1

Kliničke preporuke Hrvatskog društva za internističku onkologiju za dijagnozu, liječenje i

praćenje bolesnika/ca oboljelih od melanoma kože

Croatian Society for Medical Oncology clinical guidelines for diagnosis, treatment and follow-up

of patients with melanoma

Davorin Herceg, Daška Štulhofer Buzina, Romana Čeović, Snježana Dotlić, Ivana Ilić, Sanda

Smuđ Orehovec, Gordana Horvatić Herceg, Davor Mijatović, Damir Vrbanec

Klinika za onkologiju, KBC Zagreb (prim. Davorin Herceg, dr.med., prof.dr.sc. Damir Vrbanec,

Klinika za dermatologiju, KBC Zagreb (prim. mr. sc. Daška Štulhofer Buzina, doc.dr. Romana

Čeović), Klinički zavod za patologiju i citologiju (dr.sc Snježana Dotlić, dr sc. Ivana Ilić), Zavod

za nuklearnu medicinu i zaštitu od zračenja, KBC Zagreb (prim. dr. sc. Gordana Horvatić

Herceg), Zavod za plastično-rekonstruktivnu, estetsku kirurgiju i kirurgiju dojke, Klinika

za kirurgiju, KBC Zagreb (Sanda Smuđ Orehovec, dr.med., prof. dr. sc. Damir Mijatović)

Adresa za dopisivanje: prim. Davorin Herceg, dr. med., Klinika za onkologiju, KBC Zagreb,

Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb, e-mail: davorinh1@gmail.com

Skraćeni naslov: D Herceg i sur. Kliničke preporuke za melanom

2

SAŽETAK

Melanom u zapadnom svijetu pokazuje povećanje incidencije. Jedan od važnijih čimbenika

porasta incidencije je sporadična, nekontrolirana ekspozicija suncu. Temelj liječenja primarnog

melanoma je kirurško liječenje. Liječenje metastatske bolesti posljednjih godina doživljava

značajne promjene. BRAF i MEK inhibitori, imunoterapija inhibitorima receptora programirane

stanične smrti (anti-PD-1 protutijela); nove su terapijske opcije za liječenje metastatske bolesti.

Mulitidisiplinarni tim Hrvatskog društva za internističku onkologiju donosi preporuke za

dijagnostiku, liječenje i praćenje melanoma, ponukani prije svega otkrićem novih lijekova i

terapijskih mogućnosti, koji mijenjaju prognozu bolesnika s metastatskom bolesti melanoma.

Ključne riječi: melanom-dijagnoza, liječenje, praćenje, preporuke, Hrvatska

ABSTRACT

Melanoma in the Western world has an increasing incidence. One of the most important factor

for the increase in incidence is sporadic, uncontrolled exposure to the sun. The basis for the

treatment of primary melanoma is surgical treatment. Treatment of metastatic disease of

melanoma in recent years experienced significant changes. BRAF and MEK inhibitors,

immunotherapy with programed cell-death immune checkpoint inhibitors (anti-PD-1-antibodies)

are new options for the treatment of metastatic disease.

3

A mulitidisiplinary team of Croatian Society for Medical Oncology provides recommendations for

diagnosis, treatment and follow-up of melanoma primarily driven to the discovery of new drugs

and therapeutic options, that change the prognosis of patients with metastatic melanoma.

Key-words: melanoma-diagnosis, therapy, follow-up, guidelines, Croatia

4

EPIDEMIOLOGIJA

Incidencija melanoma u ljudi svijetle puti povećava se cijelom svijetu. Najviša je u Australiji gdje

iznosi 50-60/100000, u srednjoj Europi 10-14/100000, u južnoj Europi 6-10/100000 (1). U

Hrvatskoj je prema podacima Registra za rak u 2012. godini zabilježen 531 novooboljeli

bolesnik od melanoma (275 muškaraca i 256 žena), a stopa incidencije bila je ukupno

12,4/100000, odnosno 13,3/100000 za muškarce i 11,5/100000 za žene (2,3).

ČIMBENICI RIZIKA

U nastanku melanoma sudjeluju okolišni čimbenici i utjecaj domaćina. Najvažniji okolišni

čimbenik je povremeno izlaganje UV zračenju. Utjecaj domaćina su melanom u obiteljskoj

anamnezi (srodnik u prvom koljenu), prethodno dijagnosticiran melanom ili nemelanomski

zloćudni tumor kože, svijetli tipovi kože I i II (prema Fitzpatricku), veliki broj nevusa (50-100),

atipičnih (displastičnih) nevusa (više od 5), veliki kongenitalni nevusi te imunosupresija (3,4,5).

Samo pet do deset posto melanoma su nasljedni, a nasljeđivanje je poligensko (1).

KLINIČKA SLIKA

Klinički izgled melanoma varira ovisno o podtipu. Četiri su osnova podtipa:

Površinski šireći melanom nastaje kao intraepidermalna lezija s horizontalnom ili vertikalnom

fazom rasta. U početku uglavnom izgleda kao višebojna makula uz depigmentirane dijelove koji

odgovaraju područjima regresije. Sekundarno se mogu pojaviti papulozna područja koja

odgovaraju vertikalnoj fazi rasta. Najčešći je podtip melanoma (70%).

Nodularni melanom od samog početka ima čvorast oblik i tamno smeđe je do crne boje. Brzo je

rastuća tumorska tvorba koju često prati ulceracija uz krvarenje. Ovaj melanom je karakteriziran

agresivnom vertikalnom fazom rasta, nakon kratke, u nekim slučajevima i bez horizontalne faze

5

rasta. Zbog toga se rijetko dijagnosticira u ranoj fazi bolesti. Čini oko 15% od ukupnog broja

melanoma.

Lentigo maligni melanom razvija se u starijih bolesnika na dijelovima kože izloženim kroničnom

UV zračenju iz prekursorske lezijame lentigo melanoma, koja predstavlja melanom in situ.

Nakon duge horizontalne faze rasta, koja može potrajati 15 i više godina, pojava sitnih čvorića ili

infiltrativni rast ukazuje na prijelaz u invazivnu fazu. Ima udio 10-15% u ukupnom broju

melanoma.

Akralni lentiginozni melanom uglavnom je lokaliziran na dlanovima, stopalima te ispod noktiju.

Nastaje kao svjetlo smeđa makula nepravilna ruba što odgovara intraepidermaloj fazi rasta.

Pojava čvorića predstavlja prelazak u invazivnu fazu rasta. Čini 1-3% ukupnog broja melanoma.

U rjeđe oblike melanoma ubrajaju se melanom sluznice, amelanotični melanom, dezmoplastični

– neurotropni melanom, spitzoidni melanom i polipoidni melanom koji svi zajedno imaju udio

manji od pet posto u ukupnom broju melanoma (1,4,6) .

