Kun Imre Zoltn

Klinikai endocrinologia

Erdlyi Mzeum Egyeslet KolozsvrA knyv a Mveldsi s Kzoktatsi Minisztrium s az Illys Kzalaptvny tmogatsval kszlt.

TARTALOMJEGYZK

Elsz 1. ltalnos endocrinologia1.1. Az endocrinologia trgya s alapfogalmai 1.2. A hormonok 1.2.1. A hormonok osztlyozsa 1.2.2. A hormonok synthesise s sorsa a szervezetben 1.2.3. A hormon-secretio mennyisgi vonatkozsai, mrsi mdszerei s bioritmusa 1.2.4. A hormon-secretio szablyozsa 1.2.5. A hormonok hatsmechanizmusa 1.3. A diffus endocrin rendszer 1.3.1. A peptidek mint neurotransmitterek, neuromodulatorok s a sejtmkds univerzlis koordontorai 1.3.2. Zsrsav-szrmazkok 1.3.3. Biogen aminok 1.4. Endocrin betegsgek etiopathogenesise 1.4.1. Etiolgia 1.4.2. Pathogenesis

2. Rszletes endocrinologia2.1. A hypothalamo-hypophysealis rendszer 2.1.1. A hypothalamus 2.1.2. Az adenohypophysis 2.1.3. A neurohypophysis 2.2. A pajzsmirigy 2.2.1. Anatmiai, embriolgiai s lettani alapfogalmak 2.2.2. Pajzsmirigy-mkds vizsglati mdszerei 2.2.3. A pajzsmirigy betegsgei 2.3. A mellkpajzsmirigyek. A calcium- s foszfor-hztarts 2.3.1. Hypoparathyreosis 2.3.2. Pseudohypoparathyreosis 2.3.3. Spasmophilia (constitutionalis idlt tetania) 2.3.4. Egyb hypocalcaemis llapotok a hypocalcaemik elklnt krismje 2.3.5. A hypoparathyreosis s ms hypocalcaemis llapotok megelzse s kezelse 2.3.6. Hyperparathyreosis 2.3.7. Hypercalcaemis llapotok a hypercalcaemik differentialdiagnosisa 2.3.8. A primaer hyperparathyreosiss ms hypercalcaemis llapotok kezelse 2.3.9. Osteoporosis 2.4. A mellkvesk 2.4.1. A mellkvesekreg 2.4.2. A mellkvese-velllomny

2

2.5. A gondok endocrinologija 2.5.1. A nemi differencilds s zavarai 2.5.2. Normlis s kros puberts 2.5.3. A gondok normlis mkdse s functio-zavarai 2.5.4. A nemi mkdsek lettani alkonya: a menopausa s andropausa 2.6. Az endocrin pancreas 2.6.1. A vrcukorszint szablyozsa (hyperglycaemisl s hypoglycaemisl rendszer) 2.6.2. Diabetes mellitus 2.6.5. Metabolicus syndroma (X-syndroma, insulin-resistentia syndroma, cardiovascularis metabolicus syndroma) 2.7. Polyglandularis endocrin megbetegedsek 2.7.1. Multiplex endocrin neoplasia (MEN, MEA) 2.7.2. Polyglandularis hinysyndromk 2.8. Endocrin paraneoplasis syndromk Irodalom

3

ElszElljrban nhny eligazt szempontot szeretnk az olvas figyelmbe ajnlani. A knyv eldje V. ves orvostanhallgatknak kszlt, l997 vgn megjelent eladsi jegyzet, amely az endocrinolgiai ismeretek lnyegt igyekszik tmrteni. E knyv clja az emltett jegyzetben tallhat ismeretek kzreadsa, lnyegesen bvtett s aktualizlt formban. 1984 ta nem jelent meg magyar nyelven ilyen trgy egyetemi jegyzet nlunk, s 1981 ta magyar szerzktl felnttek endocrinolgijt trgyal kziknyv sem. Ezt a hinyt szeretn e munka ptolni. Az orvoskollgk kzl elssorban az endocrinologia s a belgygyszat, valamint ezek hatrterleteinek mveli szmra nyjthat tjkozdst. Nem utols sorban, a csaldorvosok munkjt kvnja megknnyteni, vezrfonalat biztostva szmukra az endocrin betegsgek krismzse s kezelse tern. Hangslyt fektet a krkpek megrtsre, s ennek rdekben igyekszik endocrin vonatkozs lettani s krtani ismereteket is nyjtani. Ugyanakkor clul tzi ki, hogy a hazai viszonyok figyelembevtelvel kzeltse meg a problmkat, tudatosan mellzve olykor a gyakorlat szmra kevsb fontos elmleti fejtegetseket, vagy egyes komplex laboratriumi s paraklinikai vizsglatokat. Vgezetl ksznetet szeretnk mondani mindazoknak, akik ldozatos munkjukkal, megrt segtsgkkel s tmogatsukkal hozzjrultak e knyv megjelenshez. Kln ksznet illeti a kiadt, az Erdlyi Mzeum-Egyesletet, s a kolozsvri Miszttfalusi Sajtkzpont nyomdjt. Marosvsrhely, 1998 oktbere. A szerz

4

1. ltalnos endocrinologia

1.1. Az endocrinologia trgya s alapfogalmai

Trgya: Etimolgiai rtelemben: endon bell, krinein elvlasztani, logos tudomny. Azendocrinologia gy ltalnos rtelemben vve a bels elvlaszts mirigyekkel foglalkoz tudomny. Ez a meghatrozs ma mr, mint ltni fogjuk, nem llja meg maradktalanul a helyt. A modern meghatrozsok inkbb a messenger, hrviv anyagokra helyezik a hangslyt. Eszerint az endocrinologia a sejtek kztti s a sejten belli kapcsolatteremtst s szablyozst szolgl kmiai hrviv (messenger) anyagokkal, a hormonokkal foglalkozik, melyek az egsz szervezetben vagy annak bizonyos struktriban termeldnek (Becker, 1995, mdostva). Az endocrin rendszer, a vele szoros kapcsolatban ll idegrendszer mellett, a szervezet alapvet integrl rendszere. Legfontosabb feladatai: a szervezet homeostasisnak biztostsa, az adaptci (stressz-reakcik), a nvekeds s a fajfenntarts szolglata. Milcu (1975) defincija rszletesebben kifejti az endocrinologia helyt s rdekldsi terleteit: az endocrinologia az orvostan s a biolgia ga, mely a bels elvlaszts szervek s szvetek szerkezett s mkdst tanulmnyozza, ontogenetikai s filogenetikai vonatkozsban, emberen s llaton, normlis s kros krlmnyek kztt. Megklnbztethet egy elmleti (experimentlis) s egy gyakorlati jelleg, n klinikai endocrinologia, melyek kztt termszetesen szoros, klcsns kapcsolat van. Az utbbi mint nll tudomnyg a belgygyszatbl vlt le. A klinikai endocrinologia az endocrin betegsgek etiolgijt, pathogenesist, krbonctant, klinikai megnyilvnulsait (tnettant), szvdmnyeit, diagnosist, kezelst, lefolyst, prognosist, a betegek rehabilitcijt tanulmnyozza. Ugyanakkor a korrelcis patholgia (szv-r rendszeri, gyomor-bl traktusi stb. betegsgek), valamint a hatresetek (belgygyszat, ngygyszat, ideggygyszat terletrl) szintn rdeklik. Szoros kapcsolatai vannak ms tudomnygakkal: elmleti (biolgia, patofiziolgia, farmakolgia) s gyakorlati (l. elbb) vonatkozsban egyarnt.

Alapfogalmai: E fejezet trgyt az alapfogalmak tisztzsa kpezi: endocrin mirigy, diffusendocrin rendszer, hormonok (helyk a tbbi messenger kztt, osztlyozsuk, synthsisk s sorsuk a szervezetben, hatsaik a receptorokra), feedback mechanizmusok a hormonelvlasztsban, endocrin bioritmusok.

Az endocrin mirigy s a diffus endocrin rendszerA hormonkpzsre specializldott endocrin sejtek endocrin mirigyekk trsulva, vagy klnbz szervekben, szvetekben diffus mdon tallhatk a szervezetben. Az endocrin mirigyek klasszikus meghatrozs szerint nem rendelkeznek kivezet csvel, s termkeiket kzvetlenl a bels krnyezetbe (a vrbe vagy az intercellularis trbe) ntik. Azok az endocrin sejtek, melyek elszrtan tallhatk a szervekben, szvetekben (idegrendszer, gyomor-bl traktus, vesk, chromaffin-rendszer stb.) a diffus endocrin rendszert kpezik. 5

1.2. A hormonok Az elnevezs a grg horman - serkentek, izgatok szbl ered. Hardy javasolta ezt a nevet a Bayliss s Starling ltal 1902-ben felfedezett secretin bekategorizlsra, s e javaslatot Starling el is fogadta (1905). Feltteleztk, hogy a secretint a patkbl nylkahrtyja termeli, s a vr tjn jut el a pancreasba, serkentve annak secretijt. Tudomnytrtneti rdekessg, hogy Schfer nem rtett egyet az elnevezssel, s a chalone terminust javasolta, hiszen mr akkor is ismertek voltak gtl jelleg endocrin mirigy-eredet anyagok is. Ezutn hormonnak neveztek minden olyan vegyi anyagot, melyet adott szvet szintetizl, a vrbe elvlaszt (haemocrin), s vr tjn jut el tvoli clsejtekhez, melyeket befolysol. Az ilyen anyagok elnevezsre Schfer az autacoid terminust ajnlotta, de sem az elz, sem ezt a javaslatt nem fogadtk el; az id ksbb bebizonytotta felfogsnak helyessgt. Ma az autacoid elnevezs divatba jtt, de ezt a terminust a szveti hormonok kategrijra alkalmazzk. A hormon fogalmnak mai rtelmezse jelentsen mdosult: ennek oka nemcsak a gtl jelleg hormonok lte (pl. PIF, somatostatin), hanem a localis hormonok megismerse is. Hormon ugyanis nemcsak endocrin elvlaszts eredmnye lehet, hanem ms mdon is termeldhet: autocrin (egyetlen sejt termelte hormon, amely visszahat a termel sejtjre); isocrin (az elznl filogenetikailag fejlettebb forma: nem specializlt sejt termel hormont, mely a mellette lv sejtre hat); paracrin (specializlt sejt secretlja a krltte lv sejtekre hat hormont, pldul a pancreas Langerhans-szigeteinek klnbz sejttpusai egyms mkdst gy befolysoljk.)

1. bra: Autocrin, isocrin, paracrin, endocrin s neuroendocrin secretio* : klasszikus rtelemben vett endocrin (haemocrin)

Ugyanakkor jl ismert a neuroendocrin secretio is (neuron termel hormont, azaz neurohormont, pldul a hypothalamus parvo- s magnocellularis neuronjai), valamint a

6

neuromodulatorok szerepe, amelyek neuronok ltal termelt localis hormonok (pldul endorphinok); ez utbbiak csupn az idegsejtek ingerlkenysgt befolysoljk, de nem vltanak ki akcis potencilt. Mindebbl kvetkezik, hogy a hormon fogalmnak mai meghatrozsa sokkal tgabb, tfogbb, mint a rgebbi volt. Hormonon ma a sejtek kztti s a sejten belli kapcsolatteremtst s szablyozst szolgl messenger anyagokat rtjk (l. elbb). Ennek ellenre a hormon fogalma vilgosan elklnl az idegingerlettviv (neurotransmitter vagy neuromediator) anyagok fogalmtl, melyek csak az idegi vgfcskkbl szabadulnak fel, s az ingerlettvitelt szolgljk egy msik neuronra vagy vgrehajtszervre. A szablyoz mechanizmusok egysges eredetre utal az a tny, hogy ugyanaz a kmiai anyag bizonyos helyeken s functikban neurotransmitterknt, ms esetekben neurohormonknt (pldul a dopamin, mint PIF), illetve hormonknt (pldul adrenalin a mellkvesk velllomnyban) viselkedik. Ez azt jelenti, hogy az endocrin rendszer s az idegrendszer hasonl elemeket tartalmaz, egymssal rokon, de a kett semmikppen sem azonos, st lnyegesen klnbzik, fleg mkdsi vonatkozsokban. Az idegrendszer mkdse (neurotransmitterei rvn) gyors, precz, elretervez, dominns jelleg; az endocrin ellenrzs (hormonok tjn) lass, diffus (humorlis), retroreaktv jelleg; a neuroendocrin szablyozs pedig (neurohormonok s neuromodulatorok rszvtelvel) lass, diffus, de elretervez s dominns jelleg. 1.2.1. A hormonok osztlyozsa Vegyi szerkezetk alapjn 4 csoportra oszthatk: a) aminok s aminosav-szrmazkok: catecholaminok noradrenalin, adrenalin, dopamin; trijodthyronin (T3) s thyroxin (T4) mindezek a tyrosinbl kpzdnek; 5-HT (serotonin) s melatonin ezek a tryptophanbl keletkeznek; -aminovajsav (GABA) az l-glutaminsav szrmazka; histamin a histidinbl decarboxilezdik. Ezek mellett ma mr szmos ms, n. excitl aminosav szerept is ismerjk (pl. glycin, l-asparaginsav, l-glutaminsav, kainsav), melyek fleg az ion-csatornk mkdst befolysoljk. b) peptidek s polypeptidek: pl. TRH, STH, TSH, PRL, insulin, glucagon. c) steroidok: oestrogenek, progesteron, androgenek, glucocorticoidok, mineralocorticoidok, D-vitamin s szrmazkai. d) zsrsav-szrmazkok: prostaglandinok, prostacyclin, thromboxnok, leucotrienek. Keletkezsi helyk szerint: a) hypothalamicus hormonok: tulajdonkppen neurosecretumok: magnocellularis neuronok termelik az adiuretint (vasopressin, ADH), s az oxytocint ezek a neurohypophysisben raktrozdnak. parvocellularis neuronok: az adenohypophysis mkdst szablyoz releasing- s inhibiting-factorokat termelik ma nagy rszk szerkezetileg ismert: releasing s inhibiting hormonoknak nevezzk ket ms nven liberinek s statinok a hypophysis porta-rendszern t jutnak az eminentia medianbl (EM) az adenohypophysisbe (pl. thyroliberin TRH, corticoliberin CRH, gonadoliberin GnRH, melyek a TSH-, az ACTH-, illetve az FSH- s LH-secretit serkentik); n. arcuatus DA-erg neuronjai: ezek dopamint (DA) termelnek, amely a legfontosabb egyes vlemnyek szerint az egyetlen PRIH (prolactin release-inhibiting hormone) vagy PIF 7

