürelerinin uzadığını belirtmiştir. Atlarda da farklı kas
gruplarından farklı yanıtlar elde edilmiştir (Auer ve ark., 2002). Kas grupları
arasında kas gevşetici ilaca verilen yanıt arasındaki farklılığın nedeni açıklık
kazanmamış olmakla birlikte, yapılmış olan çalışmalarda asetilkolin reseptörlerinin
sayısında ve yoğunluğundaki veya kas lifi tiplerinin konstitüsyonundaki farklılıktan
kaynaklandığı belirtilmiştir (Martyn ve ark., 1992; Jewell ve Zaimis, 1953).
15
1.6.2. Elektriksel Uyarı Özellikleri
Hayvanlarda nöromusküler fonksiyon monitörize edilirken, perifer sinirleri uyarmak
için standart yöntemler vardır. Uyarı, monofazik ve kare şeklinde olmalıdır. Optimal
uyarı süresi 0,2 - 0,3 msn’dir. Monitörizasyon için uyarının supramaksimal olması
gereklidir. Bu nedenle maksimal bir yanıt için gerekenden daha fazla elektriksel
uyarı uygulanır ve bu uyarıya supramaksimal uyarı adı verilir. Tek bir kas lifinin
elektrik uyarısına yanıtı ya hep ya hiç şeklindedir. Buna karşılık tüm kasın yanıtı
uyarılan fibril sayısına bağlı olur. Bir sinir yeterli yoğunlukta uyarıldığında bu sinir
tarafından tüm kas lifleri yanıt verir ve maksimum yanıt tetiklenir. Bir nöromusküler
blokör ilaç uygulandıktan sonra bloke olan fibril sayısına paralel olarak kasın yanıtı
da azalır. Sürekli uyarıya alınan yanıttaki azalmanın miktarı, nöromusküler bloğun
derecesi ile paralellik gösterir (Güler, 2006; Martinez ve Keegan, 2007).
1.6.3. Uyarı Çeşitleri
1.6.3.1. Tekli Uyarı
Tekli uyarı yönteminde, periferik sinire 1 Hz ile 0,1 Hz arasında değişen frekansta
uyarı gönderilir. Nöromusküler bloğun derecesi alınan yanıtın nöromusküler blok
başlamadan önce ölçülen yanıta bölünmesiyle elde edilir. Nöromusküler blok
başlamadan önce alınan yanıt kas gevşetici verilmeden hemen önce ölçülen uyarı
yanıtıdır. Kas gevşeticinin kavşak öncesi etkisi ile asetilkolin salınımı azaldığından,
tekli uyarı sıklığı ortalama 7 ile 10 saniyede bir uyarıdan fazla olmamalıdır (Ali ve
Savarese, 1980). Eğer uyarı sıklığı fazla olursa, son uyarı yanıtı hatalı olarak düşük
çıkar ve kas gevşemesi hakkında yanlış fikir verir. Uyarı yanıtı reseptörlerin %75 ile
%80 i bloke olana kadar deprese olmaz ve yaklaşık %90 ile %95 reseptör bloke
olduğunda ortadan kalkar (Pollard,2004; Martinez ve Keegan, 2007).
16
1.6.3.2. Dörtlü Uyarı
Dörtlü uyarının özelliği 0,5 sn aralıklar ile (2 Hz) 4 supramaksimal uyarı
gönderilmesidir. İki dörtlü uyarı arasındaki ortalama aralığın 12 sn olması
önerilmektedir (Ali ve ark.,1970).
Kas gevşemesinin düzeyi dördüncü uyarı şiddetinin ilk uyarı şiddetine (T4/T1 oranı)
bölünmesi ile belirlenir. Dizideki her bir uyarı kas kontraksiyonu oluşturur ve
birbirini izleyen kas yanıtlarındaki sönme değerlendirmenin temelini oluşturur. Son
uyarıya alınan kas yanıtının ilk uyarıya alınan kas yanıtına oranı (T4/T1) TOF oranı
olarak adlandırılır ve sönmenin miktarını gösterir. Normalde kas gevşetici
yapılmadan önce uygulanan TOF uyarısına alınan dört yanıt da aynıdır. Bu durumda
TOF oranı 1,0 dir. Non-depolarizan blok sırasında oran, bloğun derecesi ile ters
orantılı olarak azalır (sönme oluşur). Süksinilkolin enjeksiyonundan sonra TOF
yanıtında sönme oluşması faz II blok gelişimini işaret eder (Viby-Mogensen,1994;
Pollard,2004).
1.6.3.3. Tetanik Uyarı
Yüksek frekanstaki (50Hz) supramaksimal uyarının 5 sn süreyle sürekli
gönderilmesiyle kalıcı kas kontraksiyonu sağlanır. Non-depolarizan blok ve
süksinilkolin sonrası faz II blok sırasında yanıt devam etmez, sönme olur. Çok ağrılı
olduğu için aneztezi verilmemiş hastalarda kullanılmaz. Ayrıca tetanik uyarı,
uyarılmış kasta devam eden bir sinir-kas bloğunun antagonizmasına neden olabilir
(Viby-Mogensen, 1994; Pollard,2004).
1.6.3.4. Tetani Sonrası Sayım (PTC)
Derin non-depolarizan bloğun değerlendirilmesinde kullanılır. Dörtlü uyarılara hiç
yanıt alınmazken, 5 sn süreli 50 Hz hızda tetanik uyarıdan en az 3 sn sonra 1 Hz
hızda uygulanan uyarılara alınan yanıtların sayısıdır. Blok derinse hiç yanıt alınmaz.
Blok yüzeyselleştikçe alınan yanıt sayısı artar. Genellikle 8-9 yanıt alındığında artık
17
TOF’a da yanıt alınabilir. PTC, hastanın hiç hareket etmemesi ve bloğun derin
olması istenen cerrahi girişimlerde kullanılabilir (Viby-Mogensen,1994;
Pollard,2004).
1.6.3.5. Çift Patlamalı Uyarı (DBS)
DBS, birbirinden 750 msn ile ayrılmış 50 Hz.’lik iki kısa tetanik stimülasyondan
oluşur. Her bir tetanik stimülasyon kümesi kare dalga şekli oluşturur ve 0,2 msn
sürer. İkinci patlamanın birinci patlamaya oranı hesaplanır. Mekanik ölçümlerde
TOF oranının DBS oranı ile yakın korrelasyon gösterdiği saptanmıştır. Derlenme
süresince ve cerrahiden hemen sonra, DBS uyarımına alınan yanıtların manuel
değerlendirilmesi, TOF yanıtlarının manuel değerlendirilmesinden üstündür. Ayrıca
derin nöromusküler blokta D1, T1’e göre daha kolay saptanabilir (Braude ve
ark.,1991; Pollard,2004; Güler, 2006; Martinez ve Keegan, 2007).
1.6.4. Uyarılmış Yanıtların Ölçülmesi
Kas gevşetici verildiğinde, nöromusküler fonksiyon monitörize edilmelidir.
Derlenme sürecinde residüel blok ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Doğru
monitörizasyon, nöromusküler blok derecesi ve süresiyle ilgili bilgi verir. Veteriner
pratikte, nöromusküler bloğun derecesini saptamak için en sık başvurulan yöntem
perifer sinir uyarımına alınan yanıtın gözlenmesidir. Deneyimli gözlemciler için,
görsel yöntem çoğu klinik durumda yeterli olur. Fakat, blok derinliği ve süresi
kaydedildiğinde ve ölçüldüğünde daha iyi değerlendirilebilir. Uyarılmış yanıtların
tam olarak değerlendirildiği üç metod vardır. Mekanik kayıtta, kasın atım gerilimi bir
güç dönüştürücü ile ölçülür. Elektromiyografik kayıtta ise, kas aksiyon potansiyeli
ölçülür. Akseleromiyografi periferik bir motor sinirin uyarılmasından sonra
insanlarda baş parmaktaki akselerasyonun ölçülmesi prensibine dayanan bir
nöromusküler monitörizasyon yöntemidir (Martinez ve Keegan, 2007; Claudius ve
Viby- Mogensen, 2008).
18
1.6.4.1. Mekanomiyografi
Mekanomiyografide (MMG) uyarılan kastaki yanıt kuvvet dönüşümü ile ölçülür. Bu
yöntem kedi, köpek, at, poni, inek ve lamalarda tanımlanmıştır (Bowen,1969;
Hildebrant ve Howitt, 1984; Cason ve ark., 1990; Forsyt ve ark, 1990; Hildebrand ve
Hill, 1991; Hildebrand ve Hill, 1994). Sabitlenen ekstremitede, uyarı elektrotları
perifer sinir (peroneal veya ulnar) üzerine yerleştirilir. Kuvvet dönüştürücüsü kas
kontraksiyonu ile dik açı yapacak şekilde patiye veya toynağa yerleştirilir. Doğru ve
yinelenebilir bir uyarılmış gerilim ölçümü için kasa 100 ile 300 gr istirahat gerilimi
(preload) uygulanmalıdır. Sinire supramaksimal uyarı; tekli seğirme, TOF, veya çift
patlamalı uyarı şeklinde uygulanır. Bunun sonucunda oluşan gerilim yüksekliği
değerlendirilir. MMG kullanılarak, nöromusküler blok derinliği ve süresi
belirlenebilir. Fakat, klinik kullanımı pratik olmadığı için sınırlıdır. Dinlenme
geriliminde ve seğirme açısında değişiklik olmaması için, ekstremite sabitlenmeli ve
kayıt süresince hareket etmemelidir (Pollard,2004; Martinez ve Keegan,2007).
1.6.4.2. Elektromiyografi
Elektromiyografi (EMG), perifer motor sinirin supramaksimal uyarılması sırasında
kasılan kas liflerinde oluşan aksiyon potansiyelini ölçer. Uyarı elektrodları perifer
sinir üzerine yerleştirilir. Kayıt elektrodu kasın orijin ve insersiyonu arasında
bulunan innervasyon noktasına yerleştirilir. Referans elektrod kasın insersiyon
noktasına ve toprak elektrod da diğer iki elektrodun ortasına yerleştirilir. EMG, daha
az immobilizasyon gerektirmesi ve dinlenme gerilimi olmaması bakımından daha
avantajlıdır. Ayrıca ölçüm yapılabilecek kas seçeneği daha fazladır. Atrakuryum
verilen köpeklerde yapılan bir çalışmada, MMG ve EMG arasında istatistiksel
farklılık görülmemiştir (Martinez ve ark., 1998). EMG nin dezavantajı, güvenilir
sonuçlar için elektrod yerleşiminin özellikle küçük hayvanlarda zor olmasıdır.
Standart bir yöntem olduğu ve daha önce birçok türde kullanımı ve monitorizasyon
noktaları belirlendiği için, uyarılmış yanıtların değerlendirilmesinde en güvenilir
yöntem MMG dir (Akın ve Beşaltı, 2000; Polard,2004; Martinez ve Keegan,2007).
19
1.6.4.3. Akseleromiyografi
Elektromiyografi veya mekanomiyografi deneysel koşullarda nöromusküler blokör
ajanın etkilerinin monitörizasyonunda bilimsel standart olarak düşünülmektedir.
Akseleromiyografi nöromusküler blokör ajanlarla yapılan klinik çalışmalarda tavsiye
edilen tekniktir (Viby-Morgensen ve ark., 1996). Akselerometrenin doğruluk
derecesi mekanomiyografa benzer. Akseleromiyografi ve mekanomiyografi ölçüm
teknikleri arasında yakın korrelasyon olduğu gösterilmiştir (Loan ve ark., 1995).
Akselerometre insanlarda baş parmağa fikse edildiğinde ve ulnar sinir stimüle
edildiğinde baş parmağın hareketi ile bir elektrik sinyali oluşur. Bu sinyal daha sonra
özel bir analizörde analiz edilir ya da bir kayıt sisteminde ekrana getirilir.
Akseleromiyografi, nöromusküler fonksiyonun analizini mümkün kılan basit bir
yöntemdir. Tek gerekli olan serbestçe hareket edebilen bir kasın varlığıdır. Bir non-
depolarizan nöromusküler blok sırasında bu yöntemle ölçülen TOF oranı ile mekanik
ölçümlerde elde edilen TOF oranları arasında iyi bir korrelasyon vardır. Ancak
kontrol TOF oranı, transdüser yöntemine kıyasla daha yüksek olmaktadır. Zayıf
nöromusküler blok düzeylerinde (örneğin düşük doz non-depolarizan kas
gevşeticilerin etkisini değerlendiren çalışmalarda) iki yöntem arasında ölçüm
farklılığı olabilmektedir (Güler, 2006; Cladius ve Viby-Mogensen, 2008).