DIJAGNOZA

U dijagnostici uz detaljnu osobnu i obiteljsku anamnezu nužan je temeljit pregled cijele

neosunčane kože i vidljivih sluznica pod jakim izvorom svjetla.

U prepoznavanju sumnjivih lezija koristmo ABCD(EFG) pravilo gdje A predstavlja asimetriju, B

(„borders“) nepravilne rubove, C („color“) prisutnost više boja i nijansi smeđe, crne, plavosive,

crvene, D („diameter“) promjer veći od 5 mm te E („evolution“) promjenu veličine, F („feeling“)

osjećaj svrbeža, peckanja ili boli i G („growth“) rast (6). Uz učestalo dijagnosticiranje primarnih

melanoma promjera manjeg od 5 mm ukazala se potreba za promjenom ABCD pravila. Uz već

poznate asimetriju, nepravilne rubove i prisutnosti više boja, D ukazuje na dinamiku i promjenu

boje, veličine, oblika i elevaciju te predstavlja najznačajniji kriterij u postavljanju dijagnoze (4).

6

Pri prepoznavanju atipičnih pigmentnih tvorbi svakako je nužno obratiti pažnju na kongenitalne

nevuse, osobito one divovske koji također pripadaju prekursorskim lezijama za razvoj

melanoma. No budući da većina melanoma započinje kao de novo lezija nužne su redovite

samokontrole pacijenata i redoviti dermatološki pregledi s dermoskopijom (preporuka IIB*) (5).

Dermoskopija uvelike olakšava izdvajanje atipičnih lezija. Radi se o neinvazivnoj metodi koja

pomoću posebnog ručnog mikroskopa omogućuje vizualizaciju pojedinih elemenata unutar

pigmentne tvorbe koji nisu vidljivi golim okom. U bolesnika s velikim brojem nevusa mogućnost

dermoskopije s fotodokumentacijom značajno olakšava njihovo praćenje (4,5).

Kod kliničke sumnje na melanom preporučuje se učiniti inicijalnu eksciziju tvorbe pune debljine

kože, do potkožnog masnog tkiva, s lateralnim resekcijskim rubovima ne većim od 2 mm. Veći

resekcijski rubovi mogu uništiti limfne drenažne putove i posljedično tome u budućnosti uništiti

mogućnost sentinel čvor biopsije (preporuka IIA)

Shave i punch biopsije se ne preporučuju, jer su tehnike parcijalnog odstranjivanja tvorbi, osim

u posebnim slučajevima, kad je riječ o velikom tumoru lokaliziranom na licu ili akralnim

dijelovima tijela, a potpuna ekscizija tvorbe je u datom trenutku nemoguća.

*stupnjevi preporuka prema Oxford levels of evidence. IA sistematski pregled randomiziranih kontroliranih studija, IB

pojedinačne randomizirane kontrolirane studije, IIA sistematski pregled kohotnih studija, IIB pojedinačne kohortne studije,

IIC ekološke studije, IIIA sistematski pregled case-control studija, IIIB pojedinačne case-control studije, IV serije slučajeva,

V mišljenje stručnjaka temeljeno na bazičnim istraživanjima

PATOLOGIJA

Dijagnozu melanoma postavlja patolog s dovoljno iskustva u dijagnostici melanocitnih tumora.

Patologu moraju biti dostupni podaci o lokalizaciji tumora i vrsti biopsije (parcijalna, ekscizijska,

punch ili shave biopsija). Klasifikacija American Joint Committee on Cancer (AJCC) iz 2009 je

7

standard za oblik patohistološkog nalaza kod kožnih melanoma (preporuka IA) (vidjeti Tablicu 1)

(3,7,8).

Patohistološki nalaz obavezno mora sadržavati sljedeće podatke: tip biopsije (ekscizija, punch,

shave), debljinu tumora izražena u mm (stadij prema Breslowu), prisutnost ulceracije, broj

mitoza/ mm2 (za pT1), udaljenost od najbližeg perifernog resekcijskog ruba /baze. U

patohistološkom nalazu potrebno je navesti eventualno postojanje mikrosatelita, limfokapilarne

invazije, perineuralne invazije, regresije i veličine tumora (promjer u cm) te postojanje

rezidualnog nevusa. Poželjno je opisati i limfocitni infiltrat, stadij prema Clarku za melanome čija

je debljina manja od 1 mm i histološki podtip prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene

organizacije (9,10).

Patohistološka analiza limfnog čvora sentinela obavezno uključuje multiple, serijske rezove tkiva

i imunohistokemijsku analizu (S100, Melan A, HMB-45), a sentinel čvor se u cijelosti histološki

pregledava. Patohistološki nalaz obavezno mora sadržavati (stupanj preporuke GCP): broj

primljenih limfnih čvorova, broj limfnih čvorova zahvaćenih tumorom, promjer najveće

metastaze, podatak o zahvaćenosti i proboju kapsule limfnog čvora, prisutnost tumorskih

stanica u limfnim žilama izvan limfnog čvora (limfangioza). Poželjno je navesti i lokalizaciju

metastaze unutar čvora (supkapsularna ili medularna) (9,10).

Dodatna molekularna analiza melanoma uključuje testiranje mutacije BRAF V600 za bolesnike

u stadiju IV. Molekularna analiza provodi se u akreditiranom laboratoriju. U nekim slučajevima

(akralni melanomi i melanomi sluznica) poželjna je i analiza mutacije c-KIT (3,8).

LIJEČENJE LOKALNE BOLESTI

8

Kirurška ekscizija je jedina kurativna metoda liječenja melanoma. Veličina kirurških resekcijskih

rubova tijekom reekscizije ovisi o debljini primarnog tumora. Eksciziju je potrebno učiniti do

fascije s ranije navedenim rubovima prema stadiju bolesti (vidjeti Tablicu 2, preporuka IIA) (3,

11).

Posebne lokalizacije tumora kao što su lice i vrat, kod kojih se ne prikazuje tako jasno

kontinuirana mišićna fascija ili gdje postoji višak masnog tkiva treba učiniti vertikalne kirurške

rubove do anatomskog sloja koji se nalazi ispod. Sadašnji podaci pokazuju da je resekcija

rubova više od 1 cm za stadij pT1 i pT2, kao i resekcija rubova više od 2 cm za stadij pT3 i pT4

nepotrebna, jer nema dokazane razlike u sveukupnom preživljenju (OS-overall survival) (12).

Za situacije nakon reekscizije kada imamo R1 tumor (mikroskopski rezidualni tumor) ili R2

(makroskopski tumor), primarnu tumorsku regiju treba uvijek nastojati opet operirati (3).