(prolactin-inhibiting factor). Ennek rvn valsul meg a hypothalamus intermittl gtl hatsa az adenohypophysisben foly PRL-secretira. A n. arcuatusban tallhatk a GHRHneuronok sejttestei is. b) hypophysis hormonok: 2 csoportra oszthatk: kzvetlen a szvetekre hat hormonok: a nvekedsi hormon (GH growth hormone vagy STH somatotrop hormon), a prolactin (PRL), a melanotrop hormon vagy melanocyta stimull hormon (- s -MSH); a peripheris endocrin mirigyekre hat, glandulotrop-hormonok: az adrenocorticotrop hormon (ACTH), a thyreotrop hormon vagy thyreoidea stimull hormon (TSH), a gonadotrop hormonok, azaz a folliculus stimull hormon (FSH), s a luteinizl hormon (LH) utbbi frfiben az interstitialis sejteket stimull hormonnak (ICSH) felel meg. c) peripheris endocrin mirigyek hormonjai: egyesek secretijt a hypophysis szablyozza (pajzsmirigy, mellkvesekreg, gondok), msok fggetlen a hypophysistl: gy a mellkvesevel hormonjai (adrenalin, noradrenalin), a hasnylmirigy hormonjai (insulin, glucagon), a parathormon, a thyrocalcitonin, a melatonin, s a mineralocorticoidok (rszben). d) diffus neuroendocrin rendszer (DNER) hormonjai: ide szmos hormon s hormonszer anyag sorolhat be, osztlyozsuk sokszor bizonytalan s ellentmondsos, s az jabb felfedezsek sorn nemegyszer mdosul. A DNER hormonjainak jelents hnyadt az utbbi vek sorn fedeztk fel; nemcsak endocrinologiai szempontbl jelentsek, hanem ltalnos biolgiai vonatkozsokban is. Fontosabb szveti hormonok s hormonszer anyagok: a) peptidek s polypeptidek: endorphinok, enkephalinok: -, -, -endorphin, leu- s met-enkephalin stb.; gastrointestinalis hormonok: gastrin, secretin, cholecystokinin, VIP (vasoactive intestinal polypeptide), enteroglucagon, pancreas-polypeptid (PP), motilin, neurotensin, bombesin-szer anyagok, somatostatin, galanin stb.; endothelium-eredet meditorok: renin-angiotensin rendszer, atrialis natriureticus peptid, endothelinek; P-anyag s ms tachykininek; kinin-rendszerek: a kallikrein aktivlta kallidin, illetve a bradykinin; nvekedsi factorok s cytokinek: l. nvekedsi factorok: IGF-I s -II (insulin-like growth factor I s II), valamint hm-, ideg-, fibroblast-nvekedsi factor-csaldok 2. cytokinek: interleukinek: IL-1-tl IL-14-ig, TNF (tumor necrosis factorok), colonia-stimull factorok, interferonok, erythropoietin, leucaemia-gtl factor stb. b) zsrsav-szrmazkok: eicosanoidok: prostaglandinok, prostacyclin, thromboxnok, leucotrinek; PAF (platelet activating factor) c) biogen aminok: sokan idesoroljk a chromaffin-rendszerben termeld catecholaminokat is, valamint a serotonint s a histamint;

8

d) vgl meg kell jegyeznnk azt, hogy a DNER-ben termeldnek olyan hormonok, melyek az endocrin mirigyeket alkot sejtek, ill. a neuroendocrin sejtek szokvnyos termkei (hypothalamicus s hypophysis-hormonok stb.) Mint a fenti korntsem teljes felsorolsbl kiderl, az egyes anyagok nem lokalizlhatk ltalban egy bizonyos szervre, szervrendszerre vagy sejttpusra, hiszen tbb helyen termeldnek, st localisatijuk fggvnyben a functijuk is vltozhat. Filogenetikailag sibb szablyozst jelentenek, s bizonytjk, hogy szoros kapcsolat van egyrszt az idegrendszer s az endocrin rendszer, msrszt a kzponti, s a peripheris szablyozsi mechanizmusok kztt (fleg a gastrointestinalis s a kzponti idegrendszeri regulatik meditorai vonaln). Kapcsolatban llnak ezek az anyagok a szervezet szinte minden ms letmkdsvel is: stressz-reakcik, fjdalomrzs, nvekeds, szaporods, szv- s rrendszeri mkdsek, vrkpzs, gyulladsos s immunfolyamatok, oncogenesis hogy csak a fontosabbakat emltsk. 1.2.2. A hormonok synthesise s sorsa a szervezetben (a hormonok anyagcserje) a) A hormonok biosynthesise: 1.A polypeptid- s fehrje-termszet hormonok a fehrje-synthesis szokott mdjn jnnek ltre: a DNS-ben trolt informcik az m-RNS-nek addnak t (transscriptio tjn), s a hormonok a ribosomk felsznn keletkeznek (translatio sorn). A hormonok synthesist a gnekben kdolt informcik hatrozzk meg. A gnek expressijt serkent tnyezk fokozzk ezt a folyamatot, mg a gnek szerkezeti s mkdsi zavarai megvltoztathatjk a szintetizlt hormon struktrjt. A szintetizlt polypeptidek a Golgi-kszlkbe szlltdnak, s ott secretis granulumokat alkotnak. Az aktv secretio sorn e granulumok falai sszeolvadnak a sejthrtyval, s tartalmuk a perivascularis terekbe rl ez az exocytosis (emiocytosis). Ha a granulumok szma megn (secretis sznetekben), egy rszk a lysosomkkal fusionl s lebontdik (crinophagia). gy jn ltre a hormonraktrak bizonyos egyenslyi llapota. Az exocytosis rendszerint kt szakaszos: a) korai: a ksz, raktrozott hormon felszabadulsa b) ksi s tarts: a de novo szintetizlt hormon secretija. A peptid-hormonok gyakran nagy molekulj elanyagok (pre- vagy preprohormonok, vagy big illetve big-big struktrk) formjban szintetizldnak, s csak talakulsuk sorn vlnak aktv hormonn (pl. insulin, glucagon, PRL, STH, parathormon). E tnynek a kering hormonszintek meghatrozsnl lehet jelentsge, ugyanis e nagy molekulj precursorok pp gy reaglhatnak a meghatrozsra hasznlt antitestekkel, mint az aktv hormonok, noha biolgiai aktivitsuk nincs, vagy csak csekly. Ms esetekben egy nagy molekula hasadsa sorn szmos kisebb aktv molekula keletkezik: pl. a proopiomelanocortinbl ACTH, MSH, LPH, endorphinok, enkephalinok. Klinikai jelentsg az a tny, hogy endocrin daganatokbl nagy mennyisg precursor kerlhet a keringsbe (pl. insulinombl proinsulin). Nem-endocrin rosszindulat daganatok is termelhetnek a polypeptid-hormonokhoz hasonl szerkezet vegyleteket (ectopis hormonogenesis, a paraneoplasis syndromk alapja), melyek azonban nem mindig rendelkeznek biolgiai hatssal. 2. A catecholaminok synthesise egyszerbb folyamat; tyrosinbl keletkeznek, a sympathicus postganglionaris neuronokban, a kzponti idegrendszerben, valamint a chromaffin-rendszerben (utbbi kt szinten fleg adrenalin). 9

3. A pajzsmirigyhormonok synthesise jdbl s aminosavakbl trtnik, utbbiak a thyreoglobulinhoz ktttek. Az acinusok kolloidjban raktrozott thyreoglobulinbl szabadul fel (a kolloid phagocytosisa, ill. pinocytosisa utn) proteolysis sorn a T3 s T4, majd bekerlnek a vrkeringsbe (rszleteket l. a pajzsmirigy fejezetben). 4. A steroid-hormonok (progestagenek, gluco- s mineralocorticoidok, androgenek s oestrogenek) cholesterinbl keletkeznek, specifikus enzim-rendszerek katalizlta reakcisorozatok sorn, a microsomkban s a mitochondriumokban. A cholesterinbl pregnenolon keletkezik, mely fontos kztitermk a steroidhormonok synthesisben. Ebben a folyamatban nem szerepel DNS transscriptio (az actinomycin-D nem gtolja), de a fehrjeszintzis fontos (a cycloheximid gtolja a steroidogenesist). A ksz hormonok csak rvid ideig maradnak a sejtekben, hamar a keringsbe kerlnek, s gy tbbnyire synthesisk teme hatrozza meg secretijuk mrtkt. b) Hormon-transport Az endocrin sejtekbl felszabadul hormonok el kell jussanak a clsejtekhez, hatsuk helyre. Ha ez egy kzeli sejt (paracrin hats), az eljuts egyszer diffusio tjn trtnik. Ha a hormonok a vrbe jutnak, bonyolultabb mechanizmusokkal kell szmolnunk. Sok hormon, fleg a steroid- s aminosav-szerkezetek, specifikus plasmafehrjkhez ktdnek. Ezek fleg globulinok (elssorban 2-frakci), kisebb mrtkben albuminok. A hormon a transportfehrjvel komplexet kpez, s ez vdelmet nyjt szmra a lebontssal szemben, megnvelve felezsi idejt; ugyanakkor raktrt is jelent, melybl (reverzbilis reakcirl lvn sz) jratermeldik a szabad, aktv frakci. gy, a cortisol majdnem teljes egszben a CBG-hez (corticosteroid-binding globulin vagy transcortin), mg a T4 fleg a TBG-hez (thyroxine-binding globulin) kttt, teht nagyobbrszt inaktv formban keringenek, mg a nemi hormonok az SHBG-hez (sex steroid hormonebinding globulin) ktdnek, kivve a progesteront, mely a CBG irnt affinis. Az emltettek gyakorlati jelentsge abbl is addik, hogy a hormon-meghatrozsok nagy rsze sszmennyisget (szabad + kttt frakci) mr, mert az alacsony szint szabad frakci kimutatsa nehezebb. gy a steroid- s a pajzsmirigy sszhormonszint-meghatrozsok nem tkrzik megfelel mdon e hormonok biolgiai aktivitst. Ezek a szllt fehrjk a mjban szintetizldnak, s oestrogenek hatsra n a CBG-, a TBG, az SHBG-synthesis, gy ezek vrszintje is. Ha a ktfehrjk szintje megn, emelkedni fog a totalis hormon-szint (pl. a TT4-, oestrogen-tartalm contraceptivum szedsekor), noha a szabad, aktv frakci szintje (a feedback mechanizmusok miatt) nem vltozik. A ktfehrjk szintjt egyb tnyezk is befolysoljk, gy androgenek, pajzsmirigyhormonok, mjbetegsgek. Egyes rkltt betegsgekben a szervezet nem kpes ktfehrjket termelni.

10

c) Hormonok talakulsa s kirlse A hormonok metabolizcija sorn rendszerint lebonts, gy inaktivlds kvetkezik be. E folyamatok legfontosabb szerve a mj, mely microsomalis enzimrendszerei rvn, vltozatos folyamatok (oxydatio, reductio, hydroxylatio, gyr-zrds s -bonts, sulpho- s glucuronoconjugatio) sorn metabolizlja a klnbz hormonokat. E folyamatok, irnyukat tekintve, kt tpusra oszthatk: bontsi reakcik (ilyen a felsorolt els ngy) s synthesisek (conjugatik). Nha aktivls jn ltre pl. az 5--reductase aktivlja a testosteront dihydrotestosteronn a szvetek szintjn; ms plda: a mellkvesekregben kpzd dehydroepiandrosteron (DHEA) talakulsa testosteronn. Ismertek minsgi hormon-talakulsok is, pl. az androgenoestrogen transzformci, vagy a hibridmolekulk keletkezse, pl. catecholaminok s oestrogenek kapcsoldsbl az n. catecholoestrogenek keletkeznek. (A tyrosin-hydroxylaset gtolva, ezek kpesek cskkenteni a catecholamin-synthesist, ill. a COMT gtlsval a noradrenalin extraneuronlis bontst; ugyanakkor a hypothalamus, s a hypophysis szintjn antioestrogenknt viselkednek.) Kirlsk a vesken keresztl trtnik (pl. a steroidok nagyobbrszt conjuglt metabolitokknt rlnek), valamint az epvel (ezek enterohepaticus krfolyamatot szenvedhetnek, pl. a steroidok, s a thyroxin). Kis rszk a szklettel, verejtkkel s a nyllal rl. Az emlmirigyeken t az anyatejbe kerlhetnek. 1.2.3. A hormon-secretio mennyisgi vonatkozsai, mrsi mdszerei s bioritmusa 1. A hormontermelst mennyisgileg 2 paramter jellemzi: a) A vrbe jut hormon hozama (production rate PR): a vrbe de novo bekerl hormonmennyisg: az illet hormon metabolicus clearance-e (MCR) s a vrbeli tmnysg szorzata. MCR alatt rtjk azt a vrmennyisget, mely idegysg alatt irreversibilis mdon megtisztul az illet hormontl. b) Secretis rta (hozam) SR: az a hormonmennyisg, amelyet az adott endocrin mirigy idegysg alatt a vrbe secretl. A kett nem mindig azonos; pl. a pajzsmirigyhormonok esetben az elbbi nagyobb az utbbinl, ugyanis a kering T3 80%-a a peripheris T4 T3 conversibl szrmazik. A klnbz szinteken termeld hormonok nagysgrendjt illeten ki kell emelnnk, hogy a peripheris endocrin mirigyek hormonjai g/mL nagysgrendben, a hypophysis hormonjai ng/mL, a hypothalamus releasing-hormonjai pedig pg/mL tmnysgben keringenek a vrben (magyarzat: a secretik cascade-szer viselkedse, l. a tovbbiakban). 2. A hormonok biolgiai, kmiai s immunolgiai mdszerekkel mrhetk a vrben s ms testnedvekben (pl. liquorban), valamint az excretumokban (vizelet, nyl stb.). Kezdetben fleg biolgiai mdszereket alkalmaztak, amelyek ugyan nagyon rzkenyek, de nem specifikusak. A legtbb kmiai mdszer htrnya, hogy kevss rzkeny a szokvnyos hormontmnysgek meghatrozsra. A modern immunolgiai mdszerek nagyon rzkenyek s specifikusak (noha ez utbbi vonatkozsban nagy klnbsgek vannak az egyes mdszerek kztt). Ide tartozik a RIA (radioimmunassay), IRMA (immunoradiometria) monoclonalis antitestek felhasznlsval, FIA (fluoroimmunometris mdszer), ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay, 11

enzymaticus immunometria), s a chemoluminescentis immunometria. Kzs alapelvk, hogy megjellik valamivel a hormont (a RIA esetben pl. radioaktv izotppal), s annak fix mennyisgt meghatrozott mennyisg antitesttel reagltatjk, jelletlen antign (hormon) nvekv tmnysgeivel incublva (antitestek helyett ktfehrje, fluorescens anyag vagy enzim alkalmazhat). A szabad antignt elvlasztva az antitesthez ktttl, kiderl, hogy utbbi fordtottan arnyos a jelletlen antignnel, azaz a vizsglt biolgiai prba hormonkoncentrcijval. Arrl van teht sz, hogy a jelletlen antign (a vizsglt termk hormonmennyisge) leszortja a jellt hormont a meghatrozott mennyisg antitestrl (l. 2. bra). Komoly nehzsget jelent a meghatrozsoknl az a tny, hogy az emltett mdszerek nagy rsze sszhormonszintet mr, mrpedig az aktv, szabad frakci meghatrozsa a fontos adat az endocrin mirigy mkdsnek megtlsre. Ennek rtkt az sszhormonszint alapjn klnbz szmtsokkal hatrozhatjuk meg.A radioimmunoassay (RIA) elve Ag Ag