1.6.5. Kaydedilmiş Yanıtların Değerlendirilmesi
Bugün, klinik anestezide sinir stimülasyonu genellikle TOF stimülasyon ile
eşdeğerdir. Bu nedenle bu yöntem ile kaydedilen yanıtlar, nöromusküler blok
derecesini değerlendirmede daha sık kullanılmaktadır (Güler, 2006).
1.6.6. Sinir Stimülatörünün Kullanımı
Anestezi indüksiyonunda: Sinir stimülatörü hastaya anestezi indüksiyonundan önce
yerleştirilmeli ve hasta bilincini kaybetmeden önce açılmamalıdır. Supramaksimal
20
uyarıyı aramada önce 1 Hz lik tekli seyirme uyarısı kullanılabilir. Ancak
supramaksimal uyarı bulunduktan sonra ve kas gevşetici enjeksiyonu yapılmadan
önce uyarı şekli TOF’a veya 0,1 Hz lik seyirme uyarısına dönüştürülmesi gerekir. Bu
uyarı sonucu oluşan yanıt (kontrol yanıt) gözlendikten sonra, kas gevşetici enjekte
edilir (Sardesai ve Griffiths, 2005).
Cerrahi sırasında periferik sinir stimülatörü kullanımı: Başlangıçta non-
depolarizan bir kas gevşetici kullanıldığında, tek veya TOF uyarılarına yanıtsızlık
periyodu ilacın tipine göre değişmekle birlikte depolarizan blokörlere göre daha uzun
olmaktadır. Bu yanıtsızlık döneminde TOF’a yanıt alınıncaya kadar bloğun
derinliğini belirlemede PTC kullanılabilir. Anestezi derinliği yeterli ise cerrahi
girişimlerin çoğunda tek uyarılara alınan yanıtta %90 depresyon veya TOF’a bir-iki
yanıt alınacak şekilde olan parsiyel kas paralizisi yeterli bir kas gevşemesi olarak
kabul edilebilir. Bu şekilde girişim sonunda döndürme de rahatlıkla yapılabilir.
Ancak başta diyafram olmak üzere bu ilaçlara periferik kaslara göre daha dirençli
olan solunum kasları daha az etkilenmiş olacağından bu sırada hasta soluyabilir,
hıçkırabilir hatta ıkınabilir. Bu nedenle daha derin blok gerektiğinde yani diyaframın
paralize edilmesi gerektiğinde kas gevşetici dozunun periferik kaslarda PTC sıfır
olacak şekilde ayarlanması gerekir (Sardesai ve Griffiths, 2005).
Nöromusküler bloğun geri döndürülmesi aşamasında periferik sinir
stimülatörü kullanımı: TOF uyarısına en az iki, tercihen 3-4 yanıt oluşmadıkça
non-depolarizan nöromusküler blok antagonizmasına başlanmamalıdır (Sardesai ve
Griffiths, 2005).
1.7. Sevofluran
Köpeklerde 2002 yılından beri klinik kullanımı onaylanmış olan volatil anestezik
ajandır. Sevofluran (florometil-2,2,2-trifloro-1-[triflorometil] etileter), alev almayan,
patlamayan hoş kokulu bir sıvıdır. Hoş kokusundan dolayı diğer ajanlara oranla daha
rahat bir şekilde maskeyle indüksiyona olanak verir. Kaynama noktası halotan ve
izoflurana denktir ve desflurandan daha yüksektir. Sevofluran herhangi bir katkı veya
koruyucu madde içermez. Izofluran ve Halotan’a göre, düşük kan:gaz partisyon
21
katsayısı (37 0C de 0.68) alveoler konsantrasyonun daha hızlı artmasına neden olur.
Sonuçta, anestezi indüksiyonu daha hızlı olur ve derlenme daha çabuk gerçekleşir.
Sevofluran’ın köpeklerde minimum alveolar konsantrasyonu (MAC) %2.36 dır. Bu
nedenle minimum alveoler konsantrasyonu %1.28 olan İzofluran’dan daha az
etkilidir. Sevofluran çok az metabolize olur ve kolay atılır. Fakat doza bağlı
hipotansiyon, hipoventilasyon, düzensiz kardiyak kontraktilite ve hipotermiye neden
olabileceği unutulmamalıdır (Bennett ve ark., 2008; Yamashita ve ark., 2009).
1.8. Propofol
%1 emülsiyon şeklinde bulunan Propofol (2,6-diisopropilfenol), veteriner anestezide
yaygın olarak kullanılan kısa etkili intravenöz hipnotik bir ajandır. Hızlı yayılım ve
yüksek düzeyde metabolik atılım özelliğine sahiptir. Propofol’ün insanlarda ve
köpeklerde atılım yarı ömrü birçok çalışmada detaylı olarak araştırılmış, insanlarda
24 saate kadar, köpekte 6 saate kadar olan geniş bir aralık bulunmuştur. Yarı
ömrünün uzun sürdüğü bildirilmiş olmakla birlikte, anestezi alan hastalarda uzun
süren infüzyonlarda bile derlenme çabuk olmuştur. Ayrıca derlenme kalitesi çok iyi
düzeydedir. Anestezi sırasında ise kas titremesi ve opistotonus gibi bazı yan etkiler
bildirilmiştir (Nolan, 2004).
Propofol kullanımının en yaygın komplikasyonu apnedir. Premedikasyon kedi ve
köpeklerde Propofol’ün gereksinim duyulan dozunu azalatır fakat derlenme süresinin
uzamasına neden olmaz. Doz kısıtlaması apne, hipotansiyon ve eksitasyon gibi yan
etkilerin insidensini azaltabilir. Köpeklerde Acepromazine ve Butorphanol ile
premedikasyonun endotrakeal entübasyona ve anestezi indüksiyonunun Propofol ile
yapılmasına bağlı olarak gelişen arteriyel kan basıncında ve kalp atım hızındaki
artışı düzelttiği bildirilmiştir (Kojima ve ark., 2002). Vücuttan kolay atılmasından
dolayı sürekli infüzyon için uygundur. Subanestezik dozda minimal analjezik etkisi,
anestezik dozda ise ortalama analjezik etkisi vardır. Hem insanlarda, hem hayvanda
ağrılı cerrahi girişimlerde kullanılacağı zaman analjezik ajanlarla desteklenmelidir
( Hughes ve Nolan, 1999; Seliskar ve ark., 2007; Covey-Crump ve Murison, 2008).
22
1.9. Acepromazine
Acepromazine bir fenotiazin derivesidir. Düşük toksiteye sahip, nöroleptik etkili bir
ajandır. Bu ilaç özellikle köpek, at ve kedilerde kullanılır ve çeşitli vahşi hayvanlarda
kullanılabilir. Trankilizasyon, kas gevşemesi ve spontan aktivitede azalma sağlar.
Yüksek dozlarda sedasyon gözlenir. Preanestezik olarak kullanılması durumunda
gerekli olan genel anestezik miktarını azaltır. Ayrıca, antiemetik, antikonvülzan,
antispazmodik, hipotansif ve hipotermik özelliklere sahiptir. Konvülzif nöbet eşiğini
düşürdüğü için ilaca bağlı (örn. pikrotoksin) nöbetlerin ve epileptiklerin sağaltımında
kontraendikedir (Thurmon ve ark., 1996a). Acepromazine’in, Halotan’a maruz kalan
domuzlarda malignant hipertermi sendromunu önleyebileceği veya şiddetini
azaltabileceği gösterilmiştir (McGrath ve ark.,1980). Ayrıca Acepromazine’in;
Barbitürat, Metoksifluran ve Halotan anestezisinde Epinefrin uygulamasından önce
yüksek dozlarda (0.4-1.0mg/kg) verildiğinde, köpeklerde kardiak disritmileri ve
ventriküler fibrilasyonu engellediği bildirilmiştir (Wiersig, D.O ve ark, 1974; Muir
W.W ve ark., 1975; Szabuniewicz, M. ve ark, 1975).
1.10. Fentanyl citrate
Fentanyl citrate’ın (N-feniletil-N-[1,2-feniletil 4-piperidil] propanamid) opioid
reseptöre yüksek düzeyde affinitesi ve intrensek etkisi vardır. Hızlı etki başlama
süresine, kısa etki süresine ve morfinden 75-100 kat fazla bağıl analjezik potansiyele
sahiptir. Fentanyl verildikten sonra 3-8 dakika içerisinde analjezi, sedasyon, ataksi,
solunum depresyonu ve yüksek seslere abartılı yanıt görülür. Pik etkisi 30 dakikadan
kısa sürer. Fentanyl’in etkisi bir opioid antagonist ile geri çevrilebilir. Köpeklerde
solunum depresyonu, salivasyon artışı ve disfori gibi yan etkileri morfine göre daha
azdır. Anestezi sırasında Fentanyl’in tek enjeksiyonu genellikle kısa süreli analjezi
oluşturmak için kullanılır. Bu etkiyi uzatmak için, ilacın belirli aralıklarla tekrar
enjekte edilmesi gerekir. Fakat bu durumda solunum deprese olabilir. Fentanyl bu
amaçla sürekli infüzyon şeklinde de kullanılabilir (Nolan ve Reid; 1991; Sano ve
ark., 2006; Thurmon ve ark., 1996a).
23
En fazla solunum depresyonu enjeksiyondan sonra 5-15 dakika süreyle görülür.
Fentanyl kısa etkili olmasına rağmen, solunum depresyonu uygulamadan saatler
sonra da ortaya çıkabilir. Fentanyl yüksek düzeyde lipofilik bir ilaçtır. Plazma ve
serebro spinal sıvı arasında hızla yayılım gösterir. Solunum depresyonunun şiddeti,
plazma ve serebrospinal sıvıdaki Fentanyl konsantrasyonu ile ilişkilidir. Fentanyl’in
tekrarlayan dozları birikmeye ve solunum depresyonunun şiddetlenmesine yol açar.
Fentanyl’in intravenöz veya intramusküler enjeksiyonu vagal kaynaklı bradikardiye
neden olur. Önceden atropin veya glycopyrrolate uygulanması bradikardiyi engeller.
Normal klinik dozlarda kardiyak outputa veya kan basıncına çok az etkisi vardır.
Barbitüratlarla anesteziye alınan köpeklerde, intravenöz Fentanyl (0.04 mg/kg) kan
basıncını geçici olarak düşürür. Bunun hem vagotomize hem de nonvagotomize
köpeklerde görülmesi hipotansiyonun, değişen kalp hızının sonucu olmadığının
göstergesidir. Histamin salınımı ender şekillenir. Barbitüratların anestezi oluşturacak
dozlarını almış olan hayvanlara Fentanyl verilirken dikkatli olmak gerekir.
Bradikardi, hipotansiyon ve solunum depresyonu oluşabilir ve geri döndürülmesi zor
olabilir. İnhalasyon anestezisi sırasında analjeziyi arttırmak için uygulanan
Fentanyl’in düşük dozlarının düzgün monitörizasyon yapıldığında hem etkili hem de
güvenilir olduğu kanıtlanmıştır. Fentanyl, Morfin’den farklı olarak köpeklerde
kusmaya neden olmaz, fakat anal sfinkter gevşer ve genellikle defekasyon gözlenir
(Thurmon ve ark., 1996a).
1.11. Total İntravenöz Anestezi (TIVA)
Veteriner tıpta inhalasyon anestezisi yaygın olarak kullanılmakla birlikte, köpeklerde
güvenilir bir enjektabl anestezi yöntemine de gereksinim duyulmaktadır. Total
intravenöz anestezi (TIVA) anestezi indüksiyonu ve idamesinde anestezinin gerekli
tüm komponentlerinin sadece intravenöz ilaçlarla sağlandığı bir tekniktir. Olası üst
solunum yolu tıkanıklıklarının önlenmesi, veya gerektiğinde oksijenizasyonun ve
aralıklı pozitif basınç ventilasyonunun gerçekleştirilebilmesi için bu teknikte
endotrakeal entübasyon gereklidir (Seliskar ve ark., 2007).
24
Genel anestezide sürekli infüzyon kullanımının belirli endikasyonları vardır. Bu
teknik özellikle, üst solunum yollarının cerrahi girişimlerinde ve bronkoskopide evcil
hayvanlarda kullanılmaktadır. Beyin tümörlerinin çıkarılmasında da özellikle
intravenöz ajanlar tercih edilmektedir. Bunun nedeni, inhalant ajanların beyin kan
akımını arttırması, Propofol’ün ise serebral kan akımını azaltmasıdır. Propofol’ün
sürekli infüzyonu ayrıca, portosistemik şant ligasyonundan sonra postoperatif nöbet
geçiren hayvanlarda kullanılır. Ayrıca ventilasyon gerektiren durumlarda, göğüs
cerrahisinde, patent duktus arteriosus olgularında, manyetik rezonans
görüntülemede, radyasyon sağaltımında ve anestezi cihazının bulunmadığı
durumlarda kullanılır (Pablo, 2003; Raisis ve ark., 2007; Musk ve Flaherty, 2007).