Amputacije kod subungvalnih melanoma trebale bi biti indicirane isključivo kod bolesti proširene

na kosti i zglobove (3).

BIOPSIJA LIMFNOG ČVORA ČUVARA (SLN-SENTINEL LIMFNOG NODUSA) (SLNB-

sentinel lymph node biopsy)

SLNB je minimalno invazivni postupak za identificiranje bolesnika sa subkliničkim metastazama

regionalnih limfnih čvorova, koji mogu biti kandidati za limfadenektomiju ili adjuvantnu sistemsku

terapiju (13). SLNB se može izvoditi samo u centrima gdje postoji odjel nuklearne medicine i

gdje je dobro uvježban tim stručnjaka (specijaliste nuklearne medicine, kirurga plastičara i

patologa)(8).

U slučaju pozitivnog sentinel limfnog čvora za metastazu treba uslijediti kompletna

limfadenektomija (IIIC) (3,8,11).

SLNB nema dokazani učinak na OS (14).

9

SLNB se može ponuditi bolesnicima s melanomom u kliničkom stadiju IB i II i može biti

ponuđen bolesnicima s melanocitnom lezijom nesigurnog malignog potencijala (preporuka II A).

Općenito, SLNB se ne preporučuje za primarne melanome ≤0.75 mm debljine, osim ako postoji

nesigurnost oko adekvatnosti mikrostaginga. Za lezije debljine 0,75-1 mm SLNB treba

razmotriti u slučaju da tumor ima visoko rizične karakteristike, kao što je prisustvo ulceracije,

visok mitotski indeks (broj mitoza ≥ 1/mm2) ili limfovaskularna invazija(11), dok je značaj

tumorske regresije proturječan. Nedavne studije pokazuju da nema povezanosti između

prisustva regresije i incidencije pozitivnog SLN (15,16).

SLNB se također može razmotriti za bolesnike s resektabilnim solitarnim in-transit stadijem III

bolesti (preporuka IIB) i u slučaju dezmoplastičnog melanoma (11).

Za klinički stadij IA SLNB nije rutinski indiciran. Također, ne preporučuje se i za bolesnike s in

situ melanomom (stadij 0)(11).

Sistemska diseminacija bolesti ili klinički/ultrazvučno nađene metastaze u regionalne limfne

čvorove su kontraindikacija za SLNB. Preoperativna evaluacija regionalnih limfnih čvorova

ultrazvukom i citološkom punkcijom pod kontrolom ultrazvuka preporuča se u centrima u kojima

za to postoji mogućnost, u svrhu selekcioniranja bolesnika s malignim sentinel čvorom za

kompletnu limfadenektomiju, premda treba naglasiti da ultrazvuk regionalnih limfnih čvorova nije

zamjena za SLNB (preporuka IIA) (17).

SLNB nakon široke ekscizije tumora SLNB nije indiciran, zbog izmjenjene limfne drenaže i

može dati krivi rezultat (18,19).

Tehnika preoperativne limfoscintigrafije

Na dan operacije injicira se intradermalno oko periferije ožiljka 0,1-0,5 ml tehnecijem 99m

obilježenog nanokoloida. Potom slijede dinamičke i statičke studije sve dok se SLN ne

vizualizira. U slučaju dostupnosti SPECT/CT-a, preporuča se završiti pretragu SPECT/CT-om,

10

koji omogućuje komplementarnu funkcionalnu i anatomsku informaciju. SLN se lokalizira

transkutano koristeći ručnu gama sondu, a mjesto najveće aktivnosti obilježava se na koži.

Preporuča se u nalazu napisati: gdje i kada se SLN prikazao koristeći uvriježene anatomske

oznake, koliko čvorova se prikazalo, koliko je zabilježeno impulsa nad SLN-om. SLN se

identificira intraoperativno koristeći gama sondu (20).

LIMFADENEKTOMIJA

Elektivna (profilaktička) limfadenektomija (za bolesnike s klinički ili sentinel negativnim čvorom

kod kojih SLNB nije učinjena), ne preporučuje se za melanom, bez obzira na stadij primarnog

tumora (preporuka IA).

Terapijska limfadenektomija učinit će se kad postoji dokaz o limfogenim metastazama (citološka

ili histološka potvrda, sonografski, CT, PET/CT) bez naznaka o udaljenim metastazama (stadij

III B i III C).

Bolesnicima, kod kojih je već učinjena limfadenektomija, a imaju prisutan recidiv bez naznaka o

udaljenim metastazama, ovisno o kirurškoj izvedivosti, bit će učinjena resekcija metastaze ili

disekcija limfnih čvorova (preporuka IIA) (3).

U ingvinalnoj regiji, zbog velikog rizika od lokalnog recidiva u limfnim čvorovima potrebno je

učiniti radikalnu limfadenektomiju limfnih čvorova femoralnog trokuta.

U aksilarnoj regiji disekcija I-III reda se odnosi samo na primarne tumore, koji se limfogeno

dreniraju u navedenu regiju. Limfni čvorovi zahvaćeni tumorskim tkivom iznad aksilarne vene

trebali bi se ekstirpirati i vene osloboditi od tumorske mase. Drugi limfni čvorovi, kao npr.

epitrohlearni ili antekubitalni, ekstirpiraju se samo na temelju procjene individualnih slučajeva.

U području glave i vrata je potreban diferencirani pristup na temelju anatomskih drenažnih

putova i preoperativne dijagnostike. Najčešće sijelo metastaza limfnih čvorova glave i vrata je u

području parotidne žlijezde. Opseg disekcije vrata i potencijalna potreba za lateralnom

11

parotidektomijom određeni su anatomskom lokalizacijom metastaza kao i poziciji primarnog

tumora (3).

Osnovni postupak za terapijsku disekciju vratnih limfnih čvorova je modificirana radikalna

disekcija vrata. Kod modificirane radikalne disekcije vrata (MRND) odstranjuju se sve limfatičke

strukture kao i kod radikalne disekcije (regije I.-V.) uz poštedu jedne ili više nelimfatičkih

struktura, koje se kod radikalne disekcije rutinski odstranjuju (SCM, v. jugularis interna, n. XI.).

Kod proširene disekcije vrata dodatno se odstranjuje barem jedna skupina limfnih čvorova i/ili

barem jedna nelimfatička struktura vrata, koja se rutinski ne odstranjuje kod radikalne disekcije

vrata (3).