At Elklntjk a szabad hormont a kttt hormontl (pl. egy msodik At-el vgbevitt praecipitatios reakcival) Szabad Kttt

*Ag

Ag

At

* *At

Ismert mennyisg standard hormon (Ag) incubatija meghatrozott mennyisg antitesttel (At) s radioactiv izotppal jellt hormonnal (*) 50 Kttt radioactivitas (%) Jelletlen (hideg) antigen-mennyisg

Supernatans leszvsa

A praecipitatum megmrse

Az At-hez kttt radioactivitas szzalknak kiszmtsa. Az ismeretlen minta okozta At-ktdsgtls sszehasonltsa ismert rtk mintk sorozatval (standard grbvel)

2. bra: A RIA (radioimmunoassay) s az IRMA (immunoradiometria) elveAz IRMA-nl az els lpsben a radioactiv anyaggal jellt monoclonalis antitest (At-1) specifikus antigennel (Ag) reagl. A msodik lpsben egy msodik monoclonalis antitest (AT-2) reagl az antigen egy msik kthelyvel. Az At-2 szilrd fzis carrier-hez (Sc) kttt, amelyet ksbb kimosnak, hogy eltvoltsk a reakcibl a radioactiv anyaggal jellt, meg nem kttt At-t. Ezutn a solid fzishoz kttt complexet -

12

spectrometerrel mrik, s meghatrozzk az antigen concentratijt, sszehasonltva az eredmnyeket egy simultan ksztett standard grbvel.

A hormonok alap-secretijnak meghatrozsnl figyelembe kell venni a nictemeralis (nappali-ji) bioritmusokat (l. a tovbbiakban). Nemcsak az alapsecretio (basalis hormonmeghatrozs), hanem a dinamikus (stimull s gtl) prbk is fontos diagnosztikai adatokat szolgltathatnak. Alkalmazsuk a feedback mechanizmusok kivltsn alapszik: hyperproductis krkpekben fleg gtl, hypofunctis esetekben stimull prbkat hasznlunk. A megfelel gtl, ill. stimull anyagok (gyakran hormonok) sok esetben az illet krkp kezelsre is alkalmazhatk. 3. A hormon-secretio bioritmusa Veleszletetten meghatrozott, valamint kls, krnyezeti tnyezk fggvnye (pl. fny, hmrsklet). Vannak ultradin bioritmusok (ra-perc nagysgrend, pl. circhorlis vltozsokkal; ultradin ritmus a gonadotropinok pulsatilis secretija, 90120 percenknt). A circadin (nictemeralis) ritmusok napi, azaz 24 h leforgsa alatt ismtld hormoningadozsok. Ilyen az ACTH cortisol napi ritmusa, amely jjel 04 h kzt a legalacsonyabb, ezutn n, s a maximumot reggel 48 h kzt ri el (erre kell tekintettel lenni glucocorticoidkezelseknl). A renin-aldosteron secretio szintn 48 h kztt maximlis. A PRL s az STH, valamint az LH secretija alvs idejn fokozdik. A TSH-elvlaszts hideg hatsra n. A circadian ritmusokrt a nucleus suprachiasmaticus felels. Precz mkdse nem ismert, de kimutattk, hogy legalbb kt oscillatorhoz kttt. Ez utbbiak hozzk ltre az agyi monoaminok, a plasmabeli aminosavak, ACTH s cortisol, STH, PRL, vasopressin, aldosteron, insulin, vrcukor s sexualsteroidok, valamint az epiphysis, a testhmrsklet, s a vegetatv mkdsek circadian ingadozsait. A retino-hypothalamicus projectio psge mely a suprachiasmaticus magban vgzdik lnyeges a fnnyel kapcsolatos circadian ritmusok fenntartsban. Lteznek tbb nap vagy ht leforgsa alatt ismtld bioritmusok pl. circatrigintalis (kb. 30 nap alatt zajlik le a menstrucis ciklus, a GnRH, ill. a gonadotropinok periodicus secretija folytn), vagy venknti (circumannualis) folyamatok. 1.2.4. A hormon-secretio szablyozsa Hrom szablyozsi forma klnbztethet meg: negatv s pozitv visszacsatols (feedback), valamint a neurogn szablyozs. A kibernetikai elveken alapul feedback szablyozs zrt rendszerekre rvnyes. Megklnbztethet negatv (gtl) s pozitv (serkent), ill. direkt s indirekt feedback mechanizmus. 1) Negatv feedback szablyozs. Ktfle lehet: direkt (egyszer) s indirekt forma. a) Direkt negatv feedback valstja meg a kapcsolatot a kering hormonszint, s a hormon secretis rtja kzt. Egyszer mechanizmuson alapszik, az informcit az endocrin mirigyen tfoly vr paramterei szolgltatjk. gy, a vrcukorszint emelkedse kivltja a pancreas insulin-secretijnak fokozdst, ami a vrcukorszintet cskkenti; vagy a Ca2+-szint emelkedse a parathormon elvlasztst gtolja, s gy a magas Ca2+-szint cskkenni fog. Mint az emltett pldkbl is kiderl, a direkt negatv feedback irnya nem a hormon-secretira vonatkozik, hanem a metabolicus paramterekre, vagyis a vrcukorszintre a pancreas

13

esetben, a Ca2+-szintre a mellkpajzsmirigy secretinl: ezek vrszintjnek emelkedse kivltja a megfelel hormon secretijnak megvltoztatsval ksbbi cskkensket. b) Gyakori az indirekt negatv feedback mechanizmus. Megklnbztethet: hossz feedback, amikor a peripheris endocrin mirigy hormonszintjnek emelkedse a vrben az t serkent hypophysealis trophormon, ill. hypothalamicus RH secretijt gtolja (pl. a T3, T4 emelkedse gtolja a TSH, ill. a TRH elvlasztst, vagy a cortisol-szint emelkedse az ACTH, ill. a CRH secretijt); rvid feedback: az adenohypophysealis trophormon (TSH, FSH, LH, ACTH) secretijnak fokozdsa gtolja a megfelel hypothalamicus RH-elvlasztst; ultrarvid feedback: a hypothalamus szintjn valsul meg; az RH-secretik emelkedse sajt felszabadulsukat gtolja. 2) Pozitv feedback: egy hormon secretijnak fokozdsa (vrszintjnek emelkedse) egy msik hormon elvlasztst serkenti. Pl. gy vltja ki az oestrogen-szint emelkedse (bizonyos kritikus rtkre) az LH ovulatis cscs-secretijt. Az is jl ismert tny, hogy az oestrogenek fokozzk a hypophysis PRL-secretijt, direkt (a PRL-sejtekre hatva) s indirekt mdon (a hypothalamicus DA-erg mechanizmusok gtlsval). 3) Neurogen szablyozs A neurogen szablyozs nylt rendszer, lehet anticipativ is, s ersebb, mint a feedbackszablyozs (pl. stressz esetn egyes hormonok secretija fggetlenn s dominnss vlik a feedback mechanizmusokkal szemben). A krnyezet ingerei (agresszi, stressz stb.) a KIR-re hatva, idegi impulzusokat vltanak ki. Az idegi informcit hormonlis (biokmiai) jelekk neuroendocrin transducerek alaktjk t. Tbb ilyen transducert ismernk: a hypothalamus, a tobozmirigy, a mellkvesevel, s a pancreas sorolhat ide. A legfontosabb a hypothalamus, melynek neurohormonjai a porta-rendszeren t az adenohypophysisbe jutnak, s ott a direkt szveti hats (STH, PRL, MSH), valamint a glandulotrop-hormonok (TSH, ACTH, FSH, LH) secretijt fokozzk. Utbbiak a peripheris endocrin mirigyek hormon-termelst serkentik.

14

3. bra: Indirect negatv feedback mechanizmusokK.I.R.: kzponti idegrendszer URF : ultrarvid negatv feedback (az RH-k emelkedse gtolja sajt termeldsket)

Ez a rendszer cascade-szeren felersdik: mg az agyi neuromodulatorok tmnysge csupn femtogramm/mL (10-15) nagysgrend, a hypothalamicus releasing-hormonok pg/mL (10-12), addig a hypophysaer trophormonok ng/mL (10-9), a peripheris endocrin mirigyek hormonjai pedig g/mL (10-6) nagysgrend. 1.2.5. A hormonok hatsmechanizmusa A hormonok specifikus receptorok tjn hatnak a clsejtekre. E receptorok struktrjra s mkdsre nzve lnyegben rvnyes mindaz, amit a farmakoreceptorrl tudunk, ill. a klnbz neurotransmitterek hatsrl megismertnk A receptorokon kifejtett hats szempontjbl a hormonokat kt csoportra oszthatjuk: I. vzben olddk: ilyenek a peptidek, s a catecholaminok. Ezek nem tudnak thatolni a phospholipid-szerkezet sejthrtyn, gy az ennek felletn lev receptorokhoz kapcsoldnak. II. zsrban olddk: steroidok, pajzsmirigyhormonok, calcitriol (1,25 (OH)2D3). Ezek knnyen tjutnak a sejthrtyn, s a sejt belsejben lev receptorokhoz ktdnek. I. A sejtmembrn-receptoroknak hrom tpusa van: A. Az egyik legelterjedtebb tpus az n. G-proteinhez kttt, szerpentin formj receptor. Ennl hrom rsz klnbztethet meg: 1. az extracellularis tr fel tekint receptorfehrje (RS) ehhez kapcsoldik a hormon (mint els hrviv - I. tpus messenger). A receptorfehrje 7-szer jrja t a sejthrtyt: 3 extracellularis, 3 intracellularis hurkot kpez, s 6 intramembranlis rsze van (a hurkok kztt). Terminlis NH2-csoportja extra-, mg terminlis COOH-csoportja intracellularisan

15

helyezkedik el. A receptorfehrje a kvetkez, szablyoz fehrjhez a harmadik intracellularis hurok s a C-terminlis rsz szintjn kapcsoldik.Extracellularis tr Serkent hormon

Rs

Gs

adenylatcyclase ATP

cAMP PkA

PDE

Intracellularis tr

GTP

GDP

4. bra: G-proteinhez kttt receptor vzlataGS: G-protein, -, - s -alegysggel; PkA: a cAMP aktivlta proteinkinase-A, amely beindtja a tovbbi sejtvlaszokat; PDE: phosphodiesterase, amely a cAMP inaktivlsval megsznteti az izgalmi folyamatot. Magyarzat a szvegben.