İntravenöz anesteziker çeşitli hayvan türlerinde genel anestezinin bir parçası olarak
özellikle anestezi indüksiyonunda uzun yıllardır kullanılmaktadır. Bir barbitürat olan
Thiopental özellikle hızlı etki başlama süresine sahip olmasından dolayı indüksiyon
ajanı olarak hayvanlarda uzun yıllar kullanılmıştır. Fakat yavaş atılımı ve tekrarlayan
dozlarda kümülatif etkisi anestezi idamesinde sadece kısa girişimlerde kullanımına
olanak sağlamıştır. İlerleyen yıllarda farmakokinetik profili infüzyon şeklinde
kullanıma uygun intravenöz anestezik ajanların geliştirilmesi ile anesteziyi
sürdürmek için intravenöz ajanların kullanılması yaygınlaşmıştır. Total intravenöz
anestezi insanlarda yaygın olarak kullanılan bir tekniktir. İnhalasyon anestezisi
ortam havasının kirlenmesine, operatör ve diğer personelin kullanılan anestezi gazına
düşük miktarda fakat sürekli olarak maruz kalmasına sebep olur. Total intravenöz
anestezi tekniği de inhalasyon anestezisinde olduğu gibi anestezi derinliğinin kolayca
ayarlanabilmesine olanak sağlar. Bu teknik özellikle köpeklerde ve atlarda
kullanılmıştır. Klinik olarak birçok anestezi/analjezik/hipnotik ilaç kombinasyonu ile
kullanımı tanımlanmıştır. Günümüzde hayvanlarda kullanılmakta olan intravenöz
anestezik ajanlar içerisinde, TIVA rejiminde kullanılmaya en uygun ilaç, hızlı
atılması ve kısa etki süresinden dolayı Propofol’dür (Nolan, 2004).
Total intravenöz anestezi veteriner anestezide, özellikle kısa etkili, kümülatif
olmayan anestezik ajanların kullanılmaya başlanmasından sonra kullanılmakta olan
bir tekniktir. Hall ve Chambers (1987) ilk kez köpeklerde Propofol’ün total
intravenöz anestezi için kullanımını tanımlamış ve bunu Halotan ve Nitröz Oksit
25
kullanımı ile karşılaştırmışlardır. 0.4 mg/kg/dk oranındaki infüzyonun cerrahi
anestezi oluşturduğunu bildirmişlerdir. Fakat Halotan ve Nitröz Oksit anestezisine
göre derlenme sırasında daha fazla komplikasyonla karşılaşılmıştır (derlenme
sırasında kas rijiditesi, ekstremite titremeleri, hıçkırma ve kusma gibi) (Hughes ve
Nolan, 1999).
Total intravenöz anestezi tekniğinde premedikasyon uygulanması önemle
önerilmektedir. Hayvanın medikal durumuna göre analjezik (tercihen opiatlar) ile
birlikte trankilizan veya sedatif bir ilaç (Acepromazine, benzodiazepinler, veya alfa-2
agonistler) premedikasyonda kullanıldığında yan etkileri ortadan kaldırabileceği gibi
gereksinim duyulan anestezi miktarını da azaltmaktadır (Watkins ve ark., 1987;
Hughes ve Nolan, 1999; Pablo, 2003).
Propofol insanlarda tek başına kullanıldığında, yeterli cerrahi anestezi sağlayan
dozların kardiyovasküler ve solunum depresyonuna yol açtığı görülmüştür. Bu
nedenle dengeli anestezi tekniğinde, Propofol genellikle Fentanyl, Alfentanyl veya
Remifentanyl gibi kısa etkili opioid analjeziklerle birlikte uygulanır. İnsanlarda
Propofol’ün ED50 değerinin Midazolam (%52) veya Alfentanyl (%73) ile birlikte
kullanıldığında azaldığı bildirilmiştir. Total intravenöz anestezi protokolünde
Fentanyl ile birlikte kullanıldığında ihtiyaç duyulan Propofol dozunun %50 azaldığı
görülmüştür (Short ve ark., 1992; Hughes ve Nolan, 1999; Covey-Crump ve
Murison, 2008).
1.12. Rokuronyum bromid
Rokuronyum bromid biskuaterner aminosteroid Pankuronyum’un monokuaterner bir
analoğu, non-depolarizan nöromusküler ajandır. İnsanlarda ve köpekte
Vekuronyum’dan beş ile on kat daha az etkilidir. Tüm nöromusküler blokör ajanlar
içerisinde en hızlı etki başlama süresine sahiptir. Etki süresi ise Vekuronyum’un
ekipotent dozlarında olduğu gibi ortalama düzeydedir (Dugdale ve ark., 2002).
Organizmada metabolize olmaz. Atılım primer olarak karaciğer, sekonder olarak da
böbrekler yoluyladır. Böbrek yetersizliğinde Rokuronyum’un etki süresi uzamaz,
karaciğer yetersizliğinde ise bu süre uzamaktadır. Uygulama sonrasında her nekadar
26
plazma histamin seviyesinde çok az artış oluşsa da taşikardi ve hipotansiyon gibi
histamin salınımına bağlı klinik bulgular gözlenmez. Solunum kaslarında paraliziye
neden olduğundan solunum desteği gereklidir. Hipotermi, hipokalemi,
hipermagnezemi, hipokalsemi, hipoproteinemi, dehidratasyon, asidoz, hiperkapni
gibi durumlarda etkisi uzar. Nöromüsküler sistem hastalığı olanlarda dikkatli
kullanılmalıdır (Martinez ve Keegan, 2007).
Bu çalışmada, inhalasyon anesteziği olarak Sevofluran ve intravenöz anestezik
olarak Propofol/Fentanyl uygulamalarının, köpeklerde Rokuronyum tarafından
meydana getirilen nöromusküler blokaja etkilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.
27
2. GEREÇ VE YÖNTEM
2.1. Gereç
Bu çalışmanın materyalini Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi Cerrahi Anabilim
Dalı’nda Fakülte Etik Kurul (onay tarih ve sayısı; 03.12.2008, 31-145) onayı alınan,
6 ay ile 10 yaş arası, ağırlıkları 10 ile 37,5 kg arasında değişen, 15’i erkek, 12’ si dişi
olmak üzere elektif cerrahi uygulanacak olan toplam 27 köpek oluşturdu. 15 köpek
total intravenöz anestezi uygulanan grupta (Grup I), 12 köpek ise inhalasyon
anestezisi uygulanan grupta (Grup II) yer aldı (Çizelge 2.1., Çizelge 2.2.).
Çizelge 2.1. Total intravenöz anestezi uygulanan gruba (Grup I) dahil edilen olgular
Olgular
(Grup I)
Irk Yaş Cinsiyet Vücut
ağırlığı (kg)
Yapılan operasyon
1 Terrier 8 yaş Erkek 15 Perineal kitle
2 Melez 9 yaş Erkek 20,5 Perineal kitle
3 Melez 5 yaş Erkek 24 TPLO
4 Melez 3 yaş Dişi 30 Tibia osteosentez
5 Kangal 1 yaş Erkek 35 TPO
6 Alman kurdu 1 yaş Dişi 19 Kist dermoid
7 G.Retriever 6ay Dişi 18 Kiraz göz
8 Terrier 10 yaş Erkek 10 Perineal hernia
9 Melez 7 ay Dişi 16 Tibia osteosentez
10 Melez 1 yaş Erkek 18,2 Pelvis osteosentez
11 Husky 15 ay Erkek 19,5 kg Laminektomi
28
Çizelge 2.1. devam Total intravenöz anestezi uygulanan gruba (Grup I) dahil edilen olgular
12 Husky 10 yaş Dişi 25 kg Perineal kitle
13 Husky 2 yaş Erkek 22,5 kg TPLO
14 Alman kurdu 6 ay Dişi 18 kg Femur
osteosentez
15 Pittbull 8,5 ay Dişi 12 kg LCA rupturu
Çizelge 2.2. İnhalasyon anestezisi uygulanan gruba (Grup II) dahil edilen olgular
Olgular
(Grup II)
Irk Yaş Cinsiyet Vücut
ağırlığı (kg)
Yapılan operasyon
1 Alman kurdu 7 yaş Erkek 34,5 Perineal hernia
2 Kangal 4 yaş Dişi 25 Femur osteosentez
3 Melez 3 yaş Dişi 18 Tibia osteosentez
4 Golden
retriever
5 yaş Erkek 33,7 Laparatomi
5 Sharpei 6 yaş Dişi 20 Laminektomi
6 Alman kurdu 2 yaş Erkek 25 Perineal hernia
7 Melez 8 yaş Erkek 37,5 Perineal kitle
8 Rottweiler 5 ay Erkek 17 Laminektomi
9 Rottweiler 8 ay Erkek 37 Dış kulak kanalı
ablasyonu
10 Alman kurdu 8 ay Dişi 23 TPO
29
Çizelge 2.2. devam İnhalasyon anestezisi uygulanan gruba (Grup II) dahil edilen olgular
11 Husky 11 ay Dişi 24 Tibia
osteosentez
12 Terrier 8 yaş Erkek 10 Perineal
hernia
Premedikasyon için her iki grupta; Acepromazine (10 mg/ml) (ACP 10, Delvet,
Avusturalya), indüksiyon için her iki grupta; 20 ml’lik ampullerde bulunan Propofol
(10 mg/ml) (Propofol, Fresenius, İstanbul, Türkiye) ve Fentanyl citrate (0,05 mg/ml)
(Fentanyl Citrate, B.Braun, Berlin, Germany), anestezi idamesi için inhalasyon
anestezisi uygulanan grupta (Grup II); Sevofluran (Sevofluran likit 100 ve 250 ml)
(Abbott Laboratories, England), total intravenöz anestezi uygulanan grupta (Grup I)
ise Propofol tercih edildi. Her iki grupta anestezi idamesinde analjezik ajan olarak
Fentanyl citrate kullanıldı. Tüm olgulara anestezi süresince çift vaporizatörlü, yarı
açık/kapalı devre sistemi ile çalışan, digital ve otomatik ventilatörlü SMS 2000
Classic Anaesthesia (Security Medical Services, Türkiye) marka anestezi cihazı ile
%100 O2 verildi. Kas gevşetici olarak Rokuronyum bromid (50mg/5 ml) (Esmeron®,
Organon, Holland) kullanıldı (Şekil 2.1). Ayrıca tüm köpeklere anestezi süresince
Ringer laktat verildi.
Şekil 2.1. Rokuronyum bromid’in ticari şekli
Anestezinin Propofol ile sürdürülmesi için %5 Dextrose çözeltisi içerisinde
hazırlanan Propofol, infüzyon pompası (AKAS infu 505, AKAS Medical, India )
30
kullanılarak verildi. %0,9 NaCl çözeltisi içerisinde hazırlanan Fentanyl’in sürekli
infüzyon şeklinde verilmesi için şırınga pompası (Perfusor Secura, B. Braun,
Germany) kullanıldı (Şekil 2.2).
Şekil 2.2. Total İntravenöz Anestezide kullanılan infüzyon pompası ve şırınga pompası
Anestezinin Sevofluran ile sürdürülmesi için anestezi cihazı üzerinde bulunan
Sevotec® marka vaporizatörden (Royal Medical Co., Seoul, Korea) yararlanıldı.
Köpekler cüsselerine göre 6.0-9.0 mm iç çap genişliğinde, balonlu tip, uç kısmında
Murphy gözü bulunan endotrakeal tüpler kullanılarak orotrakeal yolla entübe edildi.
Kalp frekansı, solunum, arteryel oksijen saturasyonu ve beden sıcaklığının sürekli
monitörizasyonu için çok kanallı hasta başı monitörü (PETAŞ, KMA 460 R, Ankara,
Türkiye) kullanıldı. Monitörle birlikte; EKG için timsah ağızlı ekstremite elektrotları,
oksijen saturasyonu için Nellcor saturasyon probu, beden sıcaklığı için de cihaza ait
rektal probdan yararlanıldı.
Nöromusküler monitörizasyon için TOF-Watch® SX (Organon, Dublin, Ireland)
akselerasyon monitörü kullanıldı (Şekil 2.3).
31
Şekil 2.3. TOF- Watch® SX akselerasyon monitörü
2.2. Yöntem
Operasyondan önce değerlendirilen hayvanların genel sağlık kontrolleri yapıldı.