ADJUVANTNO SISTEMSKO LIJEČENJE

Bolesnici s rizikom od smrti većim od 50% (stadiji bolesti IIC, IIB, IIIC) značajan su terapijski

izazov. Za citostatike, biološke lijekove, imunoterapiju zasad nema dokaza o efikasnosti u

adjuvantnom liječenju melanoma (3). Jedina terapijska opcija je zasad interferon alfa 2b. Još

1996. FDA (US Food and Drug Administration) odobrava adjuvantnu terapiju s visokim dozama

interferona (20 mil.j./m2). Kasnije se interferon ispituje i s intermedijarnim dozama (5-10 mil.j.),

niskim dozama 3 mil.j., vrlo niskim dozama (1 mil.j.) u preko 14 studija faze III. Kada se sve

studije analiziraju u meta-analizama dobije se mali, ali signifikantni OS, odnosno redukacija

apsolutnog rizika za 3,4% (95% CI 5,6-1,2%). No nema statistički dokazane prednosti bilo koje

doze ili oblika ili duljine primjene interferona (21,22). Pegilirani interferon alfa kroz pet godina

primjene postiže signifikantno poboljšanje PFS, ali ne i OS. Nakon 7,6 godina praćenja,

pokazao se utjecaj pegiliranog interferona samo na subgrupu bolesnika s mikrometastazama

limfnih čvorova i s primarnim ulceriranim melanomom, stoga ukoliko je dostupan, primjenuje se

samo za IIIA i IIIB stadij (23). Toksičnost interferona, osobito visokih doza je značajna, ali

reverzibilna. Simptomi nalik gripi, umor, depresija, hepatalna lezija, neutropenija, disfunkcija

12

štitnjače zahtijevaju pažljivo praćenje, česte redukcije doza, ranije prekide terapije. Zbog

značajnog utjecaja na kvalitetu života, u razgovoru s bolesnikom treba procijeniti potencijalnu

korist nasuprot značajnih nuspojava. Značajna toksičnost, ali i još uvijek prisutne kontroverze

o dozi, trajanju, načinu primjene interferona, mogući su razlozi zašto interferon i nakon skoro 20

godina prvobitne FDA registracije, nije na Listi HZZO-a.

Za bolesnike ispod stadija IIA, kao i za stadij IV bez evidentne bolesti, interferon nije

preporučljiv, no za bolesnike s visokim rizikom metastaziranja melanoma ostaje jedina moguća

terapijska opcija. Kao alternativa opservaciji, interferon kao adjuvatna terapija može se

razmotriti, imajuću u vidu individualni pristup bolesniku i moguće značajne nuspojave

(preporuka IA).

RADIOTERAPIJA MELANOMA

Radioterapija kao definitivno liječenje primarnog melanoma može se primijeniti kod lentigo

maligna melanoma, prije svega u situacijama kada je kirurško liječenje zbog veličine,

lokalizacije ili dobi bolesnika teško izvedivo. Primjenjuju se različite sheme hipofrakcioniranja (7

x 6 Gy, 10 x 4.5 Gy, 10 x 10 Gy) (24,25) . Ciljna regija zračenja je klinički vidljiv tumor uz

lateralni rub od 1 cm. Katkad se se nodularne komponente tumore uklone prije zračenja. Takvim

se terapijskim pristupom postiže dobra lokalna kontrola tumora u 85% do 95% slučajeva.

(preporuka IV). Nema podataka o zračenju drugih tipova primarnih kutanih melanoma.

Postoperativno zračenje može se primijeniti kod dezmoplastičnog melanoma s postoperativnim

rubovima manjim od 1 cm ili kod R1/R2 resekcije. Dugotrajna lokalna kontrola bolesti može se

postići s postoperativnim zračenju u 91 do 100% slučajeva (preporuka IIIB) (26).

Za postoperativno zračenje ostalih tipova melanoma, reseciranih s adekvatnim rubovima nema

dovoljno kliničkih podataka, izuzev skomnih i nekonkluzivnih podataka o postoperativnom

13

zračenju kutanog melanoma lokalizacije glave i vrata. Navodi se petogodišnja lokoregionalna

kontrola bolesti u 87% slučaja, premda se smatra da takav postupak nema implikacije na

preživljenje (27).

Adjuvantna radioterapija nakon limfadenektomije perifernih limfnih čvorova je kontroverzna zbog

mogućih komplikacija. Može se razmotriti kao terapijska opcija: nakon odstranjenja palpabilnih

konglomerata limfnih čvorova, ekstrakapsularnog širenja, patohistološki utvrđenog većeg broja

infiltriranih limfnih čvorova (28).

Radioterapija lokoregionalnih metastaza kao palijativni postupak (satelitnih, in-transit) postiže

dobru kontrolu bolesti. Površinski tumori zrače se sa brzim elektronima, a dublje strukture s

fotonima uz CT-3D planiranje. Primjenjene doze mogu biti 5 x 4 Gy, 10 x 3 Gy ili 20 do 25 X 2

Gy (preporuka IV)(3).

Podaci o zračenje udaljenih metastaza temelje se na retrospektivnim studijama. Palijativno

zračenje cijelog mozga kod multiplih moždanih metastaza provodi se, ukoliko je očekivano

trajanje života duže od tri mjeseca (preporuka 1B). Stereotaksijsko zračenje može poboljšati

kontrolu bolest samo kod prisustva solitarne metastaze mozga (preporuka 3B). Uloga zračenja

nakon metastazektomije mozdane metastaze nije utvrđena. (3)

KIRURŠKO LIJEČENJE METASTATSKE BOLESTI

Kožne/potkožne metastaze na udaljenosti 2 cm od mjesta primarnog tumora definirane su kao

satelitne metastaze. Kožne/potkožne metastaze koje slijede tijek limfnih žila što dovode do

regionalnog sliva su označene kao in-transit metastaze. One se najčešće pojavljuju u velikom

broju i tada ih nije kirurški moguće odstraniti. Solitarne metastaze je preporučeno resecirati.

14

Izolirana perfuzija ekstremiteta indicirana je kod bolesnika s višestrukim, brzo ponavljajućim

kožim i potkožnim metastazama (satelitne, in-transit, lokalne), kada se metastaze ne mogu

kontrolirati drugim terapijskim mjerama (reekscizija, CO2 laserska ablacija, elektrokemoterapija)

(preporuka II). Hipertermna izolirana perfuzija ekstremiteta (HILP) izvodi se samo u posebno

akreditiranim centrima izvan naše zemlje. U blagoj tkivnoj hipertermiji (39-40°C) perfundira se

melfalan i rekombinantni TNF alfa. Komplikacije mogu biti značajne od eritema i deskvamacije,

rabdomiolize, razvoja compartment sindroma, sve do šoka, zbog primjene TNF-alfa. ILI

(isolated limb infusion) je varijanta procedure, manje je invazivna, bez opće anestezije i bez

primjene TNL-alfa, također se ne izvodi u Hrvatskoj (preporuka IV) (3).