2. egy szablyoz functij kapcsol fehrje (G-protein). A szablyoz fehrjk a Gprotein csaldjba tartoznak, elnevezsk a guanin-nucleotidok megktsbl szrmazik. ,- s -alegysgekbl llnak, az -hoz ktdik a GTP. Az -alegysgek kztti klnbsgek alap-jn 6 G-protein osztly klnthet el. Ezek kzl a GS (serkent) s a GI (gtl) ismerete fontos a tovbbiak megrtshez. A GS aktivldik olyankor, amikor inger (hormon) hatsra stimull vlasz kvetkezik be: a receptorfehrje ingerletbe jn, s GTP ktdik a G-protein -alegysghez (a GDP helyre). A G-proteinek teht aktivljk (GS) vagy gtoljk (GI) a kvetkez, vagyis a vgrehajt rendszer mkdst. 3. a sejt belseje fel orientlt vgrehajt rendszer (vagy katalitikus egysg), amely enzim vagy ioncsatorna (Ca2+- vagy K+-csatorna). Legfontosabb ilyen enzimek: az adenylat-cyclase, guanylat-cyclase, phospholipase C, phospholipase A2. Ezek hozzk ltre az n. msodik hrviv (second-messenger) molekulkat, melyek a sejtvlaszt, azaz a sejtmkds megvltozst vltjk ki: Legismertebb az adenylat-cyclase, mely ATP-bl cAMP-t (ciklikus AMP) hoz ltre msodik messengerknt (1958-ban fedezte fel Earl Sutherland s 1965-ben lltotta fel a second-messenger hypothesist). A cAMP aktivlja a proteinkinzokat, melyek szmos enzim mkdst fokozzk a sejtek belsejben (pl. phosphorylase, lipase stb.). Nagyon sok hormon s neurotransmitter hat cAMP-n keresztl, nagy rszk stimullja az adenylat-cyclaset. gy hat tbb polypeptid, pl. az adenohypophysis trophormonjai (ACTH, TSH, FSH, LH, MSH), CRH, LPH, hCG, ADH, parathormon, calcitonin, glucagon, valamint a catecholaminok az 2- s a 2-receptorokon. Hatsnak kifejtse utn, a cAMP-t lebontja a phosphodiesterase (5AMP-re). Egyes hormonok gtoljk az adenylat-cyclaset (a GI aktivlsa rvn), gy a somatostatin, az angiotensin II, az opioidok, az 2-receptor stimullk, valamint az acetylcholin (M2-receptorok kzvettsvel). A cAMP-kpzds egyes esetekben elgtelen, vagy hinyzik, pathologis receptorok lte miatt. gy pl. a pseudohypoparathyreosis I. tpusban a parathormon nem kpes aktivlni az adenylatcyclaset, vagy a nephrogen diabetes insipidusban a vasopressin nem kpes hatni a kros szerkezet adenylat-cyclase-rendszerre. 16

Lteznek olyan hormonok is, amelyek guanylat-cyclaset serkentenek, s cGMP-t hasznlnak msodik messengerknt (pl. atriopeptidek, nitrogn-oxid NO). A guanylat-cyclase serkentse a phospholipase A2 aktivlsa kapcsn is fellphet (melynek sorn eicosanoidok keletkeznek). A cGMP a cAMP-hez hasonlan proteinkinzok aktivldst eredmnyezi. A cGMP hatsai azonban sok tekintetben ellenttesek a cAMP-ivel: az elzk inkbb anabolikus, utbbiak inkbb katabolikus jellegek. A phospholipase-C a sejtmembrn egyik phospholipidjt, a phosphatidylinositoldiphosphatot (PIP2) bontja inositol-triphosphatra (IP3) s diacylglycerinre (DAG), mint msodik messengerekre. A GI fehrje, amellett, hogy cskkenti a cAMP-t, stimullhatja a phospholipase-C-t is. Az IP3 serkenti a Ca2+-felszabadulst a sejt raktraibl. Ez, egy specifikus fehrjvel, a calmodulinnal egytt, szmos proteinkinzt aktivl. A foszforillt fehrjk vltjk ki, direkt vagy indirekt mdon, a sejtvlaszokat. A DAG, Ca2+ jelenltben, a sejtmembrn proteinkinz-C-jt aktivlja, mely olyan fehrjket foszforill, melyek meghosszabbtjk a sejthatst. Az aktv proteinkinz-C mkdst a sejthrtyn thatol Ca2+ ellenrzi. Ilyen mechanizmus tjn hatnak a catecholaminok az I receptorokra, az acetylcholin (a muszkarin-receptorokra), a serotonin, mg a peptidek kzl a GnRH, a TRH, a vasopressin, az angiotensin II, a bradykinin, a P-anyag, EGF (epidermal growth factor). Ugyancsak az intracellularis Ca-concentratio fggvnyben aktivldik a phospho-lipaseA2 s ms phospholipase-ok, melyek az arachidonsav hydrolysise rvn prostaglandinokat, leucotrieneket s PAF-ot (platelet activating factor) eredmnyeznek. Egyre tbb adat szl amellett, hogy maga a calcium is fontos msodik messenger szerepet tlt be szmos hormon hatsban. gy az angiotensin II (simaizom-contractio, aldosteronsecretio), adrenalin (gluconeogenesis fokozsa a mjban), insulin (glucose-transport fokozsa izom- s zsrszvetben), ACTH (a mellkvesekreg steroidogenesist rszben gy, rszben cAMP tjn fokozza), a hypothalamus releasing-hormonjai (az adenohypophysis hormonjainak secretijt gy serkentik). Ezek a hormonok gyorsan nvelik az intracellularis Ca2+-ot. Ez a hats ltrejhet gy, hogy a hormon Ca-csatornhoz kttt membrn-receptort serkent, ami e csatornk kinylshoz s az extracellularis Ca2+ beramlshoz vezet. Msik lehetsg, hogy a receptor izgatsa a mitochondrilis Ca-ot szabadtja fel valamikppen. A szabad Ca2+-ionok aktivljk a Ca-dependens enzimeket, melyek kzl sok calmodulin-fgg (ez egy, minden emlssejtben elfordul, Ca-receptor). Mint lttuk, Ca-dependens (Ca-calmodulin, vagy csak Ca2+ tjn) mechanizmusok szerepelnek az elz enzimekhez kttt receptorfolyamatok bizonyos (korbbi vagy ksbbi) szakaszaiban is (pl. cAMP-, cGMP-, arachidonsavhoz kttt reakcikban), befolysolvn azok functiit. Megjegyzend, hogy brmennyire vltozatosak s heterognek a receptor-mechanizmusok, mgis a legtbb sejt kt irny kontrollal, azaz legalbb kt receptor-tpussal rendelkezik: cAMP-vel, ill. a membrn-phospholipid turnovert fokoz s Ca2+-ot mobilizl receptorokkal. Ez utbbi receptor-tpus aktivlsa arachidonsav-felszabadulshoz is vezet, s gyakran emeli a cGMP-t is. Ilyen sejtekben teht a kt emltett rendszer antagonista mdon viselkedik. Az egyirny kontrollal rendelkez sejtekben a kt receptor-tpus egymstl fggetlenl mkdik. B. A sejtmembrn-receptorok msik tpusa egyszerbb szerkezet: egy, a sejthrtyn thatol fehrje-molekulbl ll, ennek extracellularis rszhez ktdik a hormon, pl. az 17

insulin, a cytoplasma felli rszn pedig enzimhatssal rendelkezik: az insulin s a nvekedsi factorok (EGF, IGF-I) esetben tyrosin-kinzzal, mg az atrialis natriureticus peptid esetben guanylat-ciklzzal. Ezek intracellularis fehrjk foszforilcijt vltjk ki. Ms hormonok, pl. az STH, a PRL, az erythropoietin s a cytokinek, hatsuk kezdetn ugyancsak tyrosin-kinzt aktivlnak, de ez nem rsze a hormon-receptornak. C. A harmadik tpus membrn-receptor olyan fehrjbl ll, mely egy sejtmembrncsatornt foglal magban. Ilyenek a nikotin-rzkeny kolinerg receptorok, s a neurotransmitter aminosavak (glycin, glutaminsav, asparaginsav, GABA) receptorai. Az allostericus fehrjt 4 vagy 5 alegysg alkotja. Mindenik alegysg olyan lncbl ll, amely a sejthrtyn 4-szer hatol t, s terminlis-NH2 s -COOH-csoportjai extracellularisan tallhatk. A nikotin-receptor esetn az 5 alegysg Na+- s K+-csatornt hatrol; acetylcholin vagy ms agonista hatsra a csatorna kinylik, a Na+ ionok behatolnak, depolarisatio s izgalom jn ltre. A glutamt-receptor-rendszert az N-methyl-D-aspartat (NMDA), a kaint s a quisqualt izgatja ilyenkor, depolarisatio sorn, Na+ s Ca2+ hatol be a sejtbe, mg a K+ tvozik. A glycin fokozza a glutamt s az NMDA csatorna-nyit hatst, feltehetleg allostericus mdon. A Mg2+ bloklja a csatornt nyugalmi llapotban.

5. bra: Insulin-receptor: tyrosin-kinzhoz kttt membrn-receptorAz -alegysghez ktd insulin aktivlja a -alegysg tyrosin-maradkainak autophosphorylatijt, ami a receptor cytoplasma felli rszn tallhat tyrosin-kinzt serkenti. Utbbi beindtja az IRS-1 (insulin reactiv substratum) phosphorylatijt. Ez szmos reakcit vlt ki, tbbek kzt a glucose transportor-molekula translocatijt a sejtfelsznre, ami fokozza a glucose transportjt a sejthrtyn keresztl. Az IRS-1 phosphorylatijnak tulajdonthatk az insulin tbbi, jl ismert intracellularis hatsai is.

Ide tartozik az A-tpus GABA-erg receptor is.

18

6. bra. A-tpus GABA-receptor.A GABA s agonisti a Cl -csatornt nyitjk, s ezzel gtl hatst (membrn-hyperpolarisatit) idznek el. A benzodiazepinek s a barbiturtok a receptor ms rszeihez ktdve allostericus ton fokozzk a GABA csatorna-nyit hatst, s gy a gtlst. A picrotoxin viszont zrja a csatornt, s ezzel izgalmat (pl. izomgrcsket) vlt ki.-

A GABA-erg receptor egy klr-csatornt foglal magban, ennek izgatsa a csatorna kinylst, Cl--influxus rvn hyperpolarisatit s gtlst vlt ki. A GABA-A-receptorhoz, allostericus mdon, benzodiazepinek s barbiturtok is ktdhetnek, fokozvn a csatorna nyitst, mg a picrotoxin nem-competitiv mdon zrja a csatornt, izgalmat (pl. izomgrcsket) okozva. II.A liposolubilis hormonok thatolnak a sejthrtyn s intracellularis receptorokhoz ktdnek. A steroid- s a pajzsmirigyhormonok receptorai egy csaldba sorolhatk s kt alcsoportot alkotnak. Az A-alcsoportba tartozik a glucocorticoid-, mineralocorticoid-, oestrogen-, progesteron-, androgenreceptor, mg a B-alcsoportba a T3-, a D-vitamin-, a retinasav-, a 9-cisz-retinasav-receptor, valamint az rva- (orphan-) receptorok, amelyeknek ligandjai mg ismeretlenek.

7. bra. Intracellularis receptorokhoz ktd hormonok hatsmechanizmusa

A hormon cytoplasmaticus receptorokhoz, vagy direct a sejtmaghoz ktdik. Ezutn a hormon-receptor-complexum a DNS egy specifikus rgijhoz, a hormonvlasz-egysghez (hormone-responsive elements, HRE) ktdik. Ez a reakci bizonyos szm gn aktivldshoz (derepressio) vagy represszijhoz vezet.

19

A glucocorticoidok a sejtplasma cytosol-receptoraihoz ktdve, komplex formban jutnak a magba (translocatio rvn), ahol e receptorokrl levlva, nuclearis acceptorhoz kapcsoldnak. Ahhoz, hogy bejusson a sejtmagba s a chromatinhoz ktdhessen, a komplexnek aktivldnia kell, ami a hmrsklettl s a s jelenlttl fgg. Ms steroidok valsznleg egyenesen a magba jutnak, cytosol-receptorhoz ktds nlkl. A steroidreceptorok teljes hossza 595-984 aminosav kztt vltozhat. Ligandkt alegysgt tbb domain (A-E) pti fel. A domainek szerkezett s egyes szerkezeti elemeinek funkcijt ma mr megkzeltleg tisztztk. Az N-terminalis A/B domain hossz s aminosav-sequentia tekintetben igen vltozatos. Valsznleg a steroid-, ill. pajzsmirigyhormon ltal regullt gnek aktivlsban van szerepe. A szomszdos C-domain (l. 9. bra) kt ersen konzervlt szerkezetet, n. Zn-ujjakat tartalmaz, melyek a DNS megfelel zonihoz, a hormonvlasz-egysghez (hormone-responsive elements, HRE) ktdnek. A Zn-ujjaknak a receptor-dimerizciban is szerepe van. A Cdomain krlbell 70 aminosavat tartalmaz, s kifejezetten konzervlt, ami abbl lthat, hogy az egyes receptorfehrjk C-rgiinak aminosav-sszettele igen hasonlt. A D-domain hinge (zsanr) vltozkony, s ez lehet felels az agonista hatanyag (ligand) megktse utn bekvetkez receptorkonformci-vltozsrt (klnben, ez a receptor-rszlet tartalmazhat a magbeli lokalizcirt felels sequentikat is). Az utols, E-vel jellt domain a fehrjemolekula C-terminlis felben helyezkedik el, ehhez ktdik a hatanyag. Az Edomain rszt vesz mg az oligomer fehrjt sszetart alegysg-klcsnhatsokban (a receptor inaktv llapotban), az aktivlt receptor dimerizcijban, valamint a nukleris lokalizciban. A pajzsmirigyhormonok cytosol-receptorhoz is ktdnek ezek azonban nem juttatjk be ket a magba, oda csak a szabad forma jut be. A mitochondriumok szintn tartalmaznak pajzsmirigyhormon-receptorokat valsznleg gy jnnek ltre az O2-fogyasztsra kifejtett hatsaik. Maghoz val ktdsk hasonl a steroidokhoz, de ehhez mg egy DNS-rsz s egy coregultor molekula (retinoid X-receptor) is szksges. A T3 affinitsa a maghoz kb. 10szer nagyobb, mint a T4-, s ez sszhangban ll biolgiai hatsaikkal. A pajzsmirigyhormonok fokozzk a fehrje-synthesist. A T3 nveli a nvekedsi hormon transscriptijt s gy synthesist ennek szerepe lehet az emltett anabolicus hatsban. Az STH viszont nveli a mjban az IGF-I (somatomedin-C) termeldst, ez fokozza a somatostatin secretijt, ami gtolja a TSH, s gy a T3, T4 kpzdst. Somatostatin-secretio beindulhat T3-, T4-szint emelkedse rvn is.

20

Receptordomain A/B

Jelleg igen vltozatos

Szerep regullt genek aktivlsa

Aminosavszm 230-620

C D

ersen konzervlt* Zn-ujjak vltozkony (zsanr) tbb ligandkt helye lehet

DNS hormonvlasz egysghez (HRE) ktds Zn-ujjakkal, receptor-dimerizci, receptorkonformci-vltozs, nukleris lokalizci, ligandkts, dimerizci, nukleris lokalizci,

70

40

E

250

8. bra. A steroidreceptorok ligand- (hatanyag-)kt alegysgnek domain-szerkezete* az egyes steroid-, ill. pajzsmirigyhormon receptorfehrjk C-rgiinak aminosav-sszettele nagyon hasonl. HRE: hormone-responsive elements.