Nöromusküler bozukluğu bulunan, nöromusküler iletimi etkilediği bilinen bir ilaç
verilen hayvanlar, gebe ve emziren dişiler ile altı aylıktan küçük ve 10 yaşından
büyük hayvanlar çalışmaya dahil edilmedi.
Çalışmada, premedikasyon, indüksiyon ve anestezinin sürdürülmesi için daha önce
yapılan klinik çalışmalarda etkinliği belirlenmiş dozlar kullanıldı (Hughes ve Nolan,
1999; Branson ve ark., 2001; Haitjema ve Cullen, 2001; Carrasco-jimenez ve ark.,
2004).
Rastgele iki gruba ayrılan tüm hastalara preoperatif olarak 0,05 mg/kg, im
Acepromazine verildi. Operasyon bölgesi ve hayvanın operasyonda yatış
pozisyonuna göre sağ veya sol olarak belirlenen ön ekstremitede art.cubiti bölgesinin
medial kısmı traş edildi. Diğer ön ekstremiteden 18-20 gauge intraketle
v.cephalica’dan damar yolu açıldı. İntrakete peş peşe iki adet üç yollu musluk
takılarak üç adet infüzyon yolu elde edildi (Şekil 2.4).
Operasyon odasına alınan hastalara 10 ml/kg/saat olacak şekilde intravenöz ringer
laktat infüzyonu başlandı. Anestezi indüksiyonu her iki grupta 2 µg/kg iv Fentanyl
citrate ve 4-6 mg/kg iv Propofol ile sağlandı.
32
Tüm olgular anestezi indüksiyonundan sonra orotrakeal yolla entübe edildi.
Operasyon için uygun pozisyon verilerek yatırılan hastalar anestezi cihazına
bağlanarak kapalı devre sistemle spontan solunum sürdürüldü. EKG elektrodları
ekstremitelere, oksijen saturasyon probu dile, termometri probu rektuma yerleştirildi
(Şekil 2.4).
Şekil 2.4. Anestezideki olgunun genel görünümü
Propofol ile total intravenöz anestezi uygulanan gruba (Grup I) indüksiyondan
itibaren ilk 20 dk 0,4 mg/kg/dk, daha sonra 0,3 mg/kg/dk dozuyla Propofol verildi.
Anestezi idamesi için kullanılacak olan Propofol konsantrasyonu %5 Dextrose
çözeltisi içinde 2 mg/ml ‘den az olmayacak şekilde hazırlandı (Pablo, 2003). Grup
II’de yer alan köpeklerde anestezi idamesi için Sevofluran (%4-6) kullanıldı. %0,9
luk NaCl çözeltisi içerisinde 1:6 konsantrasyonunda hazırlanan Fentanyl citrate her
iki gruba anestezi sonuna kadar 0,5 µg/kg/dk dozuyla verildi (Çizelge 2.3.).
33
Çizelge 2.3. Anestezi protokolü
Grup I Grup II
Premedikasyon Acepromazine (0,05mg/kg im) Acepromazine (0,05mg/kg)
İndüksiyon Propofol (4-6 mg/kg iv)
Fentanyl (2µg/kg iv)
Propofol (4-6 mg/kg iv)
Fentanyl (2µg/kg iv)
İdame Propofol (0,3-0,4 mg/kg/dk iv)
Fentanyl (0,5 µg/kg/dk iv)
Sevofluran (%4-6)
Fentanyl (0,5 µg/kg/dk iv)
Kas Gevşetici Rokuronyum bromid (0,6mg/kg iv) Rokuronyum bromid (0,6 mg/kg iv)
Nöromusküler monitörizasyon için TOF-Watch® SX akselerasyon monitörüne bağlı
iki yüzey elektrodu cubiti ekleminin medial bölümünde ulnar sinir üzerine, piezo-
elektrik akselerasyon dönüştürücü pulvinusa yerleştirildi (Hall ve Clarke, 1999;
Mosing ve Auer,1999) (Şekil 2.5).
Şekil 2.5. TOF-Watch® SX akselerasyon monitörünün kullanımı
34
Tüm olgularda operasyon ve monitörizasyon için gereken hazırlıkların
tamamlanmasını ve anestezi idamesinin başlatılmasını takiben periferik sinir
stimülatörü kalibre edilerek TOF ölçümlerine başlandı. İlk ölçüm yapıldıktan sonra
0,6 mg/kg dozunda Rokuronyum intravenöz yolla yavaş enjeksiyonla verildi. TOF
ölçümleri için akseleramiyometri ilkesi ile çalışan TOF-Watch® SX cihazı ile ulnar
sinire 15 saniyede bir 2 Hz frekansta 0,2 msn süreli 50 mA’lik dörtlü uyarı verildi.
Etki başlama süresi (EBS); kas gevşetici enjeksiyonu bitiminden, maksimum
nöromusküler blok elde edilmesine kadar geçen süre, Klinik etki süresi (Tw25); kas
gevşetici enjeksiyonunun bitiminden nöromusküler iletinin başlangıç değerinin %25
derlenmesine kadar geçen süre, Derlenme indeksi (Tw25-75) ise bir nöromusküler
bloğun %25-75 düzeyinde ortadan kalkmasına kadar geçen süre olarak kaydedildi
(Çizelge 2.4).
Kas gevşetici ilacın etkisiyle spontan solunum deprese olduğunda anestezi cihazı
otomatik konuma getirildi. Hastalara dakikada 10-16 arasında “aralıklı pozitif basınç
ventilasyonu” yaptırıldı. Tidal volüm, 15 ml/kg olarak ayarlandı.
Hastaların anestezi süresince rutin kalp frekansı, beden sıcaklığı, oksijen saturasyonu
(SpO2) değerleri kaydedildi (Çizelge 2.4).
Elde edilen veriler kendi içinde ve gruplar arasında karşılaştırılarak değerlendirildi.
Verilerin istatistiksel değerlendirilmesi SPSS 15.0 paket programı kullanılarak,
tekrarlayan ölçümlerde varyans analizi ve Mann-Whitney testi kullanılarak yapıldı.
Veriler ortalama ± standart sapma olarak verildi ve p<0,05 değeri anlamlı olarak
kabul edildi.
35
Çizelge 2.4. TPLO yapılan bir olguda kayıtların tutulduğu çizelge
Operasyon: TPLO Anestezi: TIVA Tarih: 10.11.2008
Yaş: 5 Ağırlık: 24 kg Cinsiyet: Erkek Irk: Melez
Kalp frekansı (atım/dk)
Oksijen saturasyonu (%)
Beden ısısı (o C)
Preop 100 98 38,5
KGÖ 83 98 38,5
KGS 1.dk 84 98 38,5
5. dk 80 98 38,5
15.dk 80 98 38,4
30.dk 80 98 38,3
45.dk 80 98 38,0
60.dk 80 98 37,5
KGÖ: Kas gevşeticiden önce KGS: Kas gevşeticiden sonra
Saat Enjeksiyon bitiminden itibaren geçen süre
Enjeksiyon 12.27 Maksimum nöromusküler blok
12.29 2 dk
Tw%25 12.42 15 dk Tw%75 12.48 21 dk
Tw 75-25: 6 dk
36
3. BULGULAR
Hastaların yaş, vücut ağırlıkları ve cinsiyet dağılımları standart sapmaları ile birlikte
Çizelge 3.1’de görülmektedir. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
bulunmamıştır (p>0,05).
Çizelge 3.1. Grupların demografik verileri (ortalama ± standart sapma)
Yaş (yıl) Ağırlık (kg) Cinsiyet (D/E)
Grup I 3,57±3,76 20,18±6,49 7/8
Grup II 3,81±2,94 25,39±8,70 5/7
Grup I’deki iki köpekte ve Grup II’deki bir köpekte ilacın etkisi olmadığı için, bu
köpekler istatistiksel analize dahil edilmedi.
3.1. Beden ısısı (o C)
Her iki grupta beden ısısında zamana göre istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş
(p<0,001) gözlemlenmiştir. Grup I ve Grup II arasında incelenilen dakikalarda
farklılık önemli bulunmamıştır (p>0,05) (Çizelge 3.2, Şekil 3.1).
Çizelge 3.2. Grupların ortalama beden ısısı değerleri
Grup I Grup II
Preoperatif 38,28±0,20 o C 38,36 ±0,33 o C
KGÖ 38,28±0,20 o C 38,36±0,33 o C
KGS 1. Dakika 38,28±0,20 o C 38,36±0,33 o C
5. Dakika 38,20±0,17 o C 38,32±0,33 o C
37
Çizelge 3.2.devam Grupların ortalama beden ısısı değerleri
15. Dakika 38,10±0,14 o C 38,10±0,38 o C
30. Dakika 38,00±0,17 37,87±0,48
45. Dakika 37,50±0,22 37,69±0,47
60. Dakika 37,35±0,28 37,42±0,37
KGÖ: Kas gevşeticiden önce
KGS: Kas gevşeticiden sonra
Şekil 3.1. Grupların ortalama beden ısısı değerleri
3.2. Oksijen saturasyonu (%)
Her iki grupta oksijen saturasyonunda zamana göre anlamlı bir artış (p<0,001)
gözlemlenmiştir. Grup I ve Grup II arasında incelenilen dakikalarda farklılık önemli
bulunmamıştır (p>0,05) (Çizelge 3.3, Şekil 3.2).
37
37,2
37,4
37,6
37,8
38
38,2
38,4
38,6
Preop. KGÖ KGS 1dk
5dk 15dk 30dk 45dk 60dk
Bede
n ıs
ısı (
oC)
Zaman (dakika)
Grup I
Grup II
38
Çizelge 3.3. Grupların ortalama oksijen saturasyonu değerleri
Grup I Grup II
Preoperatif 96,7692±1,09 96,5455±1,03
KGÖ 96,7692±1,09 96,5455±1,03
KGS 1. Dakika 96,7692±1,09 96,6364±1,02
5. Dakika 96,9231±0,95 96,8182±0,87
15. Dakika 97,1538±0,89 97,3636±0,80
30. Dakika 97,5385±0,77 97,7273±0,64
45. Dakika 97,5385±0,77 97,7273±0,64
60. Dakika 97,5385±0,77 97,7273±0,64
Şekil 3.2. Grupların ortalama oksijen saturasyonu değerleri
95,896
96,296,496,696,8
9797,297,497,697,8
98
Preop. KGÖ KGS 1dk
5dk 15dk 30dk 45dk 60dk
Oks
ijen
satu
rasy
onu
(%)
Zaman (dakika)
Grup I
Grup II
39
3.3. Kalp frekansı
Grup I içerisinde Rokuronyum enjeksiyonundan sonraki kalp atım hızı değerleri
karşılaştırıldığında değerler arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalma
olduğu saptanmıştır (p<0.05). Grup II’de ise, Grup içi anlamlı bir farklılık
bulunmamıştır (p>0.05). Olgular kalp atım hızı değerleri açısından
karşılaştırıldığında, Grup I ile Grup II arasında Rokuronyum enjeksiyonundan
sonraki 30., 45. ve 60. dakikalarda Grup I’de istatistiksel olarak anlamlı düzeyde
azalma olduğu bulunmuştur (p<0.05) (Çizelge 3.4, Şekil 3.3).
Çizelge 3.4. Grupların ortalama kalp frekansı (atım sayısı/dk) değerleri
Grup I Grup II
Preoperatif 106,23±29,06 113,63±30,33
KGÖ 91,84±24,04 96,72±28,20
KGS 1. Dakika 91,53±13,51 100,18±29,21
5. Dakika 90,38±24,57 95,27±29,73
15. Dakika 88,92±24,14 97,00±31,16
30. Dakika 83,07±17,77 98,27±28,77
45. Dakika 83,84±18,27 101,36±27,78
60. Dakika 84,07±18,04 104,36±27,27
40
Şekil 3.3. Grupların ortalama kalp frekansı değerleri
3.4. Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS)
Etki başlama süreleri; Grup I’de 2,31±1,25 dk, Grup II’de 2,82±1,40 dk olarak
bulunmuştur. Etki başlama süreleri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı
farklılık bulunmamıştır (p>0,05) (Çizelge 3.5, Şekil 3.4).
3.5. Rokuronyum’un klinik etki süresi (Tw25)
Klinik etki süresi; Grup I’de 26,61±11,18 dk, Grup II’de 26,90±5,64 dk olarak
saptanmıştır. Klinik etki süresi açısından gruplar karşılaştırıldığında Grup I ve Grup
II arasındaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05) (Çizelge
3.6, Şekil 3.4).
Grup I’de Husky ırkı üç köpekte Rokuronyum’un klinik etki süresi grup geneline
göre yaklaşık iki kat fazla bulunmuştur.