Resekcija udaljenih metastaza indicirana je kada: ne očekujemo neprihvatljiv funkcionalni

gubitak, postoje pozitivni prediktivni faktori lokalne procedure (mali broj metastaza, dugi vijek

bez pojave metastaza), drugi su oblici terapije potrošeni ili manje obećavajući (preporuka IIB)

(3).

Plućne i visceralne metastaze metastaze operiraju se ukoliko je moguća R0 operacija. U slučaju

solitarnih cerebralnih metastaza operacija se preporučuje, ukoliko ne postoje ekstrakranijalne

metastaze (3,11).

NEKIRURŠKO LIJEČENJE LOKOREGIONALNIH METASTAZA

Intratumorska aplikacija interleukina 2 ima u kliničkim studijama visoki terapijski odgovor, no nije

dostupna u Hrvatskoj (29). Lokalna primjena imiquimoda (30) i obligatnih kontaktnih alergena,

kao što su dinitroklorbenzen (DNCB), difenciprone (DCP), ksantenske boje “Rose Bengal” (PV-

10) također su efikasni, ali isto nedostupni (31,32,33). Elektrokemoterapija je kombinacija

citostatičke primjene cisplatina ili bleomicina, intralezijski uz primjenu električnih pulseva. S

bleomicinom se u elektrokemijskoj terapiji postiže između 77 do 87% tumorskog odgovora (34).

15

Primjena BSG-a (Bacille-Calmette.Guerin), obzirom na parcijalni odgovor od 26% i 19%

kompletne remisije i mogućnost komplikacija spominje se kao povijesna, napuštena terapijska

metoda (35).

SISTEMSKO LIJEČENJE METASTATSKOG MELANOMA

Zasad nema podataka, koji bi potvrdili opravdanost adjuvantne terapije nakon R0 resekcije

metastaze melanoma (3).

Ciljana terapija bolesnika s BRAF pozitivnim tumorom

BRAF mutacija se nalazi kod 40-60% melanoma (3,11). BRAF inhibitori: vemurafenib i

dabrafenib primjenjuju se isključivo kod BRAF prisutne mutacije i induciraju brzo smanjivanje

metastaza melanoma. Oba lijeka kao monoterapija imaju slična poboljšanja OS i PFS u

komparaciji s dakarbazinom i terapijski odgovor (RR-response rate) 48% za vemurafenib, a za

dabrafenib 50% (36,37). Razvoj rezistencije na monoterapiju vemurafenibom ili dabrafenibom

uslijedi nakon 5-7 mjeseci. MEK inhibitor trametinib u monoterapiji pokazuje slabije rezultate

nego BRAF inhibitori i nema učinka nakon razvoja rezistencije na BRAF inhibitor (38).

Toksičnost BRAF inhibitora očituje se različitim kožnim manifestacijama: izrazito potenciraju

fotosenzitivnost, moguć je razvoj kutanih skvamoznih karcinoma i keratokantoma (u 18%

bolesnika s terapijom vemurafenibom), artralgije (u 21% bolesnika s vemurafenibom). Kod

terapije dabrafenibom manje je kutanih skvamoznih karcinoma i keratoakantoma (6%),

fotosenzitivnost je isto rjeđa, ali češća je pireksija (povišena tjelesna temperature viša od 38,5°C

u 11% bolesnika).

Slijede kombinacijske studije BRAF i MEK inhibitora, gdje se postiže odgađanje razvoja

terapijske rezistencije na monoterapiju BRAF inhibitorom i poboljšanje OS. Dabrafenib i

trametinib u kombinaciji nasuprot vemurafeniba u monoterapiji poboljšavaju nakon 12 mjeseci

praćenja OS (72% vs. 65%, medijan PFS bio je 11,4 mj. za kombinaciju i 7,3 mj. za

vemurafenib, ukupni terapijski odgovor (ORR-overall response rate) 64% za kombinaciju, i 51%

16

za vemurafenib. Češće nuspojave s kombinacijom su: u 53% bolesnika pireksija, “trnci” u 31%

bolesnika, smanjenje EF srca u 8%, korioretinopatija (1%), ali rjeđe su sve kožne manifestacije,

uključujući kožni skvamozni karcinom (1%) (39). Očekuje se dovršetak studije, koja ispituje

kombinaciju vemurafeniba i cobimetiniba, također MEK inhibitora. Kombinacija vemurafeniba i

cobimetiniba postiže nakon 9 mjeseci signifikantno bolji PFS u usporedbi s vemurafenibom, RR

68% vs 45%, ali razultati za OS još nisu dozreli (40).

Kod nas je je od ciljane terapije dostupan samo vemurafenib, BRAF inhibitor, jedan od lijekova

izbora za bolesnike, čiji tumor nosi BRAF mutaciju, no kombinacijska terapija dabrafeniba i

trametiniba može se preporučiti kod bolesnika s BRAF mutacijom, također u prvoj liniji liječenja,

ukoliko toleriraju nuspojave (preporuka IA).

Imunoterapija metastatskog melanoma

Ipilimumab, monoklonalno protutijelo veže se za CTLA-4 receptor ili jedan od imunoloških

kontrolnih točaka (immune checkpoint). Pokazalo se u studiji faze III signifikantno poboljšanje

OS kod bolesnika, koji su prethodno bili liječeni zbog metastatskog melanoma, što ima i

povijesni značaj, jer nikad do tada niti jedan lijek nije imao u fazi III pozitivne rezultate za OS

(41). Uslijedila je registracija ipilimumaba. Kasnije, također u fazi III kiničke studije u prethodno

neliječenih u komparaciji s dakarbazinom, ipilimumab signifikantno ima duzi OS, ali u trostruko

većoj dozi (10 mg/kg), nego odobrenoj kod FDA (3 mg/kg) (42). Ipilimumab može, prema

rezultatima iz kliničkih studija, inducirati autoimune nuspojave u do 60% bolesnika. U

registracijskoj studiji zabilježeni su i smrtni slučajevi, povezani s autoimunim komplikacijama,

tako da su razrađeni precizni algoritmi liječenja pojedinih grupa autoimunih nuspojava.