9. bra. A C-domain Zn-ujjakat tartalmaz konzervlt szerkezete (az aminosavak egybets feltntetsvel)

A calcitriol az extracellularis folyadk ionizlt Ca2+-szintjnek szablyozsban szerepel, fokozza a Ca felszvdst a blfalon keresztl. gy viselkedik, mint a tbbi steroid. Mindezek a hormonok a DNS-hez ktdve fokozzk az m-RNS synthesist. Vgs soron derepresszirl van sz, azltal, hogy a hormon megkti a represszort (a regultorgnt), felszabadul az operatorgn, mely a struktrgnekre hat, beindtvn a gn-transscriptit. A DNS despiralizcija utn m-RNS keletkezik, s a benne kdolt informcik alapjn kezddik meg a specifikus fehrjeszintzis a ribosomk felletn. sszefoglalva, megllapthat, hogy sejtmag-szinten a hormonlis informcik a kvetkezkppen jelentkeznek: A membrnreceptorokhoz kttt peptid hormonok is bekerlhetnek a magba, n. internalisatio sorn. Ennek lnyege, hogy a hormon-receptor-komplex leszakad a sejthrtyrl (utbbinak egy rszletvel), s endocytosis rvn, hlyagocskk formjban (coated vesicles) behatol a sejt belsejbe. E hlyagocskk sszeolvadhatnak a lysosomkkal, s ennek enzimjei mind a hormont, mind a receptort lebontjk. Egyes polypeptid hormonok internalisatio utn

21

megktdnek a sejtben. Insulin esetn az intracellularis receptorok hasonl specificitssal rendelkeznek, mint a membrn-receptorok, de egyelre nem ismert, van-e szerepk a hormon intracellularis hatsban. Az internalisatio klnben ltalnos jelensg, a sejt ms vegyleteket is internalizlhat antigneket, immunglobulinokat stb. A peptidek a magban egyes gn-sequentikat stimullnak, j RNS-molekulk synthesist indtva be. A steroid hormonok chromatin-acceptorhoz ktdnek. A pajzsmirigy hormonok, fleg a T3, nuclearis receptorhoz kapcsoldnak. A calcitriol (melyet steroidszer hormonnak tekintenek jelenleg) direkt, gn-szinten hat. A hormon-receptor-komplex ltalban a gn-expressit befolysolja, beindtja a DNS egy specifikus rsznek transscriptijt. Ez meghatrozza specifikus m-RNS keletkezst, mg utbbi a kdolt informciknak megfelel fehrje-synthesist indtja be (ezt bloklja az RNSsynthesist gtl actinomycin D). A hormon-receptor interakcirl ismertetteket nem szabad leegyszerstve elkpzelni. Egy sejtnek rendszerint tbb fajta hormonreceptora van, s egy bizonyos hormon sokfle sejtre hat, s a klnfle sejteken ms-ms hatst hozhat ltre. Ugyanakkor, az egyms kzelben tallhat hormontermel sejtek is klcsnsen befolysolhatjk egyms mkdst paracrin mdon (gondoljunk pl. a pancreas klnbz endocrin-sejttpusaira). Az sszehangolt sejtmkds biztostsban fontos szerepk van a hormonoknak tbb hormonnak lehet minsgileg hasonl, de klnbz latenciaidvel jelentkez hatsa pl. hypoglycaemia esetn elbb a catecholaminok, majd a glucagon, a glucocorticoidok, s az STH secretldik. Adott hormon tbbfle sejt mkdst gtolja, pl. a somatostatin a hypophysisben nemcsak az STH-secretit, hanem a TSH-t is, mg a pancreasban az insulin s a glucagon-secretit, valamint az exocrin functit, a gyomor-bl traktusban a gastrin, a secretin, a cholecystokinin, a VIP secretijt, s a gyomor ssav-pepsin termelst is gtolja. Szintetikus analgjt, az octreotidot (SandostatinR) nemcsak acromeglia kezelsre, hanem klnbz gyomor-bl traktusi neuroendocrin daganatokban is alkalmazzk, tbb-kevesebb therapis eredmnnyel (insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, VIP-oma, carcinoid syndroma kezelsre, s vannak prblkozsok ms irnyokba is, pl. egyb hypophysis adenomk, emldaganatok kezelse rdekben). Hasonl mdon, a TRH nemcsak a TSH-t, hanem az STH-, a PRL-, st adott krlmnyek kztt az ACTH-, s az FSH/LH-secretit is serkenti. A hormonsecretio lehet sszehangolt, egyenesen teleologikus, bizonyos clsejt-mkds megvalstsa rdekben. Pl. a petefszektsz selectija egy ciklus sorn, vagy az STHhatsok egy rsznek ltrejtte a somatomedineken keresztl (ezek STH hatsra a mjban, valamint az STH cl-szerveiben termeldnek). gy az STH s a somatomedinek egytt fejtik ki hatsukat a nvekedsi porcokra. Ms plda az sszehangolt hormonsecretira a slyos betegek pajzsmirigyhormon metabolizcijnak megvltozsa (n. euthyroid sick syndrome). Leromlssal jr hypercatabolicus llapotokban a T4 nem alakul aktv T3-m (amely fokozn a catabolicus folyamatokat), hanem rT3-m (revers T3), amely inaktv (l. a pajzsmirigy fejezett). Az emltett receptor-mechanizmusoknak szerepe lehet a tarts sejtvlaszok ltrejttben is. gy a DAG s a Ca2+ fontos szerepet jtszhat a sejtproliferatiban, a proteinkinz-C enzim kzvettsvel. Egyes protooncogenek, valamint daganatkelt vegyletek (pl. a forbolszterek) szintn a proteinkinz-C aktivlsa tjn hatnak 22

A trgyalt peptidek s aminosavak nem kizrlag hormonlis functikat tltenek be, hanem adott krlmnyek kztt neurotransmitterknt viselkednek (pl. a TRH vagy a vasopressin a kzponti idegrendszer bizonyos terletein), vagy cotransmitterknt (pl. a noradrenerg idegvgzdsekben az Y-neuropeptid, a somatostatin, az enkephalinok, vagy a kolinerg vgzdsekben a VIP). Neuromodulator functijuk szintn jelents. Pl. az endorphinok presynapticus gtl hatst fejtenek ki a hypothalamus catecholaminerg neuronjaira, gy gtolva az sszes adenohypophysealis hormon secretijt, kivve a PRL- s az STH-secretit, amit fokoznak. Szerepk van a synapsisok automodulcis folyamataiban is. Erre is tbb plda emlthet: az ATP a presynapticus purinerg receptorok izgatsval gtolja sajt, valamint a noradrenalin felszabadulst az catecholaminerg idegvgzdsekbl; hasonlan hat az Yneuropeptid vagy az enkephalinok (utbbiak a presynapticus opioid receptorok izgatsa rvn). Stress reakciban a mellkvesevelbl felszabadul adrenalin szintn modull hats: elsegti a meditor-felszabadulst a catecholaminerg synapsisokban. A noradrenerg idegvgzdseken lertak n. heteroreceptorokat, melyek rvn a kzelben felszabadul transmitterek, hormonok vagy hormonszer anyagok (pl. acetylcholin, dopamin, adenosin, prostaglandinok, opioidok, angiotensin, 5-HT, GABA) kpesek befolysolni a noradrenalin felszabadulst a synapticus rsbe. A receptor-mkds szablyozsa A receptorok genetikailag determinlt kpzdmnyek. Ha alkot molekulik biosynthesise zavart szenved, megvltozhat rzkenysgk, akr a receptivits teljes hinyig menen. Testicularis feminisatio esetn pl. az androgen-receptorok hinya miatt ni fenotpus alakul ki, noha a genetikai nem frfi jelleg (XY), s a betegnek heri vannak. A pajzsmirigyhormonok receptorainak rzketlensge folytn hypothyreosis jhet ltre. Nemcsak a sejthrtyt, hanem a receptorokat is lland tpls (keletkezs s lebomls) jellemzi. A receptorok nem fix, merev kpzdmnyek, hanem alkalmazkodni kpesek a vltozsokhoz. gy, rzkenysgk cskkenhet, vagy nvekedhet, a szksgleteknek megfelelen. Desensitisatio vgbemehet a receptorok szmnak s affinitsnak cskkense (n. downregulation) kvetkeztben, vagy a receptor foszforilcija rvn (covalens ktssel), ha az agonista (hormon) nagy mennyisgben s tartsan hat a receptorok felsznn (tk. ellenregulcis mechanizmus). Pl.: a gonadoliberint (GnRH) kis adagban s intermittl mdon alkalmazva, ovulatio kivltsra hasznlhatjuk. Ha azonban tarts hats superagonistkat hasznlunk, az adenohypophysis gonadotrophormon-termel sejtjei elvesztik GnRH-receptoraikat, s gy lell hormontermelsk: ez ovulatio-gtlst s a nemi hormonok secretijnak felfggesztst eredmnyezi. Ezrt alkalmazhatk elrehaladott emlrk, prosztatark vagy endometriosis kezelsre. A jelensg ellenkezje is elfordul: n a receptorok szma s affinitsa a hormonmennyisg cskkense esetn (up-regulation) pl. a prolactin vagy angiotestin II receptorai viselkedhetnek gy. Bizonyos esetekben a nvekv hormonmennyisg emelheti sajt receptorainak a szmt (pl. az oestrogen az emlmirigyek oestrogen-receptorait). Heteroregulci: egyik hormon nvelheti egy msik hormon receptorainak szmt s/vagy affinitst. Pl. az oestrogenek nvelik az LH-receptorok szmt (a petefszekben), ill. a progesteron-receptorokt; a pajzsmirigyhormonok nvelik a -receptorok szmt a szv-r rendszerben, a glucocorticoidok szintn (rgebben az ilyen tpus hatst permisszv hatsnak neveztk), fokozvn ezltal az emltett rendszer rzkenysgt catecholaminok irnt.

23

ltalnosan ismert tny, hogy hyperfunctis krlmnyek kzt fokozdik az rzkenysg gtl szerek irnt, hypofunctio sorn pedig izgat szerekre. Ezt nemcsak a receptor-rzkenysg vltozsnak fenti mechanizmusai hozzk ltre, hanem szmos ms biokmiai folyamat is kzrejtszik benne. Gyakorlati kvetkezmnye az, hogy hyperfunctis krkpek laboratriumi kivizsglsakor hasznosabb a suppressis, mg hypofunctis esetekben a stimulatis prbk elvgzse. Hyperfunctio esetn a heteroregulci is megvltozhat: elkpzelhet, hogy ilyen mechanizmus magyarzza az adenohypophysis hormontermel sejtjeinek fokozott vlaszt TRH-ra hyperfunctis krkpekben: gy a fokozott STH- (acromegaliban), ACTH(Nelson-syndromban), LH- (polycysticus ovarium syndromban), vagy PRL- (pl. hypothyreosis okozta hyperprolactinaemiban) vlaszokat. Daganatos betegsgekben megvltozhat a receptorok minsge is. Klasszikus plda erre a dopamin-agonistk (bromocriptin stb.) hatsa az STH-secretira: normlis krlmnyek kzt serkentik, acromegliban (nagy adagokban) gtoljk. A hormonok egytthatsa a receptorokon A hats ltrehozshoz, mint minden hatanyag (neurotransmitter, gygyszer), gy a hormonok is kt tulajdonsggal kell rendelkezzenek: affinitssal (azzal a kpessggel, hogy ktdjenek a receptorokhoz), s intrinsec (specifikus) aktivitssal (vagyis azzal a tulajdonsggal, hogy a receptorokon konformcivltozst, s ezzel aktivlst idzzenek el). Ha a hormonnak mindkt tulajdonsga megvan, agonista hatst fejt ki, ha csak az els, akkor antagonista lesz. tmenetek (parcilis agonista s antagonista) lteznek, ppgy, mint a gygyszereknl ltalban. Az oestrogen-antagonistknak ma mr jelents therapis alkalmazsa van. A clomiphent s a cyclophenylt ovulatio-inductira, a tamoxiphent, s a toremiphent emlrk kezelsre, az oestriolt, s a conjugalt oestrogeneket (equilin, equilenin) klimaxos panaszok enyhtsre hasznljk. Az antiandrogeneket, amilyen a cyproteronacett, a flutamid, a nilutamid, prosztatark, s egyeseket prostata-adenoma, valamint frfi hypersexualits kezelsre javalljk. Progesteron-antagonistk kzl a mifepristont (RU 486) alkalmazzk a therapiban (pl. metastaticus emlrkban); nem szelektv, ugyanis antiglucocorticoid hatsa is van. Az LHRH-antagonistk azonnali gtl hatsa potencilis elnyt jelenthet az agonistkkal szemben emlrk s prosztatark kezelsben, spermatogenesis gtlsban (anticoncipiensknt frfiaknl). Adott molekulaszerkezet sok esetben tbbfle hormonhatssal is rendelkezik. Klnsen gyakori ez az egyre nvekv szm szintetikus progestageneknl. Ezek progestagen hatsaik mellett gyakran antioestrogen, androgen-anabolikus, egyesek mg gyenge oestrogen hatssal is rendelkeznek. Ez a szles hatsspektrum vltozatos egytthatsok alapjt kpezheti. Egytthatsok a neuromodulatorok szintjn is fellphetnek, s ez olykor klinikai jelentsg lehet az opioid-antagonistk (naloxon, naltrexon) alkalmazsi ksrletei (bulimia valamint erectis zavarok kezelsre) erre a lehetsgre utalnak.