0
20
40
60
80
100
120
140
Preop. KGÖ KGS 1dk
5dk 15dk 30dk 45dk 60dk
Kalp
frek
ansı
(atı
m/d
akik
a)
Zaman (dakika)
Grup I
Grup II
41
3.6. Rokuronyum etkisinden derlenme indeksi (Tw25-75)
Derlenme indeksi; Grup I’de 6,76±3,08 dk, Grup II’de 10,81±1,88 dk olarak
saptanmıştır. Derlenme indeksi açısından gruplar karşılaştırıldığında Grup I’deki
değerler diğer gruba göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (p<0,001) (Çizelge
3.6, Şekil 3.4).
Çizelge 3.5. Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS), klinik etki süresi (Tw25) ve derlenme indeksi (Tw25-75) süreleri
Grup I Grup II P
Etki başlama süresi
(dk)
2,31±1,25 2,82±1,40 -
Tw25 26,61±11,18 26,90±5,64 -
Tw25-75 6,76±3,08 10,81±1,88 ***
- : p> 0.05 ***: p<0.001
Şekil 3.4. Grupların, Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS), Tw25 (klinik etki süresi) ve Tw25-75 (derlenme indeksi) sürelerine göre dağılımı
0
5
10
15
20
25
30
EBS Tw25 Tw25-75
Zam
an (D
akik
a)
Grup I
Grup II
42
4. TARTIŞMA
Daha önce yapılmış olan in vitro ve in vivo çalışmalar nöromusküler blokör ajanlar
Propofol anestezisinde kullanıldığında etkilerinde artış olmadığını göstermiştir
(Fragen ve ark., 1983, McCarthy ve ark., 1992). Fakat en son yapılan çalışmalar,
Propofol’ün inhalasyon anesteziklere göre daha az düzeyde nöromusküler blokör
ajanların etkisini arttıran bir etkiye sahip olabileceğini göstermiştir (Olkkola ve
Tammisto, 1994; Suzuki ve ark., 1999). Bu çalışmada Propofol ile total intravenöz
anestezi uygulanan grupta (Grup I) bulunan Husky ırkı üç köpekte klinik etki süresi
grup geneline göre yaklaşık iki kat fazla bulundu. Sevofluran ile anesteziye alınan
grupta (Grup II) bulunan Husky ırkı bir köpekte ise ilacın etki süresinde grup
geneline göre farklılık belirlenmedi. Literatürde Husky ırkı köpeklerin
Rokuronyum’a veya Propofol anestezisine duyarlılığı ile ilgili bilgi bulunmamakla
beraber klinik koşullarda, uygulanan anestezi yönteminden çok bireysel farklılıklara
bağlı olarak kas gevşetici ilaçların etki süresinin belirgin olarak değişebildiği
belirtilmiştir (Lambalk, 1991). Çalışmada elde edilen sonuçlar da bireysel
farklılıkların etkisini ortaya koymaktadır. Bu bildiriden farklı olarak yapılan
çalışmada elde edilen sonuçlar kullanılan anestezi yöntemine bağlı olarak Husky
ırkında Rokuronyum’un klinik etkisinin belirgin olarak değişebileceğini
göstermektedir.
Çalışmada Grup I’de iki köpekte ve Grup II’de bir köpekte ilacın etkisi olmadığı için
bu köpekler istatistiksel analize dahil edilmedi. Bu olgularda aynı flakonda bulunan
ilaç daha sonra uygulanan başka olgularda nöromusküler blok oluşturmuştur. Bu
nedenle bu olgularda ilacın etkisinin neden oluşmadığı kesinlik kazanmadı.
İnhalasyon anesteziklerin, non-depolarizan ilaçların oluşturduğu nöromusküler bloğu
doza bağlı olarak arttırdığı bildirilmiştir (Miller ve ark., 1971; Fogdall ve Miler
1975; Oyos ve ark., 1994; Stansky ve ark., 1979; Cannon ve ark., 1987; Ngai, 1975;
Hughes ve Payne, 1979; Nagahama ve ark., 2006). Rokuronyum’un klinik etki
süresinin, İzofluran anestezisinde hem insanlarda hem köpeklerde uzadığı
bildirilmiştir (Quill ve ark., 1991; Oris ve ark., 1993). Kedilerde, Halotan ve
43
Enfluran kullanıldığında, Rokuronyum’un klinik etki süresinde artış olduğu
belirtilmiştir (Muir ve ark., 1994). Kastrup ve arkadaşlarının (2005) yaptığı
çalışmanın sonuçları köpeklerde Atrakuryum ile oluşturulan nöromusküler blok
süresinin Sevofluran grubunda Total İntravenöz Anestezi (TIVA) grubuna göre
yaklaşık 15 dk uzun olduğunu göstermiştir. Nagahama ve arkadaşları (2006),
köpeklerde Vekuronyum’un infüzyon oranının Sevofluran ve İzofluran
anestezisinde, Propofol anestezisine göre iki kat azaltılması gerektiğini
bildirmişlerdir. Yapılan çalışmada derlenme indeksinin Sevofluran ile anesteziye
alınan grupta (10,81±1,88 dk), Propofol ile anesteziye alınan gruba (6,76±3,08 dk)
göre belirgin olarak uzamış olduğu görüldü. Bu sonuç inhalasyon anesteziklerin kas
gevşeticilerin etkisini potansiyalize ettiğini gösteren klinik çalışmalarla paralellik
göstermektedir. Bu araştırmada literatürden farklı olarak Rokuronyum’un klinik etki
süresi iki grup arasında önemli bir farklılık göstermedi. Ayrıca, Propofol ile
anesteziye alınan grupta klinik etki süresi (T25) (26,61±11,18 dk), Auer (2007)’in
0.6 mg/kg dozda Rokuronyum kullandığı ve Propofol ile anesteziye aldığı grupta
Rokuronyum’un klinik etki süresini (T25) 20,87±5,29 dk olarak belittiği çalışmanın
sonuçlarına göre daha uzun bulundu. Literatürdeki sonuçlardan farklı olarak
Sevofluran anestezisi altında ve Propofol anestezisi altında Rokuronyum’un klinik
etki süresinin farklılık göstermemiş olması ve Propofol anestezisi altında
Rokuronyum’un klinik etki süresinin daha önce yapılmış çalışmalarda elde edilen
sonuçlara göre daha uzun bulunmuş olması; Propofol ile anesteziye alınan grupta
bulunan Husky ırkı üç köpekte klinik etki süresinin grup genelinden çok daha uzun
olması nedeni ile grup istatistiğini etkilemiş olmasına bağlandı.
Bireysel farklılıklar, uygulanan anestezi yöntemi, sinir stimülasyonunda seçilen
teknik, premedikasyon uygulamaları gibi pek çok faktör kas gevşetici ilaçların
maksimum bloğa ulaşma süresini etkileyebilmektedir (Martinez ve Keegan, 2007).
İnhalasyon anestezikleri, kas kompartmanına penetrasyonlarının yavaş olması nedeni
ile kas gevşetici ilaçların etki başlama süresini etkilememektedir (Oris ve ark., 1993;
Lowry ve ark., 1998). Yapılan bu çalışmada da inhalasyon anestezisi uygulanan grup
ile TIVA uygulanan grup arasında etki başlangıç süreleri açısından anlamlı bir
farklılık saptanmadı. Bu sonuç literatürle uyumlu olarak inhalasyon anestezisinin
ilacın etki başlama süresinde belirgin farklılık oluşturmadığını göstermektedir. Bu
44
çalışmada etki başlangıç süreleri Propofol ile total intravenöz anestezi uygulanan
grupta (Grup I) 2,31±1,25 dk, Sevofluran ile inhalasyon anestezisi uygulanan grupta
(Grup II) 2,82±1,40 dk olarak bulundu. Yapılan çalışmada elde edilen sonuçların
Dugdale ve arkadaşlarının (2002) etki başlangıç süresini 1,6± 0,9 dk, Auer’in (2007)
1,1±0,6 dk olarak belirtmiş olduğu çalışmalarda elde edilen sonuçlardan farklı olması
bu çalışmalarda uygulanan farklı premedikasyon yöntemlerine bağlandı.
Nöromusküler uyarıya farklı kas gruplarından alınan yanıtlar farklı olmaktadır
(Jewell ve Zaimis, 1953; Martyn ve ark., 1992; Auer ve ark., 2002; Auer ve ark.,
2007). Bu araştırmada ön bacakta ulnar sinir stimülasyonu yapıldı. Çalışmada
Rokuronyum’un klinik etki süresinin (T25) (Grup I’de 26,61±11,18 dk ve Grup II’de
26,90±5,64 dk), Auer’in (2007) ulnar sinir stimülasyonu ile Rokuronyum’un klinik
etki süresini (T25) 22,3±6,7 dk olarak bulduğu sonuçla yakın değerlerde olduğu
belirlendi. Rokuronyum’un köpeklerde klinik etki süresi bazı araştırmalarda (Cason
ve ark., 1990; Dugdale ve ark., 2002) 31-40 dk olarak belirtilmiştir. Bu
araştırmalarda elde edilen sonuçların farklı olmasının literatür bilgiye dayanarak
uygulanan farklı monitörizasyon yöntemlerinden kaynaklandığı düşünüldü.
Sevofluran nöromusküler blokör ilaçların etkisini İzofluran’a göre daha fazla
arttırmaktadır (Lowry ve ark., 1998; Wulf ve ark., 1998; Woloszczuk-Gebicka ve
ark., 2001; Motamed ve Donati, 2002; Nagahama ve ark., 2006). Bu çalışmada
Sevofluran ile anesteziye alınan köpeklerde Rokuronyum’un klinik etki süresi
(26,90±5,64 dk) ve derlenme indeksi (10,81±1,88 dk) literatürle uyumlu olarak,
Auer’in (2007) İzofluran ile anesteziye aldığı köpeklerde Rokuronyum’un klinik etki
süresini (T25) 23.66 ± 7.59 dk ve derlenme süresini 5.84 ± 2.36 dk olarak bildirdiği
çalışmanın sonuçlarına göre daha uzun bulundu.
İdeal bir kas gevşetici ajanda aranan temel özelliklerden birisi de kardiyovasküler ve
allerjik yan etkilerin olmamasıdır. Rokuronyum uygulamasını takiben
kardiyovasküler etkiler nöromusküler blok için gereken dozun çok üzerindeki
dozlarda ortaya çıkmaktadır (Muir ve ark., 1989). Levy ve arkadaşları (1994) yapmış
oldukları çalışmada 4XED90 dozlarında bile Rokuronyum’un hemodinamik
etkilerinin olmadığını ve histamin deşarjına neden olmadığını saptamışlardır. Cason
ve arkadaşlarının (1990) yapmış olduğu çalışmada da histamin salınımına ilişkin
45
kanıt bulunmamıştır. Ayrıca, yapılan çalışmalarda, non-depolarizan kas
gevşeticilerin yavaş enjeksiyon ile uygulanmasının, hipotansiyon ve histamin
salınımını engellediği belirlenmiştir (Giffin ve ark., 1985; Scott ve ark., 1985;
Cannon ve ark., 1988; Şenel, 2004). Yapılan bu çalışmada Rokuronyum’un
enjeksiyon süresi daha önce yapılmış olan çalışmalarda önerildiği gibi uzun tutuldu.
Daha önce yapılmış olan çalışmalarda bildirildiği gibi hiçbir hayvanda
Rokuronyum’a bağlı kardiyovasküler yan etki veya histaminoid tip reaksiyon
görülmedi (Neal ve ark., 2000; Rose ve Fisher, 2001).
Rokuronyum’un hafif vagolitik etkisi vardır ve insanlarda hafif fakat geçici taşikardi
nadiren görülmüştür (Khuenl-Brady ve ark., 1995). Mosing (1998) köpeklerde 0.6
mg/kg Rokuronyum’un IV uygulanmasından bir dakika sonra kalp atım hızında
belirgin artış olduğunu bildirmiştir. Bu çalışmada Rokuronyum enjeksiyonundan
sonra izlenen kalp atım hızında kısa süreli hafif artış bu bildiriyi desteklemektedir.
Hughes ve Nolan (1999) Propofol ve Fentanyl bir arada kullanıldığında köpeklerde
kalp atım hızında yavaşlamaya neden olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca Fentanyl’in
vagal kaynaklı bradikardiye neden olduğu bilinmektedir (Reitan ve ark., 1978).