Slijede potom studije s anti-PD-1 inhibitorima (također imunološki checkpoint):

pembolizumabom i nivolumabom. Pembrolizumab je imao akceleriranu registraciju nakon

rezultata velike studije faze I s 173 bolesnika, koji su progredirali nakon barem dvije do mogućih

17

četiri aplikacija ipilimumaba. ORR je bio 26%, a oko 60% bolesnika je preživjelo godinu dana

praćenja (43). U sljedećoj fazi II vođena je također velika studija s 540 bolesnika: oni koji su

imali progresiju na ipilimumab randomizirani su između dvije doze pembrolizumaba (2 mg/kg i

10 mg/kg svaka tri tjedna) i kemoterapije po izboru ispitivača u razmjerima 1:1:1. Nema razlike

između dvije doze pembolizumaba, ali važnije je još da se dobije signifikantno superiorniji PFS

za pembrolizumab u komparaciji s kemoterapijom (44). Konačno, važna je studija faze III, koja

uspoređuje dvotjedni i trotjedni pembrolizumab u dozi 10 mg/kg i ipilimumab u razmjerima 1:1:1.

Iz studije su bili isključeni bolesnici s BRAF pozitivnim tumorom i brzo progresivnom,

simptomatskom metastatskom bolesti ili visokim LDH. ORR za pembrolizumab je oko 33%, a za

ipilimumab oko 12%. Pembrolizumab signifikantno prolongira PFS i OS u usporedbi s

ipilimumabom i ima manje nuspojava (45).

Nivolumab je registriran nakon rezultata dvije studije faze III. U prvoj, u neliječenih bolesnika,

koji su bili BRAF negativni, u komparaciji s dakarbazinom postiže signifikantno bolji OS, PFS i

ORR 40% (46). U drugoj nivolumab u dozi 3 mg/kg svaka dva tjedna, kod bolesnika, koji su

progredirali na ipilimumab, u komparaciji s kemoterapijom po izboru ispitivača potvrđuje dobar

terapijski odgovor (38%) (47). EMA (European Medicines Agency) je registrirala nivolumab u

prvoj liniji i kod prethodno liječenih bolesnika s metastaskim melanomom.

Pembrolizumab i nivolumab mogu uzrokovati autoimune upalne nuspojave. Teže nuspojave,

stupnja 3-4, rjeđe su nego kod primjene ipilimumaba. Najčešće (u više od 20% bolesnika) su:

umor, crvenilo kože, svrbež, kašalj, proljev, smanjen apetit, konstipacija i artralgije.

Kortikosteroidi se propisuju u slučaju nuspojava kao što su teški autoimuni pneumonitis, colitis,

hepatitis, hipofizitis, nefritis i hipotireoza.

Iz svega navedenog, može se zaključiti da su anti-PD-1 inhibitori (pembrolizumab ili nivolumab)

indicirani u a) prvoj liniji liječenja BRAF negativnog metastaskog melanoma (preporuka IA), b)

18

nakon progresije na BRAF inhibitor ili na BRAF/MEK kombinacijsku terapiju kod BRAF

pozitivnog metastatskog melanoma (preporuka IA). Indiciran je i pembrolizumab u prvoj liniji

BRAF pozitivnog metastaskog melanoma, koji nema simptomatsku metastasku bolest, koji

nema visok LDH i ima očekivanu kliničku stabilnost duže od 12 tjedana (preporuka II) (vidjeti

Tablicu 3).

Kemoterapija metastatskog melanoma

Niti jedan od citostatika, koji su ispitivani u randomiziranim studijama ne pokazuje statistički

značajno produženje života. Objektivni odgovor dakarbazina, temozolamida, fotemustina je

sličan, između 5-12%. U Hrvatskoj je najčešće dostupan dakarbazin, može se preporučiti kao i

temozolamid i fotemustin u situaciji nedostupnosti PD-1 inhibitora za BRAF negativne tumore ili

eventualno nakon progresije na BRAF inhibitore kod BRAF pozitivnih tumora (preporuka IB)

(48,49, 50).

Polikemoterapija u komparaciji s dakarbazinom također ne pruža signifikantno bolje preživljenje

od dakarbazina, ali je izraženija toksičnost polikemoterapije. Dartmouth polikemoterapijski

protokol (dakarbazin, karmustin, cisplatin, tamoksifen) ima nešto bolji terapijski odgovor (18,5%)

nego dakarbazin, a kombinacija karboplatine i paklitaksela pokazavala je PFS 4 mjeseca. Može

se zaključiti da se polikemoterapija ne preporuča umjesto monokemoterapije dakarbazinom

(preporuka IB) (51, 52).

Biokemoterapija (polikemoterapija u kombinaciji s interferonom-alfa ili aplikacija interleukina-2)

zbog visoke toksičnosti i nesigurnog utjecaja na preživljenje, u svjetlu novih terapijskih opcija, se

ne preporučuju (preporuka IB) (53).

PRAĆENJE MELANOMA KOŽE

Kao i i inicijalni staging i praćenje melanoma ovisni su o stadiju bolesti.

19

Stadij IA: indiciran je temeljiti klinički pregled. U našim uvjetima, bolesnik se ne bi trebao

referirati onkologu, nego bi trebao biti pod redovitom kontrolom dermatologa (3).

Stadij IB do IIB Kod inicijalnog staginga i praćenja do stadija bolesti II B smisleni su: klinički

pregled, UZV perifernih limfnih čvorova i eventualno S100B svakih 6 mjeseci. Ultrazvuk

perifernih limfnih čvorova u dijagnostičkoj paleti za periferne limfne čvorove ima najbolju

senzitivnost (60-80%) i specifičnost (97%). Bez otsustva simptoma do stadija IIB, ostale

pretrage nemaju smisla (3). Stadij III Kod inicijalnog staginga započinje se i ovdje s kliničkim

pregledom. Ponovno je jasno indiciran ultrazvuk perifernih limfnih čvorova i određivanje S100B.

Rtg pluća i UZV abdomena nemaju dovoljnu osjetljivost za otkrivanje metastaske bolesti (3).

Kod praćenja u stadiju III indicirani su: klinički pregled, UZV perifernih limfnih čvorova, S100B

prvih tri godine svaka tri mjeseca, kasnije šestomjesečno. CT obrada ili PET CT preporuča se

prve tri godine svakih 6 mjeseci. PET CT ima najveću senzitivnost i specifičnost za otkrivanje

metastaza tijela (3).

MR ima najveću senzitivnost za otkrivanje metastaza mozga, ali indiciran je jedino kod prisustva

neuroloških simptoma (3).

Stadij IV U uznapredovaloj bolesti u načelu se praćenje bolesti kreira individualno, no PET CT

je superioran u dijagnostičnoj točnosti ostalim dijagnostičkim metodama (razina dokaza IA). Kao

i za stadij III, MR mozga je metoda izbora za detekciju i praćenje metastaza mozga. S100B i

LDH trebaju biti uključeni u obradu i praćenju metastaske bolesti melanoma (3,8).