24

1.3. A diffus endocrin rendszer A diffus endocrin rendszer elnevezst 1938-ban javasolta Feyrter a peripheris endocrin (paracrin) mirigyekre vonatkoztatva. Ksbb Pearse s mtsai (1966), hasonl citokmiai s funkcionlis sajtsgaik alapjn, a szervezetben sztszrtan tallhat endocrin sejteket az APUD (amine precursor uptake and subsequent decarboxylation) rendszerbe osztlyoztk. k kzs embriolgiai, ectodermalis eredetet (vellemez) tteleztek fel, ksbb azonban bebizonyosodott, hogy szmos hormon (pl. a gyomor-bl traktus hormonjai) endodermalis eredet sejtekben kpzdnek. Ma inkbb diffus neuroendocrin rendszerrl (DNER) beszlnek (Nylen s Becker, 1995), melynek keretben megklnbztetnek egy kzponti rszt, mely a hypothalamo-hypophysaer rendszer s a tobozmirigy neuroendocrin sejtjeit, valamint egy peripheris rszt, mely a pajzsmirigy C-sejtjeit, a gyomor-bl traktus, mellkpajzsmirigy, mellkvesevel, illetve a sympathicus dcok, a td, a br, a vese, a klnbz hmszvetek neuroendocrin sejtjeit foglalja magban. Hasonl sejteket talltak a nemi mirigyekben s szervekben (here, prosztata, endometrium, hgycs), az emlkben, st a szvben is. Ahogy mr Feyrter felttelezte, a DNER sejtjei paracrin secretio rvn localis szablyoz tevkenysget fejtenek ki. Ezek peptideket s aminokat termelnek, melyek secretis granulk formjban raktrozdnak. 1.3.1. A peptidek mint neurotransmitterek, neuromodulatorok s a sejtmkds univerzlis koordontorai A peptidek kutatsa az utbbi vtizedekben fleg most, az agykutats vtizedben igen sok j adatot, nem vrt sszefggseket trt fel. Az eddig csak hormonnak vagy neurohormonnak vlt peptidek egy rszrl kiderlt, hogy az agy bizonyos rgiiban neurotransmitterknt vagy neuromodulatorknt viselkednek. Ugyanakkor ezek a peptidek nemcsak a kzponti idegrendszer terletn, hanem sok esetben a peripheris szvetekben is kimutathatk (pancreas, gyomor-bl traktus stb.). St, secretijuk helyn, paracrin mdon, kzvetlen krnyezetk sejtjeit befolysoljk (pancreas), egyesek pedig exocrin elvlaszts (br, emlmirigyek) mdostsa tjn fejtik ki hatsaikat. Vannak kztk tarts hats nvekedsi factorok, s nemcsak neuronok vagy neuroendocrin sejtek termelik ket, hanem klnbz ms sejttpusok is. Mindezekbl levonhat a kvetkeztets: a peptidek a sejtmkds univerzlis koordontorainak tekinthetk. Kzs jellemziknek tartjk az albbi 5 tulajdonsgot (Rehfeld, 1995): 1. a peptidek homolog jellegt: ennek alapjn prbljk ket csaldokba rendezni; 2. molekulris heterogenitsukat: preprohormonbl alakulnak ki klnbz segmentumok lehasadsval, vagy ms vegyfolyamatok tjn posttransscriptis s posttranslatis folyamatok sorn; 3. expressijuk ltalnos jellegt: minden sejt rendelkezik kivve a haploid germinlis sejteket mindenik peptid hormon gnjvel, vagyis elvileg minden hormont kpes szintetizlni; a daganatok ectopis hormontermelsnek ez az alapja; 4. a sejt-specifikus ellltst: azonos gn-expressio mellett a klnbz sejtekben a posttransscriptis s a posttranslatis folyamatok eltrek, gy ms s ms hormon termeldik ez gn-megtakartst jelent; hormontermel daganatoknl e folyamatok felborulnak, s a hormon-gnek expressija tbbfle peptid synthesist eredmnyezi;

25

5. a cosynthesist: egy bizonyos hormont vagy transmittert szintetizl sejt ugyanakkor ms hormont vagy transmittert (peptidet vagy amint) is szintetizl; pl. az opioid peptideket termel neuronok gyakran tartalmaznak gastrin-cholecystokinin csaldhoz tartoz peptideket; a catecholaminerg s kolinerg neuronok hasonl vonatkozsairl mr trtnt emlts. A peptidek kutatsa ma mr annyira kiterjedt s szertegaz, hogy vzlatos ismertetskre sincsen itt lehetsg, csupn nhny fontosabb vonatkozsuk megemltsre. Nem alakultak ki mg megbzhat osztlyozsi szempontok jellemzskre: a csaknem ubiquitaer jelenlt, s a szmos tisztzatlan krds lettani s krtani vonatkozsaik tern nem teszi lehetv mg megbzhat kategorizlsukat. Klnbz peptid hormon-csaldokba prbljk besorolni ket, tbb-kevesebb sikerrel. gy, a fleg centrlisan elfordul peptid hormonok kzl fontosabbak: a TSH-csald (TSH, FSH, LH, human choriogonadotropin hCG), a somatotropin-csald (STH, PRL, somatomammotropin), az oxytocin-csald (oxytocin, vasopressin), az opioid peptidek (a proopiomelanocortin, proenkephalin, prodynorphin), mg az elssorban peripheris localisatij peptidek kzl a gastrointestinalis hormonok, gy a gastrin-csald (gastrin, cholecystokinin, caerulein), a secretin-csald (secretin, glucagon, VIP stb.), a proinsulin-csald (proinsulin, IGF-I, IGF-II), a tachykininek (P- s K-anyag stb.) s msok. 1.3.1.1. Hypothalamicus s hypophysealis peptidek A hypothalamicus releasing- s inhibiting hormonok kzl, az agy ms rgiiban neurotranszmitterknt szerepl TRH-rl felttelezik, hogy szerepe lehet a testhmrsklet s az tvgy szablyozsban (utbbit cskkenti). Tbb adat szl ms hasonl neurohormon (LHRH, CRH, GHRH, somatostatin) lehetsges transmitter, ill. modultor szereprl. gy, az LHRH valsznleg szerepet jtszik a nemi viselkeds szablyozsban: a hypothalamusba fecskendezve, nveli a nstnyek nemi vlaszkszsgt hypophysis-irtott llatoknl is, melyeknl a gonadotropin-secretio szerepe nem jhet szmtsba. A somatostatinrl kimutattk, hogy elssorban gtl jelleg neurotransmitter: nyugtat, hypothermizl hatsa van. Paracrin mechanizmus tjn gtolja az insulin s a glucagon-secretit a pancreasban. Gtolja az n. gastrointestinalis hormonok felszabadulst (gastrin, secretin, VIP, CCK stb.). Ugyanakkor gtolja a nyl-, a gyomor-, a pancreas- s a renin-secretit is. Rszletezsre mg visszatrnk a hypothalamus s a hypophysis fejezetben. Az oxytocin-csaldot illeten tbb adat szl amellett, hogy a vasopressin a memria, a figyelem, az agyi koncentrls folyamataiban szerepelne, hinya elsegten a bipolris depreszszit. Anorexia nervosban viszont az agyi vasopessin-szint emelkedett, s a krkp javulsakor normalizldik. Ma mr hromfle vasopressin-receptort klnbztetnk meg. Az oxytocinnak jelents szerepe van a sexualis viselkedsben, s az ezt serkent nemi hormonok az agy oxytocinerg rendszert is befolysoljk. Az adenohypophysis hormonjai kzl felteheten az ACTH, s a -MSH rendelkezik az idegrendszer ms terletein neurotransmitter, ill. -modulator functikkal. A prolactinrl felttelezik, hogy szerepet jtszik a vndormadarak vndorlsi ciklusnak beindtsban, valamint az anyai viselkeds kialaktsban. 1.3.1.2. Az opioid peptidek Az egyik legintenzvebben vizsglt peptid-csoport, 3 alcsoportra oszthat: endorphinok, enkephalinok s dynorphinok. Mindhrom nagy molekulj precursorokbl szrmazik. Ilyen a:

26

1. proopiomelanocortin, mely 265 aminosavbl ll polypeptid, tartalmaz egy molekula ACTH-t, -, - s -MSH-t, - s -lipotropint, -endorphint s met-enkephalint. Ilyen anyagokat talltak a hypophysisben (ells s kzti lebeny), a nucleus arcuatusban (limbikusrendszeri s agykrgi projectikkal), a tractus solitarius magjban s a comissurlis magban.ACTH Nem tisztzott jelentsg peptid-rsz -MSH CLIP -LPH -MSH -endorphin Met-enkephalin -LPH

10. bra A proopiomelanocortin vzlatos szerkezete-LPH: -lipotropin; -MSH: -melanocyta-stimull hormon; CLIP: corticotropin-like intermediate lobe peptide;

2. proenkephalin, mely 267 aminosavbl ll, s magban foglal met-enkephalint s leu-enkephalint. Kimutattk a gerincvelben, a periaquaeductalis szrkellomnyban, a nyltvelben, a locus coeruleusban, az eminentia medianban, az amygdalban, a hippocampusban; a mellkvesk velllomnyban, a glomus caroticumban, a nylmirigyekben, s a gyomor-bl traktus idegi s mirigy-llomnyban szintn elfordul. 3. prodynorphin, mely 256 aminosavbl ll, magban foglal ktfle dynorphint, -neoendorphint s leu-enkephalint. Ezeket a hypothalamusban lokalizltk. Mindhrom alcsoport neurotransmitter s neuromodultor szerepet jtszik, elssorban presynapticus gtls rvn (hyperpolarisatit okozva, fokozott K+-kiramls s cskkent Ca2+-beramls miatt); a cAMP-t is cskkentik. Az opioid peptidek specifikus receptorok tjn hatnak, melyek G-proteinhez ktttek s adenylat-cyclaset vagy ioncsatornkat befolysolnak. Hromfle receptort ismernk: (m), (kappa), s (delta) tpust. A -endorphin mindhrom receptortpushoz ktdik, a dynorphin elssorban a -receptorokhoz, az enkephalinok fleg a -receptorokhoz (a receptorokat nem befolysoljk). Hasonl receptorok tjn hatnak az exogen opioidok (opitok) is, de ezek hatsaiban fleg a -receptorok fontosak. Ezen receptorok stimulatija felels a supraspinalis fjdalomcsillapt hatsrt, eufrirt s dependencirt, valamint (rszben) a lgzs gtlsrt. A -receptorokon keresztl valsul meg a gerincveli fjdalomcsillapt hats, nyugtats, gyenge lgzs-deprimls, myosis. Az endocrin rendszer szablyozsban mindhrom receptortpusnak szerepe van (pl. a -endorphin -receptorok tjn gtolja a pulsatilis GnRH-secretit). A fellp tolerancit (morphin s ms opioidok ismtelt adagolsa sorn) a receptor-protein levlsval magyarzzk a G-proteinrl. Egy msik felttelezs az opioid receptorok s ms neurotransmitterek kzs G-proteinje rzkenysgnek cskkensvel (down-regulation) magyarzza a tolerancia fellpst. Az endogen opioid peptidek elssorban az lettani fjdalomcsillaptsban jtszanak fontos szerepet (az enkephalinok presynapticusan gtoljk a P-anyag s taln egyes neuromediatorok felszabadulst, s serotoninerg-gtl mechanizmusokat indtanak be). Ugyanakkor befolysoljk az emocionlis folyamatokat (szorongs, flelem), feltehetleg -adrenerg gtl mechanizmusokat serkentve a locus coeruleus szintjn. A -endorphinok a hypothalamus hkzpontjra is hatnak.

27

A hypothalamusban mindhrom endogen opioid-csoport gnje s mindhrom opioid receptortpus kimutathat. Nagyon lnyeges a hypophysis hormonok secretijnak megvltoztatsa: az opioidok cskkentik az sszes releasing-hormonok stimullta adenohypophysealis hormon-secretit (FSH/ LH, TSH, ACTH), illetve nvelik az inhibiting factorok gtolta hormon-elvlasztst (PRL, STH). E hatsok valsznleg presynapticus gtls eredmnyei a hypothalamusban, s a serkent jelleg noradrenerg/adrenerg, illetve a gtl jelleg dopaminerg mechanizmusok felfggesztsvel magyarzhatk. Stressz hatsra a hypothalamusbl CRH szabadul fel, opioidok kzvettsvel. Az opioid-antagonistk bizonyos fok hatkonysga impotencia kezelsben, a helyi rtgt hatsokon kvl, bizonyra centrlis mechanizmusokat is magban foglal. Bulimia kezelsre szintn trtntek prblkozsok naloxonnal, s egyes esetekben hatsosnak bizonyult. 1.3.1.3. Gastrointestinalis hormonok A jelen kutatsok homlokterben llnak. Elssorban a gyomor-bl traktus neuroendocrin elemeiben tallhatk meg, de kimutattk ket a kzponti idegrendszer terletn, valamint a szervezet ms sejtjeiben is. Tbb csaldra oszthatk: a) Gastrin-csald: magban foglalja a gastrint, a cholecystokinint (CCK) s a caeruleint. A gastrin az antrum s a duodenum nylkahrtyjnak G-sejtjeiben termeldik, serkenti a gyomorssav produkcijt. A fokozott savsecretio, valamint a somatostatin gtolja a gastrin termeldst. Gastrin-termel daganat esetn Zollinger-Ellison syndroma jn ltre, pepticus fekllyel s vizes hasmenssel. A CCK szerkezetileg hasonlt a csald msik kt tagjhoz. Kimutathat az egsz gyomor-bl traktus terletn, fleg a patkblben, de a kzponti idegrendszerben, st a pajzsmirigyben s a herkben is. A KIR-ben gyakran ms peptidekkel s aminokkal colocalislva tallhat. Szmos malignus tumorban is kimutattk. Kt fajta receptort ismerjk (A s B), mindkett G-proteinhez kttt, s az els receptortpusba tartozik; homolog a -adrenerg receptorokkal. A B-receptor nagyon hasonlt a gastrin-receptorhoz, st a gyomorban azonos vele. A CCK a pancreas exocrin secretijra hat, az epehlyag contractijt, a gyomorsav termelst s a gyomor teldst, a gyomor-bl traktus motilitst, valamint a tpllkfelvtelt befolysolja. Az emltett hatsok kzl egyesek ms neurotransmitter-mechanizmusok tjn kzvettdnek. A kzponti idegrendszerben valsznleg neurotransmitterknt s/vagy neuromodultorknt szerepel. Fokozza a vasopressin, az oxytocin s az ACTH secretijt. Szerepelhet a jllakottsg, a memria, a fjdalomcsillapts s a szorongs folyamataiban. A caerulein aminosav-sequentija hasonlt a gastrin C-terminalis rszn lv hexapeptidhez s a CCK-8-hoz. A bka brbl izollt decapeptid. Az epehlyag sszehzdst vltja ki, ezrt cholecystographira hasznljk. A duodenum motilitst cskkenti, a jejunumt s a colont fokozza. A pancreas exogen secretijt, st insulin-termelst is serkenti. hezskor nveli a gyomorssav secretijt. Hypotensit, hnyingert, izzadst vlthat ki. b) Secretin-csaldba tartozik: secretin, enteroglucagon, VIP (vasoactive intestinal polypeptide), GIP (gastric inhibitory peptide vagy glucose-dependent insulinotropic peptide), PHI (peptide histidyl isoleucine). A secretin szerkezetileg s tbb hatsban is hasonl az elzleg felsoroltakhoz; feltehetleg egyetlen precursor-peptid szrmazkai. Legfontosabb hatsa azonban a pancreas exocrin