Propofol tek başına kullanıldığında da bradikariye predispozisyon
oluşturabilmektedir (Hughes ve Nolan, 1999). Çalışmada Kalp Atım Hızları (KAH)
açısından Grup içi karşılaştırmalar yapıldığında Propofol ile anesteziye alınan grupta
istatistiksel olarak anlamlı fakat klinik olarak normal kabul edilen azalmalar
saptandı. Sevofluran ile anesteziye alınan grupta ise, Grup içi anlamlı bir farklılık
bulunmadı. Gruplar arası karşılaştırmalar yapıldığında ise KAH değerlerinin
Propofol ile anesteziye alınan grupta istatistiksel olarak anlamlı fakat klinik olarak
normal kabul edilen düzeyde düşük olduğu gözlemlendi. Bu araştırmada Propofol ile
anesteziye alınan grupta kalp atım hızının, Sevofluran ile anesteziye alınan gruba
göre anestezi süresince daha düşük bulunmasındaki nedenin, literatür bilgiye
dayanarak kullanılan kas gevşetici ilacın etkisinden bağımsız olarak anestezi
tekniğinden kaynaklandığı sonucuna varıldı.
Normalde kandaki çözünmüş oksijen değeri 80-110 mmHg’dır. Bu d eğer 80
mmHg’nın üzerinde olduğu zaman pulsoksimetrede görülen rakam %95’ten
büyüktür (Thurmon ve ark., 1996b). Bu çalışmada köpeklere anestezi süresince
46
aralıklı pozitif basınç ventilasyonu ile % 100 oksijen verildi. Bu nedenle tüm
hayvanlarda oksijen saturasyon değerleri %96-98 arasında ölçüldü. Sonuç literatürle
paralellik göstermektedir.
Hipotermi kas gevşetici ilaçların etki süresinin uzamasına neden olmaktadır (Ham ve
ark.,1978; Feldman, 1979). Bu nedenle anestezide kas gevşetici ilaçlar
kullanıldığında, gerekli önlemlerin zamanında alınabilmesi için beden ısısının
mutlaka monitörize edilmesi gerektiği bildirilmiştir. Heier ve Caldwell (2006)
insanlarda beden ısısının normalin 20C altına düşmesi durumunda kas gevşetici
ilaçların etki süresinin iki kat uzadığını belirtmişlerdir. Bu çalışmaya alınan
köpeklerin beden ısısında her iki grupta da istatistiksel olarak anlamlı bulunan bir
düşüş gözlendi. Fakat literatürde belirtildiği gibi, klinik olarak önem taşıyan ölçüde
bir düşüş gözlenmedi. Bu nedenle kulanılan kas gevşeticinin etki süresinin uzaması
konusunda araştırıcıların bulgularına yorum getirilemedi. Ancak, anestezi süresince
beden ısısında meydana gelen değişiklik, araştırmacıların beden ısısının monitörize
edilmesi gerektiği yönündeki bildirilerini desteklemektedir.
47
5. SONUÇ VE ÖNERİLER
Yurdumuzda veteriner hekimliği alanında kas gevşetici ilaçların kullanımının
yaygınlaştırılmasını ve farklı anestezi protokolleri altında etkilerinin araştırılmasını
amaçlayan bu çalışmada köpeklerde Sevofluran ile oluşturulan inhalasyon
anestezisiyle, Propofol ile oluşturulan total intravenöz anestezinin Rokuronyum’un
etki başlama, klinik etki ve derlenme sürelerine etkisi, bir nöromusküler ileti
monitörizasyonu olan dörtlü uyarı (TOF) ile araştırıldı.
0,6 mg/kg dozda Rokuronyum’un klinik etki süresi; Propofol ile anesteziye alınan
köpeklerde (Grup I) 26,61±11,18 dk, Sevofluran ile anesteziye alınan köpeklerde
(Grup II) 26,90±5,64 dk olarak saptandı. Klinik etki süresi açısından gruplar
karşılaştırıldığında Grup I ve Grup II arasındaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı
bulunmadı. Grup I’de bulunan Husky ırkı üç köpekte Rokuronyum’un klinik etki
süresinin grup geneline göre daha uzun olduğu belirlendi. Grup I’de bulunan iki
köpekte ve Grup II’de bulunan bir köpekte ilacın etkisi olmadı. Klinik etki başlama
süresi Grup I’de 2,31±1,25 dk, Grup II’de 2,82±1,40 dk olarak bulundu. Etki
başlama süreleri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı farklılık bulunmadı.
Derlenme indeksi; Grup I’de 6,76±3,08 dk, Grup II’de 10,81±1,88 dk olarak
saptandı. Derlenme indeksi açısından gruplar karşılaştırıldığında Grup I’deki
değerlerin diğer gruba göre anlamlı düzeyde düşük bulunmasının nedeni
Sevofluran’ın Rokuronyum’un etkisini potansiyalize etmiş olması olarak
değerlendirildi. Her iki anestezi tekniğinde de kalp atım hızı, oksijen saturasyonu ve
beden ısısı normal değerlerde ölçüldü. Hiçbir köpekte histamin salınımına ilişkin
kanıt gözlenmedi.
Husky ırkı üç köpekte Propofol anestezisi altında ilacın klinik etki süresinin belirgin
olarak uzamış olması ve her iki gruptan toplam üç köpekte ilacın hiç etki
göstermemiş olmasından dolayı bireysel farklılıkların ilacın etkisinde belirgin
değişikliklere sebep olabileceği görüldü. Bu nedenle kas gevşetici ilaçlar
48
kullanıldığında objektif blok monitörizasyonu yapılmasının olası komplikasyonların
önlenmesi bakımından önem taşıdığı düşünüldü.
Kas gevşetici ilaçlar anestezi protokolüne dahil edildiğinde yeterli anestezinin
sağlanmış olması ve solunum kasları paralize olacağı için aralıklı pozitif basınç
ventilasyonunun sürdürülmesi büyük önem taşımaktadır. Yeterli anestezinin
sağlanamadığı durumlarda hastaya kas gevşetici ilaç verilmesi hastanın paralize
olmasına, ağrılı uyaranları hissettiği halde tepki verememesine neden olur.
Bu çalışma ile Rokuronyum’un, veteriner anestezide, yeterli monitörizasyon ve
aralıklı pozitif basınç ventilasyonu olanağı sağlanan koşullarda, hem Sevofluran
anestezisi altında, hem de total intravenöz anestezide güvenle kullanılabileceği ve
cerrahi girişimleri büyük ölçüde kolaylaştırdığı belirlendi. Her iki anestezi
protokolünde, kas gevşetici ajan olan Rokuronyum’un köpeklerde özellikle kas
gevşemesine ihtiyaç duyulan kısa ve orta süreli cerrahi girişimlerde kullanılabileceği
sonucuna varıldı.
Hayvanlarda kas gevşetici ilaçların ve total intravenöz anestezi tekniğinin kullanımı
yaygınlaşmaktadır. Ancak ülkemizde bu konuda yapılmış yeterli sayıda çalışma
bulunmamaktadır. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlara göre; özellikle bireysel
farklılıkların ilacın etki süresinde ortaya çıkardığı değişiklikler, daha kapsamlı
araştırmalara ihtiyaç duyulduğunu ortaya koymaktadır.
49
ÖZET
Köpeklerde Sevofluran ile oluşturulan inhalasyon anestezisi ve Propofol ile oluşturulan total intravenöz anestezi altında Rokuronyum bromid’in nöromuskuler etkilerinin karşılaştırılması
Bu çalışmada, köpeklerde Propofol ile yapılan total intravenöz anestezi (TIVA) ve Sevofluran ile yapılan inhalasyon anestezisinin Rokuronyum tarafından meydana getirilen nöromusküler blokaja etkilerinin araştırılması amaçlandı.
Çalışmaya, elektif cerrahi uygulanacak olan 27 sağlıklı köpek dahil edildi. Köpekler iki gruba ayrıldı. Her iki gruptaki köpeklere premedikasyon olarak 0,05 mg/kg, im Acepromazine verildi. Anestezi indüksiyonu Propofol (4 mg/kg iv bolus) ve Fentanyl (2 µg/kg iv bolus) ile sağlandı. Anestezinin sürdürülmesi; %100 oksijen içerisinde Sevofluran (%4-6) ve 0,5 µg/kg/dk Fentanyl ile (Grup II) veya % 100 oksijen ile solunum yaptırılarak 0,3-0,4 mg/kg/dk Propofol ve 0,5 µg/kg/dk Fentanyl ile sağlandı (Grup I).
Kalp frekansı, periferik oksijen saturasyonu, beden ısısı ve nöromusküler fonksiyon izlendi. Nöromusküler fonksiyon, anestezi indüksiyonundan sonra çalıştırılan akseleromiyograf (TOF-Watch® SX) ile izlendi. Maksimal eşik düzeyi saptandıktan sonra olgulara 0,6 mg/kg Rokuronyum uygulandı. Nöromusküler bloğa ait etki başlama süresi (Grup I’de 2,31±1,25 dk, Grup II’de 2,82±1,40 dk), klinik etki süresi (Grup I’de 26,61±11,18 dk, Grup II’de 26,90±5,64 dk) ve derlenme indeksi (Grup I’de 6,76±3,08 dk, Grup II’de 10,81±1,88 dk) değerleri kaydedildi. Grup I’de bulunan Husky ırkı üç köpekte Rokuronyum’un klinik etki süresinin grup geneline göre daha uzun olduğu belirlendi. Grup I’de bulunan iki köpekte ve Grup II’de bulunan bir köpekte ilacın etkisi olmadı. Her iki grupta kalp atım hızı, oksijen saturasyonu ve beden ısısı normal değerler içerisinde seyretti.
Sonuç olarak, köpeklerde Rokuronyum’un TIVA anestezisi altında derlenme indeksinin Sevofluran anestezisine göre daha kısa olduğu, ayrıca bu çalışmada Husky ırkı köpeklerde propofol anestezisinde ilacın etkisinin daha uzun olduğu, fakat bu ırkla ilgili kesin bir sonuca ulaşabilmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu belirlendi. Anestezi protokolüne ve bireysel farklılıklara bağlı olarak ilacın etki süresinde oluşan değişkenlikten dolayı objektif blok monitörizasyonunun gerekli olduğu düşünüldü.
Anaktar kelimeler: Köpek, Propofol, Rokuronyum, Sevofluran, TOF
50
SUMMARY
Neuromuscular blocking properties of rocuonium bromide during inhalational anaesthesia with Sevoflurane or total intravenous anaesthesia with Propofol in dogs
The purpose of this study was to investigate the effects of total intravenous anaesthesia (TIVA) with Propofol and inhalational anaesthesia with Sevoflurane on the neuromuscular blocade of rocuronium bromide in dogs.
This study was conducted on tewentyseven otherwise healthy dogs undergoing elective surgey. The dogs were assigned randomly two groups. For premedication, the dogs received 0,05 mg/kg, im Acepromazine. Anesthesia induction was obtained with Propofol ( 4 mg/kg iv bolus) and Fentanyl citrate (2 µg/kg iv bolus) and maintained with either Sevoflurane in %100 oxygen and supplemented with Fentanyl citrate 0,5 µg/kg/min (Group II) or with total intravenous anaesthesia of Propofol 0,3-0,4 mg/kg/min and Fentanyl citrate 0,5 µg /kg/min breathing %100 oxygen (Grup I).
The patients were monitored for electrocardiography, peripheral oxygen saturation, body temperature and neuromuscular function. Neuromuscular function was monitored with an acceleromyograph (TOF-Watch® SX), that was set on following anaesthesia induction. After the maximum treshold level was detected, 0,6 mg/kg Rocuronium was administered. The onset time(2,31±1,25 min. in Group I and 2,82±1,40 min. in Group II), clinical duration (26,61±11,18 min. in Group I and 26,90±5,64 min. in Group II) and recovery index (6,76±3,08 min. in Group I and 10,81±1,88 min. in Group II) were assessed. Clinical duration of Rocuronium was longer in three Huskies than the other dogs in Group I. Thre wasn’t any effects of rocuronium in two dogs in Group I and one dog in Group II. Heart rate, oxygen saturation and body temperature ranged within normal limits in both groups.
It was concluded in this study that, the recovery index of rocuronium under TIVA anaesthesia is shorter than under Sevoflurane anesthesia in dogs. The duration of action of Rocuronium was longer in Huskies than the rest of the dogs in Group I, but further investigation on this breed is needed. It was thougt that the variability of the duration of action under different anesthethic protocols and the effect of individual differences makes an objective monitoring of the block essential.