20

TABLICA 1. VII klasifikacija melanoma po American Joint Comittee on Cancer-AJCC

T klasifikacija

debljina (mm) ulceracije/mitoze

T1 ≤1 a: bez ulceracije ili mitoze <1mm2

b: s ulceracijom ili s mitozom <1mm2

T2 1,01-2,0 a:bez ulceracije

b :s ulceracijom

T3 2,01-4,0 a: bez ulceracije

b: s ulceracijom

T4 > 4,0 a: bez ulceracije

b: s ulceracijom

N klasifikacija broj metastskih limfnih čvorova

nodalne metastaze

N1 1 a: mikrometastaza

b: makrometastata

N2 2-3 a: mikrometastaza

b: makrometastaza

c: in transit metastaza bez pozitivnog limfnog čvora

N3 >4, konglomerat čvorova ili in transit metastatski satelit s pozitivnim limfnim čvorom

stadij TNM 5-god. preživljenje (%)

10-god. preživljenje (%)

IA T1a, N0, M0 98,9 97,4

T1b, N0, N0 93,7 90,2

T2a, N0, M0 90,5 84,1

IIA T2b, N0, M0 76,6 65,2

T3a, N0, M0 77,1 67,3

IIB T3b, N0, M0 70,5 62,1

T4a, N0, M0 66,8 56,3

IIC T4b, N0, M0 55,7 47,5

IIIA T1-4a, N1a, M0 - -

T1-4a, N2a, M0 - -

IIIB T1-4b, N1a, M0 - -

T1-4b, N2a, M0 - -

T1-4a, N1b, M0 58,6 49,7

T1-4a, N2b, M0 49,9 43,6

T1-4a, N2c, M0 67,6 59,2

IIIC T1-4b, N1b, M0 52,2 36,6

T1-4b, N2c, M0 32,9 32,9

T, N3, M0 27,3 22,4

IV M1a 17,9 14,1

M1b - -

M1c - -

21

TABLICA 2 : Sigurni rubovi kod reekscizije

Stadij Debljina tumora (Breslow) Kirurški rub od ožiljka

pT01 Tis/melanoma in situ 0,5 cm

pT1, pT2 ≤ 1-2 mm 1 cm

pT3, pT4 2.01->4.0 mm 2 cm

> 4.0mm 2cm

1Za velike melanome in situ (MIS), lentigo maligna tip, mogu biti potrebni kiruški rubovi >0,5cm , kako bi se postigli histološki negativni rubovi;

tehnike za iscrpnije histološke procjene rubova treba uzeti u obzir. Za odabrane pacijente sa pozitivnim rubovima nakon optimalne operacije,

razmislite o primijeni topičkog imiquimod (za bolesnike sa MIS) ili RT (kategorija 2B)

TABLICA 3: Liječenje metastatske bolesti

1. linija BRAF pozitivni kombinacija BRAF/MEK

inhibitora, ukoliko nije dostupna

BRAF inhibitor (vemurafenib ili

dabrafenib), anti PD-1 protutijela

moguće primijeniti s

ograničenom bolesti i niskim LDH

1. linija BRAF negativni anti PD-1 protutijela (nivolumab

ili pembolizumab)

2. linija BRAF pozitivni anti PD-1 protutijela (nivolumab

ili pembolizumab), ukoliko nisu

prije primijenjeni

2. linija BRAF negativni anti-CTLA4 ipilimumab, ako nije

dostupan kemoterapija (DTIC)

22

LITERATURA

1. Garbe C, Peris K, Hauschild A i sur.; European Dermatology Forum; European

Association of Dermato-Oncology European Organization of Research and Treatment of

Cancer. Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based

interdisciplinary guideline - Update 2012. Eur J Cancer 2012;48:2375-90.

2. Hrvatski zavod za javno zdravstvo – Registar za rak. Incidencija raka u Hrvatskoj 2012.

3. Pflugfelder A, Kochs C, Blum A i sur; German Dermatological Society Dermatologic

Cooperative Oncology Group. Malignant melanoma S3-guideline "diagnosis, therapy and

follow-up of melanoma". J Dtsch Dermatol Ges 2013;11:1-116.

4. Dummer R, Guggenheim M, Arnold AW, Braun R, von Moos R; Project Group

Melanoma of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. Updated Swiss guidelines

for the treatment and follow-up of cutaneous melanoma. Swiss Med Wkly

2011;141:13320.

5. Watts CG, Dieng M, Morton RL, Mann GJ, Menzies SW, Cust AE. Clinical practice

guidelines for identification, screening and follow-up of individuals at high risk of primary

cutaneous melanoma: a systematic review. Br J Dermatol 2015;172:33-47.

6. Šitum M. Melanom. U: Basta-Juzbašić A. i sur ur. Dermatovenerologija. Zagreb:

Medicinska naklada; 2014, str. 687-703.

7. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB i sur. Final version of

2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009;27:6199-206.

8. Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, Pentheroudakis G, Keilholz U; ESMO Guidelines

Working Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up. Ann Oncol 2015;26:126-132.

9. Scolyer RA, Judge MJ, Evans A, Frishberg DP, Prieto VG i sur. International

Collaboration on Cancer Reporting. Data set for pathology reporting of cutaneous

invasive melanoma: recommendations from the international collaboration on cancer

reporting (ICCR). Am J Surg Pathol 2013;37:1797-814.

10. Slater D, Walsh M, ur. Dataset for the histological reporting of primary cutaneous

malignant melanoma and regional lymph nodes. The Royal College of Pathologists,

London, UK. May 2014.

23

11. Coit DG, Thompson JA i sur. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

Guidelines version 3.2015. Melanoma, str. 1-75.

12. Sladden MJ, Balch C Barzirlai DA i sur. Surgical excision margins for primary cutaneous

melanoma. Cochrane Data-base Syst Rev 2009; 4:CD0048355.

13. Johnson TM, Sondak VK, Bichakjian CK, Sabel MS. The role of sentinel lymph node

biopsy for melanoma: evidence assessment. J Am Acad Dermatol 2006;54:19-27.

14. Sladden M, Zagarella S, Popescu C i sur. No survival benefit for patients with melanoma

undergoding sentinel lymph node biopsy: critical appraisal of the Multicentric Selective

Lymphadenectomy Trial-I-final report. Br J Dermatol 2015;172:566-71.

15. Fontaine D, Parkhill W, Greer W, Walsh N. Partial regression of primary cutaneous

melanoma: is there an association with sub-clinical sentinel lymph node metastasis? Am

J Dermatopatol 2003; 25:371-376.

16. Morris KT, Busam KJ, Bero S, i sur. Primary cutaneous melanoma with regression does

not require a lower treshold for sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol

2008;15:316-322.