28

(vizes s alcalicus jelleg) secretijnak fokozsa. Csak akkor kerl a vrkeringsbe, ha a duodenalis pH 4 al esik. hezskor ri el a legmagasabb szintjt (fontos vdszerepe lehet a patkbl nylkahrtyjra a feklykpzds megelzsben). Az enteroglucagon s a glucagonszer peptidek (GLP-1 s -2) a pancreas glucagonjtl tercilis (tr-) szerkezetkben klnbznek, de synthesisk azonos preprohormonbl indul ki. A GLP-2 a II. tpus diabetes mellitusban cskkenti a vrcukorszintet. Az enteroglucagonrendszer valsznleg cskkenti a ssav-secretit az tkezst kvet ksbbi idszakban. Glucagonoma esetn a legfontosabb tnet a migrl necrolyticus brerythema, mely migrls utn gyakran permanens hiperpigmentcit hagy htra. A VIP s a PHI 28, ill. 27 aminosavbl ll peptidek szerkezetileg egymshoz hasonltanak, azonos prohormonbl cosynthetisldnak s sok neuronban colocalisltan fordulnak el. A gyomor-bl traktusban a myenthericus s a submucosus plexusok neuronjaiban termeldnek. A VIP gtolja a gyomorssav secretijt, serkenti a pancreas bicarbonat- (exocrin secretio) s insulin-termelst. Ellaztja az erek s a gyomor-bl traktus simaizomzatt, non-adrenerg, non-kolinerg mechanizmusok rvn. rtgt s a corpus cavernosumot ellazt hatsa folytn j eredmnyeket adott potenciazavarok kezelsben. hezs esetn plasma-szintje n, cskkenti az tvgyat. Az utbbi vekben kimutattk, hogy a kzponti s peripheris idegrendszerben szles krben elfordul neuropeptid; feltehetleg neurotransmitter s neuromodulator szereppel rendelkezik. A legnagyobb tmnysgben az agykregben, a nucleus suprachiasmaticusban, az amygdalban, a striatumban, a hypothalamusban, valamint a sympathicus dcokban, a vagusban, a motoros idegekben, az erekben, a simaizmokban tallhat. Jelents mennyisg VIP mutathat ki a hypophysisben, az epiphysisben, a pajzsmirigyben, s klnbz szervekben is (a gyomor-bl traktuson kvl a szvben, tdben, szemben, brben, nemi szervekben stb.). Endocrin functii kzl kiemeljk PRL-, STH- s LH-felszabadt hatst, valamint a somatostatin felszabadulsra kifejtett gtl hatst. A mellkvesekregben serkenti a steroidogenesist. Serkenti az insulin s a glucagon felszabadulst is. Hatsmechanizmusban fontos egytthatsa a klnbz neurotransmitterekkel, neuromodultorokkal s hormonokkal. VIP-omk esetn (melyek rendszerint a pancreas Langerhans-szigetsejtjeibl vagy idegi sejtekbl fejldnek ki) az esetek tbbsgben pancreatogen diarrhoea lp fel. Achalasiban s Hirschprung-betegsgben hinyoznak a VIP-tartalm neuronok, ami arra utal, hogy a VIPhinynak pathogeneticai szerepe van ezekben a krkpekben. Terpis felhasznlhatsga potenciazavarok mellett sokat gr peripheris vgtagkeringsi zavarokban, asthmban, s a myocardium keringsi zavaraiban. A hypophysis adenylat-cyclase aktivl polypeptidje (PACAP) szintn a VIP-receptorokon hat, de hatsa erteljesebb. GIP (gastric inhibitory peptide vagy glucose-dependent insulinotropic peptide): elbb gyomorsecretit gtl peptidknt fedeztk fel, ksbb ersebbnek talltk insulin-felszabadt hatst, gy kapta a msodik nevt. A duodenum nylkahrtyjnak k-sejtjei termelik. Tpllkozs (fleg sznhidrtok s hossz lnc zsrsavak) fogyasztsa utn kerl a keringsbe. Az entero-insularis tengely f, de nem egyedli tnyezjnek ltszik. c) Bombesin-szer peptidek. Ide tartoznak a gastrin-releasing peptid, bombesin, neuromedin B, ranatensin-litorin peptidek, phyllolitorin. A gastrin-releasing peptid (GRP) a kzponti idegrendszer (fleg a hypothalamus paraventricularis magjnak parvocellularis rgijban), valamint a peripheris neuronok bizonyos 29

csoportjaiban tallhat. A GRP serkenti a mirigysecretit, egyes neurohormonok secretijt s simaizom-contractit vlt ki. Bombesin-receptorokat a bulbus s tuberculum olfactoriumban, bizonyos hypothalamicus magvakban, a hippocampusban s ms helyeken talltak. A GRP s a bombesin cskkentik az STH-, TSH- s PRL-secretit. A GRP a hypothalamicus dopaminerg neuronok presynapticus receptoraira hatva ezek mkdst modullni kpes. A GRP serkenti a gyomor-bl traktus motilitst, ms hormonok felszabadtsa tjn (a gtl jelleg somatostatinnal ellenttes hatst fejt ki). Mind a GRP-t, mind a bombesint kimutattk a nemi szervekben s az emlmirigyekben is (bizonyos emlrk-sejtvonalakban nvekedsi factorok). GRP-t szleltek mg a pajzsmirigyben, tdben, annak kissejtes carcinomjban, st utbbi ms bombesin-szer peptideket is tartalmaz. A cigarettzs kivlthatja ezek felszabadulst, mely elsegtheti a td neuroendocrin sejtjeinek hyperplasijt, majd daganatos talakulst. d) Ms gastrointestinlis peptidek: pancreas polypeptid (PP), peptide tyrosin tyrosin (PYY), neuropeptide tyrosin (NPY), motilin, neurotensin, galanin; a gyomor-bl traktusban elfordul szmos olyan polypeptid is, melyek f localisatija az idegrendszerben vagy ms szervekben tallhat, pl. a calcitonin gene-related peptide (CGRP), somatostatin, GHRH. Pancreas polypeptid (pancreatic polypeptide) 36 aminosavbl ll polypeptid, szerkezete hasonl a PYY- s az NPY-hoz. A Langerhans-szigetek endocrin sejtjei termelik s az exocrin pancreasban oszlik szt. Gtolja az epehlyag sszehzdst, a pancreas enzymsecretijt s a gyomorssav termelst. Ezen hatsai azonban gyengk, valsznleg nem jelentsek lettani szempontbl. F hatsa ismeretlen. tkezs utn plasma-szintje gyorsan emelkedik. Peptide tyrosin tyrosin (PTT) eloszlsa hasonlt az enteroglucagonhoz: a vkonybl als szakaszn s a vastagblben, fleg a vgbl nylkahrtyjban termeldik. Gtolja a pancreas exocrin secretijt, a blnedv termelst s a vastagbl motilitst. Szintje tkezs utn fokozatosan emelkedik. Neuropeptide tyrosin (NPY, Y-neuropeptid): a blcsatornban kifejtett hatsai az elzhez hasonltanak. A hypothalamus paraventricularis magvba fecskendezve, mindkett drmaian fokozza az tvgyat s a tpllkfelvtelt. Gtolja a blnedv termelst. Ers rszkt, s ellaztja a simaizmot (pl. az urogenitalis szervekben). A 6-OH-dopamin, mely elpuszttja a catecholaminerg-tartalm neuronokat, teljesen kirti az NPY-t a blcsatornbl. A catecholaminerg neuronokban a meditorokkal colocalisltan tallhat. Motilin: a patkbl s a jejunum nylkahrtyjnak endocrin sejtjei termelik. A gyomor-bl traktus (gyomor, vastagbl) motilitst fokozza, hezs esetn jelents mrtkben szabadul fel. Neurotensin-csald. Legfontosabb kpviselje a neurotensin. Elssorban a vkonybl jejuno-ilealis szakaszban (nylkahrtya s N-sejtek) mutattk ki, de neurotransmitter, -modultor s paracrin szerepe is van. Nagy zsrtartalm tkezsek utn fokozdik a secretija, cskkentvn a gyomor rlst s motilitst, hogy elsegtse a zsremsztst. Cskkenti a gyomorsav- s pepsin-secretit, nveli a pancreas bicarbonat s amylase termelst, a blnedv termelst s a blmotilitst. Mint felttelezett kzponti neuromeditor, -modultor, hypothermit, izomellazulst, cskkent motoros aktivitst, catalepsit, nyugtat hatst vlt ki. Ezek a tnetek nagyon hasonltanak a neurolepticumok hatsaihoz (l. neurolepticus syndroma), gy feltteleztk, hogy a neurotensin endogen neurolepticumknt viselkedik. Emellett szl az a tny is, hogy

30

neurotensin-receptorokat mutattak ki dopaminerg neuronokon, s a neurotensin gtolja a dopamin synthesist. Ugyanakkor a haloperidol nveli a neurotensin-gn expressijt a nucleus accumbensben, s ez lenne felels az antipsychoticus hatsrt. A mesolimbikus dopaminerg rendszer tlmkdsnek szerepe lehet a schizophreniban, s ezt a cskkent neurotensin-mkds okozn. A neurotensin emltett hatsai antagonizlhatk TRH-val. Nem ismert ugyan egytthatsuk termszete, de azt kimutattk, hogy a hypophysis neurotensintartalma a ksrleti llat pajzsmirigy-functijtl fgg. A neurotensin az egyik legersebb ismert fjdalomcsillapt, de ez a hatsa nincs kapcsolatban sem a dopaminnal, sem az endogen opioidokkal. Feltehetleg a kzponti idegrendszer tbb szintjn is befolysolja a nociceptit (amygdaloid magvak, periaquaeductalis szrkellomny, gerincvel). Szerepel a vrnyoms s a vrtrfogat szablyozsban. Elsegti a gyulladst, degranullvn a mastocytkat, fokozvn a histamin s serotonin felszabadulst, a leucocytk chemotaxist, a monocytk phagocytosist. Trophicus hatsa van a gyomor-antrum, a pancreas s a blnylkahrtya sejtjeire. Autocrin mdon szablyozza a sejtproliferatit colon-, prostata-, kissejtes td- s mjrkokban. Szmos endocrin functit befolysol, gy nveli a prolactin- s a TSH-secretit (direkt mdon), s az LH-felszabadulst (utbbit a hypothalamuson keresztl). A preopticus area neurotensin-mRNS expressija vltozik az oestrus ciklus folyamn s prhuzamos az oestradiol-szinttel, arra utalva, hogy a neurotensinnek szerepe van a GnRH preovulatoricus secretijban. Hyperglycaemit is kivlt, de a vrcukorszint szablyozsban betlttt szerepe nem teljesen tisztzott. A chromaffin-sejtek noradrenalin-tartalm neuronjainak egyik csoportjban is kimutattk, gy befolysolhatja a stressz-reakcikat. Galanin: nevt onnan kapta, hogy a molekula egyik vgn glycin, a msikon alanin tallhat. A bl plexus submucosus- s dcsejtjei termelik. A blcsatorna simaizmra serkentleg hat, feltehetleg ellenslyozza a P-anyag s a CGRP simaizom-ellazt hatsait. A GnRH pubertskori secretijnak beindtsban szerepelne. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): 37 aminosavbl ll peptid, nem hasonlt a calcitoninhoz. Localisatija a szervezetben a P-anyaghoz hasonlt (gerincveli lamina II s a csigolyakzti dcok). ppgy mint ez, a CGRP az rz mkdsekben szerepelhet, a capsaicin jelents mrtkben rti. A gyomor-bl traktusban fleg a vrerek szintjn tallhat. Ers rtgt (feltehetleg fontos az tkezs okozta rtgulatban), ellaztja a simaizmot, s gtolja a gyomorsav secretijt. Elssorban neuropeptid, az agy klnbz rgiiban tallhat meg, valamint agyidegekben, dcokban, gerincvelben s peripheris idegekben. Endocrin mirigyekben is kimutattk (hypophysis, mellkvesevel, Langerhans-szigetek). Medullris pajzsmirigyrkok 50%-ban vrszintje krosan emelkedett. A P-anyaggal colocalislt, s synergista a gyullads kivltsban. Ers rtgt hatst rszben a cAMP kzvetti; szerepe lehet a vrnyoms szablyozsban. A T-lymphocytk mkdsben s idlt tdbetegsgekben (asthma) ugyancsak jelentsge lehet. 1.3.1.4. Renin-angiotensin rendszer, s az atrialis natriureticus peptid (ANP) a) Renin-angiotensin-aldosteron rendszer (RAA). Alapvet szerepe van a vrnyoms, a kering vrmennyisg szablyozsban, valamint a Na+/K+-egyensly biztostsban. A renin a vesk juxtaglomerulris appartusban termeldik, preprorenin prorenin renin talakuls sorn. A keringsbe mr a prorenin bekerl, a human plasma renin-aktivitsnak 50-90%-t kpezi. A renin-felszabadulst serkenti az arteriola afferens baroreceptorainak izgatsa (a vese perfusis nyomsnak cskkense rvn), a macula densa (a distalis 31