Key Words: Dog, Propofol, Rocuronium, Sevoflurane, TOF
51
KAYNAKLAR
AKIN, F., BEŞALTI, Ö. (2000). Veteriner Nöroşirurji. Ankara: Barışcan Matbaası, Birinci Bölüm ALBUQUERQUE, E.X., AKIAKE, A., SHAW, D.P., RICKETT, D.L. (1984). The interaction of anticholinesterase agents with the acetylcholine receptor-ionic channel complex. Fundam Appl Toxicol 4(2 Pt 2): S27-S33 ALİ, H.H., UTTING, J.E., GRAY, C. (1970). Stimulus frequency in the detection of neuromuscular block in humans. Br J Anaesth 42: 967-978 ALİ, H.H., SAVARESE, J.J. (1980). Stimulus frequency and dose-response curve to d-tubocurarine in man. Anethesiology 52:36-39 AUER, U. (2007). Clinical observations on the use of the muscle relaxant rocuronium bromide in the dog. The Veterinary Journal 173: 422-427 AUER, U., MOSING, M., URAY, C. (2002). Comparison of the neuromuscular blocking effect of rocuronium on the M. levator nasolabialis and MM. extensorii of the limb in horses. In: Proceeding of the Association of Veterinary Anaesthetists Meeting, Crete, Greece, p. 76. AUER, U., MOSING, M., MOENS, Y.P. (2007). The effect of low dose rocuronium on globe position, muscle relaxation and ventilation in dogs: a clinical study. Vet Ophthalmol. 10(5): 295-298 BENNET, R.C., FANCY, S.P.J., WALSH, C.M., BROWN, A.J., TAYLOR, P.M. (2008). Comparison of Sevoflurane and isoflurane in dogs anaesthetised for clinical surgical or diagnostic procedures. J Small Anim Prac 49: 392-397 BOWEN, J.M. (1969). Monitoring neuromuscular function in intact animals. American Journal of Veterinary Research 30: 857–859. BOWMAN, W.C. (1980). Prejunctional and postjunctional cholinoceptors at the neuromuscular junction. Anesth Analg 59:935-9943 BRANSON, K.R., QUANDT, J.E., MARTINEZ, E.A., CARROLL, G.L., TRIM, C.M., DODAM, J.R., HARTSFIELD, S.M., MATTHEWS, N.S., MACKENTHUN, A., BELEAU, M.H. (2001). A multisite case report on the clinical use of Sevoflurane in dogs. Journal of the American Animal Hospital Association 37: 420-432 BRAUDE, N., VYVYAN, H.A.L., JORDAN, M.J. (1991). Intraoperative assesment of atracurium- induced neuromuscular block using double burst stimulation. Br J Anaesth 67: 574-578 BROWN, R.D., TAYLOR, P.(1983) The influence of antibiotics on agonist occupation and functional states of the nicotinic acetylcholine receptor. Mol Pharmacol 23: 8-16 CANNON, J.F., FAHEY, M.R., CASTAGNOLI, K.P. (1987). Continuous infusion of vecuronium: the effect of anaesthetic agent. Anesthesiology 67: 503–506.
52
CANNON, J.E., FAHEY, M.R., MOSS, J.M., MILLER, R.D. (1988). Large closes of vecuronium and plasma histamin concentrations. Can. J. Anaesth. 35 (4): 350-353. CARRASCO-JIMENEZ, M.S., MARTIN CANCHO, M.F., LIMA, J.R., CRISOSTOMO, V., USON-GARGALLO, J., EZQUERRA, L.J. (2004) Relationships between a proprietary index, bispectral index, and hemdynamic variables as a means for evaluating depth of anesthesia in dogs anesthetized with Sevoflurane. American Journal Veternary Reasearch 65: 1128-1135 CASON, B., BAKER, D.G., HICKEY, R.F., MILLER, R.D., AGOSTON, S. ( 1990). Cardiovascular and neuromuscular effects of three steroidal neuromuscular blocking drugs in dogs (ORG 9616, ORG 9426, ORG 9991). Anesthesia and Analgesia 70: 382-388. CLAUDIUS, C., VIBY-MOGENSEN, J. (2008). Acceleromyography for use in scientific practice. Anesthesiology 108: 1117-40 COHEN, J.B., BOYD, N.D., SHERA, N.S. (1980). Interactions of anesthetics with nicotinic postsynaptic membranes isolated from Torpedo electric tisue. Prog Anesthesiol 2: 165-174 COLQUHOUN, D., SHERIDAN, R.E. (1981). The modes of action of gallamine. Proc R Soc Lond 211: 181-203 COURT, M.H., DODMAN, N.H, NORMAN, W.M., SEELER, D.C. (1990). Anaesthesia and central nervous system disease in small animals part II: anaesthetic management for specific diseases and procedures. Br Vet J 146: 296-308 COVEY-CRUMP, G.L., MURISON, P.J. (2008). Fentanyl citrate or midazolam for co-induction of anaesthesia with Propofol in dogs. Vet Anaesth Analg 35: 463-472 CULLEN, L.K., JONES, R.S., SNOWDON, S.L. (1980). Neuromuscular activity in the intact dog – techniques for recording evoked mechanical responses. British Veterinary Journal 136: 154-159. DUGDALE, A.H.A., ADAMS, W.A., JONES, R.S. (2002). The clinical use of neurmuscular blocking agent rocuronium in dogs. J Vet Anaesth Analg 29: 49-53 EDWARDS, C. (1979). The effects of innervation on the properties of acetylcholine receptors in muscle. Neuroscience 4: 565-584 FAGERLUND, M.J., ERIKSSON, L.I. (2009). Current consepts in neuromuscular transmission. British Journal of Anaesthesia 103(1): 108-114 FAMBROUGH, D.M. (1979). Control of acetylcholine receptors in skeletal muscle. Physiol Rev 59: 165-227 FELDMAN, S.A. (1979). Hypothermia and neuromuscular blockade. Anesthesiology 51:4 369-371 FOGDALL, R.P., MILLER, R.D. (1975). Neuromuscular effects of enflurane, alone and combined with d- Tubocurarine, pancuronium, and succinylcholine, in man. Anesthesiology 42: 173-178 FORSYT, S.F., ILKIW, J.E., HILDEBRAND, S.V. (1990). Effect of gentamicin
53
administration on the neuromuscular blockade induced by atracurium in cats. Am J Vet Res 51: 1675-1678 FRAGEN, R.J., BOOIJ, L.H., van der POL, F., ROBERTSON, E. N., CRUL, J. F. (1983). Interactions of diisopropyl phenol (ICI 35868) with suxamethonium, vecuronium and pancuronium in vitro. Br J Anaesth 55: 433-436. GIFFIN, J.P., LITWAK, B., COTTRELL, J.E., HARTUNG, J., CAPUANO, C. (1985). Intracranial pressure, mean arterial pressure and heart rate after rapid paralysis with atracurium in cats. Can. Anaesth. Soc. J. 32 (6): 618-621. GRIFFITH, H.R., JOHNSON, G.E. (1942). The use of curare in general anaesthesia. Anesthesiology 3: 418 GÜLER, T. (2006). Nöromusküler Monitörizasyon.Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı, Ders Notları HAITJEMA, H., CULLEN, L.K. (2001) Clinical experience with Sevoflurane in dogs. Australian Veterinary Journal 79: 339-341 HALL, L.W. (1952). A report on the clinical use of bis (beta-dimethylaminoethyl)-succinate bisethiodide (“Brevedil, E” M and B2210) during anaesthesia in the dog. Veterinary Record 64: 491-493 HALL, L.W., CHAMBERS, J.P. (1987) A clinical trial of Propofol infusion anaesthesia in dogs. J Small Anim Pract 28: 623-637 HALL, L.W., CLARKE, K.W. (1999). Veterinary Anaesthesia. China: W.B. Saunders Company, Ninth edition, Chapter 7. HAM, J., MILLER, R.D., BENET, L.Z., MATTEO, R.S., RODERICK, L.L. (1978) The pharmacokinetics and pharmacodynamics of d-tubocurarine during hypothermia in the cat. Anesthesiology 49: 324-329.
HEIER, T., CALDWELL, J.E. (2006). Impact of hypothermia on the response to neuromuscular blocking drugs. Anesthesiology 104 (5): 1070- 1080
HILDEBRAND, S.V., HILL, T. (1991). Neuromuscular blockade by atracurium in llamas. Vet Surg 20: 153-154
HILDEBRAND, S.V., HILL, T. (1994). Interaction of gentamycin and atracurium in anaesthetized horses. Equine Vet J 26: 209-211
HILDEBRANT, S.V., HOWITT, G.A. (1984). Dosage requirement of pancuronium in halothane- anesthetized ponies: A comparison of cumulative and single dose administration. Am J Vet Res 45: 2441-2444
HUGHES, R. (1970). The influence of changes in acide- base balance on neuromuscular blockage in cats. British Journal of Anaesthesia 42, 658-668
54
HUGHES, R., PAYNE, J.P. (1979). Interaction of halothane with nondepolarising neuromuscular blocking drugs in man. British Journal of Clinical Pharmacology 7: 485–490. HUGHES, J.M.L., NOLAN, A.M. (1999). Total Intravenous Anesthesia in Greyhounds: Pharmacokinetics of Propofol and Fentanyl citrate-A Preliminary Study. Vet Surg 28: 513-524. JEWELL, P.A., ZAIMIS, E.J. (1953). A differentiation between red and white muscle in the cat based on responses to neuromuscular blocking agents, Journal of Physiology 120: 47–48. JONES, R.S. (1987). Observations on the neuromuscular blocking action of atracurium in the dog and its reversal by neostigmine. Res Vet Sci 34: 173-176. JONES, R.S. (1992). Muscle relaxants in canine anaesthesia 2: Clinical application. Journal of Small animal practice 33: 423-429. JONES, R.S. (1999). Neuromuscular blokade. In: Gleed, R., Seymore, C. (Eds.), Manual of Small Animal Anaesthesia. BSAVA Publication, Cheltenham, pp. 109-118 JONES, R.S., CLUTTON, R.E. (1984). Clinical observations on the use of the muscle relaxant atracurium in the dog. Journal of Small Animal Practice 33: 371-375 JONES, R.S., SEYMOUR, C.J., (1985). Clinical observations on the use of vecuronium as a muscle relaxant in the dog. Journal of Small Animal Practice 26: 213-28. KARIMAN, A., CLUTTON, R.E. ( 2004). The effects of medetomidine on the action of vecuronium in anesthetised dogs. In: Proceedings of the Association of Veterinary Anaesthetists, Vienna, Austria, 67. KASTRUP, M.R., MARSICO, F.F., ASCOLI, F.O., BECKER, T., SOARES, H.N. (2005). Neuromuscular blocking properties of atracurium during Sevoflurane or Propofol anaesthesia in dogs. Vet Anaesth Analg 32,222-227. KHUENL-BRADY, K.S., SPARR, H., PUHRINGER, F. (1995). Rocuronium bromide in the ICU: dose finding and pharmacokinetics. European Journal of Anaesthesiology 12: 79-80. KOÇ, B., SARITAŞ, Z.K. (2004). Veteriner Anesteziyoloji ve Reanimasyon. Ankara: Medipres, 10. Bölüm. KOJIMA, K., NISHIMURA, R., MUTOH, T., HONG, S.H., MOCHIZUKI, M., SASAKI, N. (2002). Effects of medetomidine- midazolam, acepromazine-butorphanol, and midazolam-butorphanol on induction dose of thiopenthal and propofol and on cardiopulmonary changes in dogs. Am J Vet Res 63(12): 1671-9 LAMBALK, L.M., DE WIT, A.P., WİERDA, J.M., HENNİS, P.J., AGOSTON, S. (1991). Dose-response relationship and time course of action of Org 9426. A new muscle relaxant of intermediate duration evaluated under various anaesthethic techniques. Anaesthesia 46: 907-911 LAMBERT, J.J., DURANT, N.N., HENDERSON, E.G. (1983). Drug -induced modification of ionic conductance at the neuromuscular junction. Annu Re Pharmacol Toxicol 23: 505-
55
539 LEVY, J.H., DAVIS, G.K., DUGGON, J., SZLAM, F. (1994). Determination of the hemodynamics and histaine release of rocuronium (Org 9426) when administered in increased doses under N2O/O2-suFentanyl anesthesia. Anesth Analg. 78(2): 318-321 LOAN, P.B., ELLIOTT, P., MIRAKHUR, R.K., BUNTING, H.F., BHANUMURTHY, S., LOWRY, D.W., MIRAKHUR, R.K., McCARTHY, G.J., CARROLL, M.T., McCOURT, K.C. (1998). Neuromuscular effects of rocuronium during Sevoflurane, isoflurane, and intravenous anesthesia. Anesth Analg 87(4): 936-940. MADSEN, B.W., ALBUQUERQUE, E.X. (1985). The narcotic antagonist naltrexone has a biphasic effect on the nicotinic acetylcholine receptor. FEBS Lett 182: 20-24 MARSHALL, R.J., MUIR, A.W., SLEIGH, T., SAVAGE, D.S. (1994). An owerview of the pharmacology of rocuronium bromide in experimental animals. Eur J Anaesth Suppl. 9: 9-15 MARTINEZ, E.A. (1999). Newer neuromuscular blockers, is the practitioner ready for muscle relaxants? Veterinary clinics of North America: Small Animl Practice. 29 (3): 811-817. MARTINEZ, E.A., MEALEY, K.L., WOOLDRIGE, A.A., MERCER, D.E., COOPER, J., SLATER, M.R., HARTSFIELD, S.M. (1996). Pharmacokinetics, effects on renal function, and potentiation of atracurium-induced neuromuscular blockade after administration of a high dose of gentamicin in isoflurane-anesthetized dogs. Am J Vet Res 57: 1623-1626 MARTINEZ, E.A., HARTSFIELD, S.M., CARROLL, G.L. (1998). Comparison of two methods to assess neuromuscular blockade in anesthtized dogs. Vet Surg 28:127 MARTINEZ, E.A., KEEGAN, R.D. (2007). Muscle Relaxants and Neuromuscular Blockade. In: Lumb & Jones’ Veterinary Anaesthesia and Analgesia. Ed: W. J. Tranquilli, J. C. Thurmon, K.A. Grimm. 4 th ed., Oxford, Chapter 15 MARTYN, J.A. (2005). Neuromuscular Physiology and Pharmacology. In: Anesthesia Ed: R.D. Miller, 6th ed. Philedelphia, Churchill Livingstone. p.859-881 MARTYN, J.A., WHITE, D.A., GRONERT, G.A., JAFFE, R.S., WARD, J.M. (1992). Up- and down tregulation of skeletal muscle acethylcholine receptors. Effect on neuromuscular blockers, Anesthesiology 78: 822–843. MARTYN, J.A., FAGERLUND, M.J., ERIKSSON, L.I. (2009). Basic principles of neuromuscular transmission. Anaesthesia 64(Suppl.1): 1-9 McCARTHY, G.J., MIRAKHUR, R.K., PANDIT, S.K. (1992). Lack of interaction between Propofol and vecuronium. Anesth Analg 75: 536-538. McGRATH, C.J., REMPEL, W.E., ADDIS, P.B., CRIMI, A.J. (1980). Prophylactic use of major tranquilizers in prevention of malignant hyperthermia in swine. Vet Anesth 8: 28 McMURRAY, T.J. (1995). Comparison of the haemodynamic effects of mivacurium and atracurium during fentanyl citrate anaesthesia. British Journal of Anaesthesia 74: 330–332.