17. Voit CA, Gooskens SL, Siegel P i sur. Ultrasound-guided fine needle aspiration cytology

as an addendum to sentinel lymph node biopsy can perfect the staging strategy in

melanoma patients. Eur J Cancer 2014; 50:2280-8.

18. Evans HL, Krag DN, Teates CD, Patterson JW, Meijer S, Harlow SP i sur.

Lymphoscintigraphy and sentinel node biopsy accurately stage melanoma in patients

presenting after wide local excision. Ann Surg Oncol. 2003;10:416–25.

19. Gannon CJ, Rousseau DL Jr, Ross MI, Johnson MM, Lee JE, Mansfield PF i sur.

Accuracy of lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy after previous wide local

excision in patients with primary melanoma. Cancer 2006;107:2647–52.

20. Chakera AH, Hesse B, Burak Z i sur. EANM-EORTC general recommendations for

sentinel node diagnostics in melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36.1713-42.

21. Mocellin S, Pasqualli S Rossi CR, Nitti D. Interferon alpha adjuvant therapy in patients

with high risk melanoma: a systematic review and meta analysis. J Natl Cancer Inst

2010;102:493-501.

24

22. Wheatley K, Ives N, Hancock B, Gore M, Eggermont A, Suciu S. Does adjuvant

interferon-alpha for high-risk melanoma provide a worthwhile benefit? A meta-analysis of

the randomised trials. Cancer Treat Rev 2003;29:241-52.

23. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M i sur. Adjuvant therapy with pegylated interferon

alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC

18991, a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372:117-26.

24. Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R. A retrospective study of 150 patients with

lentigo maligna melanoma and the efficacy of radiotherapy using Grenz or soft X-rays.

Br J Dermat 2002;146:1042-6.

25. Harwood AR. Conventional fracionated radiotherapy for 51 patients with lentigo maligna

and lentigo maligna melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1019-21.

26. Chen JR; Hruby G, Scolyer RA, Murali R, Hong A, Fitzgerald i sur. Desmoplastic

neurotropic melanoma: a clinicopathological analysis of 128 cases. Cancer

2008;11:2770-8.

27. Storper Is, Lee SP, Abemayour E, Juillard G. The role of radiation therapy in the

treatment of head and neck cutaneous melanoma. Am J Otolariyngol 1993;14:426-31.

28. Aitken JF, Barbour A, Burmeister B i sur. Clinical practise guidelines for the

management of melanoma in Australia and New Zeland. Sydney, Australia; 2008.

Cancer Council Australia/Australian Cancer Network/Ministry of Health, New Zeland.

29. Weide B, Derhovanessian E, Pflugfelder A, Eigentler TK i sur. High response rate after

intratumoral treatment with interleukin-2; results froam a phase 2 study in 51 patients

with metastasizedd melanoma. Cancer 2010;116: 4139-46.

30. Bong AB, Bonnekoh B, Franke I i sur. Imiquimod, a topical immune response modifier, in

the treatment of cutaneous metastases of malignant melanoma. Dermatology 2002; 205:

135-8.

25

31. Strobbe LJ, Hart AA, Rumke P, Israels SP i sur. Topical dinitrochlorobenzene combined

with systemic dacarbazine in the treatment of reccurent melanoma. Melanoma Res

1997; 7:507-12.

32.Terheyden P, Kortum AK, Schulze HJ i sur.Chemoimmnuotherapy for cutaneous

melanoma with dacarbazine and epifocal contact sensitizers: results of a nationwide

survey on the German Dermatologic Co-operative Oncology Group. J Cancer Res Clin

Oncol 2007; 133:437-44.

33. Agarwala SS, Thompson JF, Smithers BM, et al. Mature data on PV-10 as

chemoablation for unresectable stage III melanoma and plans for a randomized trial.

ASCO 2014; abstract 9027.

34.Byrne CM, Thompson JF, Johnston H i sur. Treatment of metastatic melanoma using

electroporation therapy with bleomycin (electrochemotherapy). Melanoma Res

2005;15:45-51.

35. Agarwala SS. Intralesional therapy for advanced melanoma: promise and limitations.

Curr Opin Oncol 2015; 27:151-156.

36. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J i sur. Improved

survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;

364:2507-16.

37. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T I sur. Dabrafenib in BRAF-mutated

metastatic melanoma: a multicentre, openlabel, phase 3 randomized controlled trial.

Lancet 2012; 380: 358-65.

38. Flaherty KT, Robert C, Harsey P, Nathan P, Garbe C i sur. Improved survival with MEK

inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012;367:107-14.

39. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P i sur. Improved overall survival in

26

melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372:30-9.

40. Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, Atkinson V i sur. Combined vemurafenib and cobimetinib

in BRAF-mutated melanoma. N Eng J Med 2014; 371:1867-76.

41. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF i sur. Improved survival with ipilimumab in patients

with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.

42. Robert C, Thomas L, Bondarenko i sur. Ipilimumab plus dacarbazine for previously

untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-26.

43. Robert C, Ribas A, Walchok JD i sur. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with

pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomized dose-

comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014; 384:1109-17.

44.Ribas A, Puzanov I, Dummer R i sur. Pembrolizumab versus investigator-choice

chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomized

controlled, phase 2 trial. Lancet Oncology 2015;16:908-18.

45. Robert C, Schachter J, Long G i sur. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced

melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521-32.

46. Robert C, Long G, Brady B i sur. Nivolumab in previously untreated melanoma without

BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372:320-30.

47.Weber J, D’Angelo SP, Minor D i sur. Nivolumab versus chemotherapy in patients with

advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a

randomized, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncology 2015; 16:375-84.

48. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ i sur. Fotemustine compared with dacarbazine in patients

with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004; 22:1118-

25.

49. Middleton Mr, Grob JJ, Aaronson N i sur. Randomized phase III study of temozolamide

versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant

melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-66.

27

50. Patel PM, Suciu S, Mortier L i sur.on behalf of the EORTC Melanoma Group. Extended

schedule, escalated dose temozolamide versus dacarbazine in stage IV melanoma: Final

results of a randomized phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer 2011;47:1476-83.

51. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P i sur. Palliative therapy of disseminated malignant

melanoma: a systematic review of 41 randomized clinical trials. Lancet Oncology 2003;

4:478-59.

52. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U i sur. Results of a phase III, randomized, placebo-

controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-

line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol

2009; 27:2823-30.

53. Verma S, Petrella T, Hamm C i sur. Biochemotherapy for the Treatment of Metastatic

Malignant Melanoma: A Clinical Practise Guideline. Cancer Care Ontario Evidence-

Based Series No.: 8-3, Section 1, April 2007.