tubulusok sconcentratijnak cskkensekor) mindkt hatst prostaglandinok mediljk.A -receptorok izgalma szintn nveli a renin-secretit. Az angiotensin II negatv feedback hats sorn cskkenti a renin-felszabadulst, Ca2+ kzvettsvel ( a Ca2+-csatornablokkolk nvelik a renin-secretit). A K+, az arginin-vasopressin s az -adrenerg stimulatio cskkenti a renin felszabadulst. A renin substratuma a mjban szintetizld angiotensinogen. Ezt alaktja t a renin angiotensin I-gy, mely egy inaktv decapeptid. Az angiotensin I angiotensin convertal enzim (ACE) hatsra alakul t aktv angiotensin II-v (octapeptid). Az ACE, az emltett hatsa mellett, inaktivlja az rtgt kinineket is, s gy az ACE- gtlk nemcsak az angiotensin II kpzdst gtoljk, hanem a kallikrein-kinin rendszer hatsait is meghosszabbtjk. Az angiotensin II-t az angiotensinzok nhny msodperc alatt inaktivljk: angiotensin III heptapeptid keletkezik. Az angiotensin II legfontosabb biolgiai hatsai: az ers rszkt hatson alapul vrnyomsemelkeds (fleg a splanchnicus erek, a brerek s a veseerek szklnek; ez a hats hatszor ersebb a noradrenalinnl), valamint az aldosteron-secretio fokozsa a mellkvesekregben. Centrlis hatsa rvn fokozza a folyadkfogyasztst, a vasopressin felszabadulst, valamint az ACTH s a PRL, nha az oxytocin s az LH felszabadulst is. Az angiotensin III gyengbb vasoconstrictor mint az elz, de az aldosteron-secretit az angiotensin II-hz hasonl mrtkben serkenti. Az aldosteront a zona glomerularis termeli, s a msodlagos kanyarulatos csatorncskk szintjn fokozza a Na+/K+ csert, gy secretijnak fokozdsa Na+-retentit s fokozott K+rtst eredmnyez. A Na+-retentio vzvisszatartst is jelent, vagyis n a plasma-volumen, s ugyanakkor az erek falban visszatartott Na+ fokozza ezek rzkenysgt az rszkt catecholaminok irnt. Az emltettek rtelmben, az aldosteron is emeli a vrnyomst. Az aldosteron-secretit az angiotensin II-n kvl serkenti a K+, a POMC-szrmazkok, gy az ACTH, a -lipotropin, az - s -MSH, valamint a serotonin. Az aldosteron-secretit gtoljk a dopamin s az atrialis natriureticus peptid (ANP). b) Atrilis natriureticus peptid (ANP vagy factor: ANF vagy hormon: ANH). 1956-ban kutykon vgzett ksrletek mutattk ki, hogy a bal pitvar tgulata fokozott diuresisre vezet. Bebizonyosodott, hogy ez a szvben (de nem csak ott) termeld hormon hatsnak eredmnye, amely a vesk szintjn akut krlmnyek kztt natriuresist s diuresist okoz. A renin-angiotensin rendszert befolysolva, chronicus krlmnyek kztt szintn fokozza a natriuresist. rhatsai rvn is cskkenti a vrnyomst, mg a kzponti idegrendszerben modullja a szv-r rendszeri mkdseket. Neurotransmitterknt a peripheris trfogatszablyozsban szerepelhet. Az ANH elssorban a jobb pitvarban, de a bal pitvarban s a kamrkban is termeldhet. Kimutattk a nylmirigyekben, a hypothalamus, a hd, a hypophysis mindkt lebenye szintjn. Receptorait elssorban a veseglomerulusokban, a mellkvesekreg zona glomerulosjban, az agyban (pl. eminentia mediana), a szvregekben, erekben, tdben, belekben, szemben szleltk. Hatsmechanizmusa: gtolja az adenylat-cyclaset, vagy serkent egy sajtos guanylat-cyclaset. Felttelezik, hogy a natriuresis fokozsban a vesekerings shuntlse szerepelhet nagyobb sveszt nephronok irnyba, vagy a bels velllomny keringsnek fokozsa. rtgt hatsa van; vrnyomscskkent hatsban a perctrfogat cskkentse az elsdleges, de hypertensio esetn a peripheris resistentit is cskkenti. Mind a renin, mind az aldosteron termelst gtolja, klnbz mechanizmusok rvn. Egyes hypertensiv betegeknl magas ANP-szintet talltak; szvelgtelensgben szintje nhet. 32

1.3.1.5. Endothelium-eredet meditorok Igen vltozatos szerkezetek: csak rszben peptidek (endothelinek, angiotensinek), rszben lipidek (prostaglandinok, prostacyclin), vagy ms szerkezet vegyletek (pl. NO nitrogenoxyd). Az endothelium a vr s az erek simaizomsejtjei kzt kpez barriert. Fontos szerepe van az rfal homeostasisnak megrzsben, olyan anyagok kpzsvel, melyek az rtnust s -nvekedst, a vralvadst, a vrlemezkk mkdst, s a kering hormonok felszabadulst modulljk. Szmos szv-r rendszeri megbetegedsben rintett az endothelium is. Pl. kros a NO-szintje magasvrnyomsban, atherosclerosisban, diabetesben, microvascularis anginban; emelkedett az endothelin-szint atherosclerosisban, heveny myocardium infarctusban, agyi- s myocardialis rspasmusban, congestiv szvelgtelensgben, magasvrnyomsban, pulmonalis hypertensiban, endotoxin-shockban, Raynaud-krban. Az erek endotheliuma kpes szmos vasoactiv anyag synthesisre, melyek paracrin, autocrin vagy haemocrin mdon hathatnak. Endothelium-eredet simaizomellazt anyagok: NO (nitrogen-monoxyd), hyperpolarisatis factorok, prostacyclin, prostaglandinok. Ezek kzl az utbbi vekben a NO keltett feltnst, mint gzhalmazllapot, igen rvid (pr msodpercnyi) felezsi idej meditor. Hatsnak fennmaradst gy lland termeldse biztostja. Hatsa guanylat-cyclase-cGMP-hez kttt (a metilnkk, mely bloklja az enzimet, megsznteti az okozott simaizom-ellazulst). Guanylat-cyclase a vrlemezkkben is van, s a NO ezt is aktivlja, melynek eredmnyeknt cskken adesivitsuk s sszecsapzdsuk. Vagyis a NO rtgulat s a vrlemezkk aktivlsnak gtlsa rvn az endothelium jelents antispasticus s antithromboticus tnyezje. A corpus cavernosum ereinek tgtsval jelents szerepe van az erectio mechanizmusban is. L-argininbl keletkezik, NO-synthetase hatsra (utbbi mkdse calmodulin, Ca2+ s NADPH fggvnye). Ezt a folyamatot kpes gtolni egy endogen inhibitor, az n. asszimetris dimetilarginin, mely szintn az endothelilis sejtekben termeldik. Ennek fokozott termelse vagy eliminatija a szv-r rendszert jelentsen befolysolhatja. Az endothelium-eredet hyperpolarisatis factor termszete mg vitatott. A prostacyclinrl viszont jl ismert, hogy cAMP kzvettsvel simaizom-ellazulst okoz s gtolja a vrlemezkk sszecsapzdst. 1.3.1.6. A P-anyag s ms tachykininek A legfontosabb a P-anyag, amely 11 aminosavbl ll peptid; ide tartozik mg a neurokinin A s B, a K- s -neuropeptid, az eledoisin s a physalaemin, utbbiaknak azonban sokkal kisebb jelentsge van. A P-anyag a kzponti s peripheris idegrendszerben, a gyomor-bl traktusban s szmos endocrin mirigyben tallhat meg. Elssorban neurotransmitter s -modulator, de paracrin mkdst is kifejt. F szerepe a fjdalom- s hrzs ltrejttben van: nagy mennyisgben mutattk ki a C-rostokban s a gerincvel hts gykerben. Ugyanakkor az ells gykrben a Renshaw-sejteket gtolja. A hd magvaiban colocalislt acetylcholinnal, a raphe-magvakban serotoninnal. A fjdalomrz idegvgzdsekbl felszabadtva (pl. a cspspaprikban tallhat capsaicinnel), helyi rtgulatot s oedemt vlt ki. Szerepet jtszhat az axonreflexek okozta rtgulat ltrejttben is (gy a Lewis-fle hrmas-reakciban); rtgt hatst az ellazt endothelialis factoron keresztl fejten ki. A gyomor-bl traktusban szintn rtgt s simaizom-ellazt hatsa van (fleg a blcsatorna intrinsic idegelemeiben termeldik). Az endocrin rendszerben paracrin hatst fejt ki. Mrhet tmnysgben kimutathat az adenohypophysisben; synthesist a pajzsmirigyhormonok s a nemi hormonok szablyozzk. 33

Az exogen P-anyag nveli a prolactin-secretit, de a tbbi hypophysis hormonra ellentmondsos hatsai vannak, melyeket elssorban beviteli tja (iv, icv, in vitro) hatroz meg. A mellkvese velllomnyban egyesek szerint modull szerepe lenne a catecholamin-felszabadulsra. Feltteleztk, hogy a cortisol-secretio szablyozsban is rszt vesz. A nemi mirigyekben szintn kimutattk (gtolja az androstendion s a progesteron felszabadulst, nveli az oestradiolt), de lettani jelentsge ezek functijban mg krdses. Klinikai vonatkozsban szerepe lehet a carcinoid tumorok localisatijnak diagnzisban, bizonyos gyulladsos folyamatokban (pl. rheumatoid arthritisben). Fontos lehet diabetesesek sensoros jelleg peripheris neuropathijnak felismersben (cskken a P-anyag ltal kivltott Lewis-fle hrmas-reakci intenzitsa), valamint kezelsben (hgtott capsaicinoldattal az esetek felben javulst szleltek). 1.3.1.7. Kinin-rendszerek Ilyen a kallidinogen kallidin, ill. bradykinin rendszer. A tbbi peptidtl eltrleg ezek a vrben kpzdnek, elanyagokbl (kininogenek), biolgiai aktivtorok (kallikreinek) hatsra. A kallikreinek a mjban, az exocrin mirigyekben s a veskben termeldnek, s ezek is elanyagokknt, prekallikreinekknt tallhatk a vrben s a szvetekben. A szveti kallikreinek a kis- s nagy molekulasly kininognekbl kallidint, mg a plasmakallikreinek a nagy molekulasly kininognekbl bradykinint kpeznek. A plasmakallikrein szerepel a vralvads mechanizmusban is, ezt a Hageman (XII) factor aktivlja, ksbb pedig ez aktivlja a Hageman factort. A kininek ers rtgt hats peptidek, hamar inaktivldnak a plasmban, s a szvetekben jelenlev proteolyticus enzimek hatsra (a legfontosabb a kininase-II, azaz az ACE). rtgt hatsuk valsznleg endothelilis ellazt tnyez felszabadtsnak eredmnye, s a peripheris vrellts fokozdst s a vrnyoms cskkenst eredmnyezi. A kininek fokozzk a capillaris permeabilitst, s elsegtik a gyulladst, hozzjrulva a heveny gyullads klasszikus, Celsus ltal lert jeleihez. Algogen hatsukrt az rzidegvgzdsek, a gerincveli rzdcok izgatsa, valamint a prostaglandinok felszabadtsa lehet felels. Az arachidonsav lebontsnak legersebb aktivtorai kz tartoznak, fokozvn a prostaglandinok, a prostacyclin s egyb szrmazkok felszabadulst. Hatsaik nagy tbbsge az n. B3-receptorokon t jn ltre. Ugyanakkor elsegtik a histamin, s taln az 5-HT felszabadulst is a mastocytkbl. Serkentik a T-lymphocytk proliferatijt, valamint a fehrje-synthesist s a sejtszaporodst a td fibroblastjaiban, vagyis a szveti regenerciban is szerepet jtszanak. Az idlt gyulladsos folyamatok mechanizmusaiban szintn rszt vesznek, st a kszvnyes gyulladsokban, valamint az endotoxin-shock ltrejttben is. jabban felttelezik, hogy a magasvrnyoms bizonyos formiban cskkent a kallikrein-termelds. 1.3.1.8. Nvekedsi factorok s cytokinek a) Nvekedsi factorok A legismertebb az IGF-rendszer (IGF-I, IGF-II, s az insulin a fejlds kezdetn), de a vrlemezkkbl szrmaz nvekedsi factorok (PDGF, platelet-derived growth factors), az EGFcsald (epidermal growth factor family), a TGF- csald (transforming growth factor- family), az NGF-csald (nerve growth factor family), az FGF-csald (fibroblast growth factor family), s az rendothel nvekedsi factor (VEGF, vascular endothelial growth factor) is ide tartozik. 1. Az IGF-rendszer. Az IGF-I s IGF-II kb. 70 aminosavbl ll, szerkezetileg az insulinhoz (s a proinsulinhoz) hasonl peptidek. Termeldsket sok szvetben (pl. mj, vese, td, gondok szintjn) kimutattk, de valsznleg elssorban a mj kpezi a keringsbe jut IGF-eket.

34

Termeldsk szablyozsa. Szintzisket a GH hatkonyan fokozza, de az IGF-I szintje nagyobb mrtkben korrell a GH-val, mint az IGF-II-. Pubertskor, a GH-szint emelkedsvel prhuzamosan n az IGF-I vrkoncentrcija is. Az insulin szintn serkenti az IGFszintzist s ennek hinyban a GH nem kpes stimullni az IGF-termeldst. Kimutattk, hogy a GH, a ksrletes diabetes, a PGE2, s az angiotensin-II befolysolja az IGF-I-gn expressijt. Szmos ms tnyez is hat az IGF-termeldsre, gy a PTH s az oestradiol serkenti az IGF-I szintzist az osteoblastokban. A Tgyengn fokozza ugyan az IGF-Itermeldst, s gy hypothyreosisban ennek szintje enyhn cskkenhet, azonban az ilyenkor kialakul nanosomit s a csontkor jelents elmaradst nem a GHRH-GH-IGF-I rendszer mkdszavara okozza, hanem ms nvekedsi factorok anomlii. A tpllkozsi tnyezknek szintn szerepe van az IGF-secretio szablyozsban. Ha bsges tpllkfogyaszts kapcsn emelkedik az aminosavak szintje a plasmban, ez a GH- s insulinsecretio fokozdst okozza, mg a magas vrcukorszint csak az insulin termeldst nveli. Az els esetben teht a magas GH-, insulin- s tpanyag-szint az IGF-termeldst fokozza, s mindez a nvekedst serkenti. Ha viszont a tpllk aminosavakban szegny s csak sznhidrtokban ds, a GH- s az IGF-termelds gtldik, s a nvekeds lell (csupn az insulin-secretio fog fokozdni). Az hezs kifejezetten cskkenti az IGF-secretit, s annak ellenre, hogy a GHszintet emeli, a nvekeds gtlsra vezet; a fellp hypoglykaemia miatt az insulin-secretio is cskken. Ilyenkor a GH-szint emelkedse elnys, mobilizlja ugyanis a zsrokat, minimalizlva ezltal a szveti fehrjevesztst. Az insulin-hiny miatt cskken a perifris cukorfelhasznls, megrizve a glucoset az letfontos szvetek (pl. az agy) szmra. Az IGF-II-nek foetalis nvekedsi faktor sz