56
MILLER, R.D., WAY, W.L., DOLAN, W.M., STEVENS, W.C., EGER, El 2nd (1971). Comperative neuromuscular effects of pancuronium, gallamine, and succinylcholine during forane and halothane anesthesia in man. Anesthesiology 35: 509-514. MOSING, M. (1998). Eine klinische Studie über das Muskelrelaxans Rocuroniumbromid (Esmeron®) beim Hund. Thesis, Doctor Thesis, Veterinary Medicine University Vienna, Vienna. MOSING, M., AUER, U. (1999). Anwendung des muskelrelaxans rocuroniumbromid (Esmeron) beim hund. Tierarzliche praxis 27: 389-395 MOTAMED, C., DONATI, F. (2002). Sevoflurane and isoflurane but not Propofol, decrease mivacurium requirements over time Can J Anaesth 49: 907-912. MUIR, W.W., WERNER, L.L., HAMLIN, R.L. (1975). Effects of xylazine and acetylpromazine upon induced ventricular fibrillation in dogs anesthetized with thiamilal and halothan. Am J Vet Res 36: 1299 MUIR, A.W., HOUSTON, J., GREEN, K.L., MARSHALL, R.J., BOWMAN, W.C., MARSHALL, I.G. (1989). Effects of a neuromuscular blocking agent (Org 9426) in anaesthetized cats and pigs and in isolated nevre-muscle preparations. British Journal of Anaesthesia 63: 400-410. MUIR, A.W., ANDERSON, K.A., POW, E. (1994). Interaction between rocuronium bromide and some drugs used during anaesthesia. European Journal of Anaesthesiology 9: 93–98. MUSK, G.C., FLAHERTY, D.A. (2007). Target-controlled infusion of Propofol combined with variable rate infusion of remifentanyl for anaesthesia of a dog with atent ductus arteriosus. Vet Anaesth Analg 34: 359-364 NAGAHAMA, S., NISHIMURA, R., MOCHIZUKI, M., SASAKI, N. (2006). The effects of propofol, isoflurane and sevoflurane on vecuronium infusion rates for surgical muscle relaxation in dogs. Vet Anaesth Analg 33: 169-174 NEAL, SMcD, MANTHRI, P.R., GADIYAR, V., WILDSMITH, J.A. (2000). Histaminoid reactions associated with rocuronium. Br J Anaesth 84: 108-111. NGAI, S.A.H. (1975). Action of general anaesthetics in producing muscle relaxation: interaction of anaesthetics with relaxants. In: R.L. Katz, Editor, Muscle Relaxants, American Elsevier, New York 279–297. NOLAN, A. (2004). Total Intravenous Anaesthesia in Dogs 29th World Congress of the WSAVA, October 6-9 Rhodes-Greece NOLAN, A.M., REID, J. (1991). The use of intraoperative fentanyl in spontaneously breathing dogs undergoing orthopaedic surgery. J Vet Anaesth 18, 30–34. OGDEN, D.C., COLQUHOUN, D. (1985). Ion channel block by acetylcholine, carbachol, and suberyldicholine at the frog neuromuscular junction. Proc R Soc Lond 225: 329-355
57
OLKKOLA, K.T., TAMMISTO, T. (1994). Quantifying the interaction of rocuronium (Org9426) with etomidate, fentanyl citrate, midazolam, Propofol, thiopental, and isoflurane using closed-loop feedback control of rocuronium infusion. Anesth Analg 78: 691-696. ORIS, B., CRUL, J.F., VANDERMEERSCH, E., VAN AKEN, H., VAN EGMOND, J. SABBE, M.B. (1993). Muscle paralysis by rocuronium during halothane, enflurane, isoflurane, and total intravenous anesthesia. Anesthesia and Analgesia 77: 570–573. OYOS, T.L., LILLCHAUG, S.L., HARLEY, P.J., PATEL, S.S., GERGIS, S.D., SOKOLL, M.D. (1994). A study of the safety and efficacy of 51W89 in surgical patients during N2O/O2/opioid, N2O/O2/isoflurane, N2O/O2/enflurane, and N2O/O2/propofol anesthesia. Anesthesiology 81: A1117. PABLO, L.S. (2003). Total IV Anesthesia in Small Animals. 28th World Congress of the WSAVA, October 24-27 Bangkok, Thailand. PICKETT, D. (1951). Curare in canine surgery. Journal of American Veterinary Medicine Association 119: 346-353 POLLARD, B.J. (2004). Neuromuscular monitoring. Current Anaesthesia&Critical Care 15: 383-391 POLLARD, B.J. (2005). Neuromuscular blocking ajents and reversal agents. Anaesthesia & intensive care medicine 6(6) : 189-192 POTTER, J.M., EDESON, R.G., CAMPBELL, R.J., FORBES, A.M. (1980). Potentiation by gentamicin of non-depolarizing neuromuscular block in the cat. Anaesth Intensive Care 8: 20-25 QUILL, T.J., BEGIN, M., GLASS, P.S., GINSBERG, B., GORBACK, M.S. (1991). Clinical responses to ORG 9426 during isoflurane anesthesia. Anesthesia and Analgesia 72: 203–206. RAISIS, A.L., LEECE, E.A., PLATT, S.R., ADAMS, V.J., CORLETTO, F., BREARLEY, J. (2007). Evaluation of an anaesthetic technique used in dogs undergoing craniectomy for tumour resection. Vet Anaesth Analg 34: 171-180 REITAN, J.A., STENGERT, K.B., WYMORE, M.L., MARTUCCI, R.W. (1978). Central vagal control of fentanyl citrate-induced bradycardia during halothane anesthesia. Anesth Analg 57: 31-36 ROSE, M., FISHER, M. (2001) Rocuronium: high risk for anaphylaxis? Br J Anaesth 86: 678-682. SANO, T., NISHIMURA, R., KANAZAWA, H., IGARASHI, E., NAGATA, Y., MOCHIZUKI, M. (2006). Pharmacokinetics of fentanyl citrate after single intravenous injection and constant rate infusion in dogs. Vet Anaesth Analg 33: 266-273 SARDESAI, A.M.; GRIFFITHS, R. (2005). Monitoring techniques: neuromuscular blockade. Anaesthesia&intensive care medicine 6(6): 198-200 SCOTT, R.P.F., SAVARESE, J.J., BASTA, S.J. (1985). Atracurium: Clinical strategies for
58
preventing histamine release and attenuating the hemodynamic response. Br. J. Anaesth. 57: 550-553 SELISKAR, A., NEMEC, A., ROSCAR, T., BUTINAR, J. (2007). Total intravenous anaesthesia with Propofol or Propofol/ketamine in spontaneously breathing dogs premedicated with medetomidine. Vet Rec 160: 85-91 SHORT, T.G., PLUMMER, J.L., CHUI, P.T. (1992). Hypnotic and anaesthetic interactions between midazolam, Propofol and alFentanyl. Br J Anaesth 69: 162-167 STANSKY, D.R., HAM, J., MILLER, R.D. (1979). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of d-tubocurarine during nitrous oxide-narcotic and halothane anaesthesia in man. Anesthesiology 51: 235–241.
SUZUKI, T., MUNAKATA, K., WATANABE, N., KATSUMATA, N., SAEKI, S., OGAWA, S. (1999). Augmentation of vecuronium-induced neuromuscular block during Sevoflurane anaesthesia: comparison with balanced anaesthesia using Propofol or midazolam. Br J Anaesth 83: 485-487. SZABUNIEWICZ, M., DAVIS, R.H. Jr, WIERSIG, D.O. (1975). Prevention of methoxyflurane and thiobarbiturate cardiac sensitization of catecholamines in dogs. Pract Vet 47:12 ŞENEL, O.O. (2004). Köpeklerde kas gevşeticilerden Mivacurium chloride ve Cisatracurium besylate’ın karşılaştırılması. Doktora tezi. Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi Cerrahi Anabilim Dalı THURMON, J.C., TRANQUILLI, W.J., BENSON, G.J. (1996a). Monitoring the anesthetized patient. Lumb&Jones’ Veterinary Anesthesia. 3rd ed. Baltimore. Chapter 8. THURMON, J.C., TRANQUILLI, W.J., BENSON, G.J. (1996b). Monitoring the anesthetized patient. Lumb&Jones’ Veterinary Anesthesia. 3rd ed Baltimore. Chapter 15. VIBY-MOGENSEN, J. (1994). Neuromuscular monitoring. In: Anesthesia. Ed.: R.D. Miller. 5th ed. Philedelphia, Churchill Livingstone. p.1345-62. VIBY-MOGENSEN, J., ENGBAEK, J., ERIKSSON, L.I., GRAMSTAD, L., JENSEN, E., JENSEN, F.S., KOSCIELNIAK-NIELSEN, Z., SKOVGAARD, L.T., OSTERGAARD, D. (1996). Good clinical research practice (GCRP) in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents. Acta Anaesthesiology Scandinavia 40: 59–74. WATKINS, S.B., HALL, L.W., CLARKE, K.W. (1987). Propofol as an intravenous anaesthetic agent in dogs. Vet Rec 120: 326-32 WHITE, D.C.(1963) Dual block after intermittent suxamethonium. Br. J. Anaesth. 35 (5): 305-312 WIERSIG, D.O., DAVIS, R.H. Jr., SZABUNIEWICZ, M. (1974). Prevention of induced ventricular fibrillation in dogs anesthetized with ultrashort acting barbiturates and halothane. J. Am. Vet. Med. Assoc., 165: 341-345. WOLOSCZUK-GEBICA, B., LAPCZYNSKI, T., WIERZEJSKI, W. (2001). The influence of halothane, isoflurane and Sevoflurane onrocuronium infusion in children. Acta
59
Anaesthesiol Scand 45: 73-77 WULF, H., KAHL, M., LEDOWSKI, T. (1998). Augmentation of the neuromuscular blocking effects of cisatracurium during desflurane, Sevoflurane, isoflurane or total i.v. anaesthesia. Br. J. Anaesth. 80(3): 308-12 YAMASHITA, K., IWASAKI, Y., UMAR, M.A., ITAMI, T. (2009). Effect of Age on Minimum Alveolar Concentration (MAC) of Sevoflurane in Dogs. J. Vet. Med. Sci. 71 (11): 1509-1512