Klinická diagnostika epileptických

syndromů

MUDr. Katalin Štěrbová

25. září 2018 Motol - Praha

Etiologie epilepsií

Thomas et Berkovic, 2014

idiopatická kryptogenní symptomatická

15q13.3 MICRODELETION SYNDROME 18q- SYNDROME INV-DUP (15) OR IDIC (15) DEL 1p36 ANGELMAN SYNDROME DOWN SYNDROME (TRISOMY 21) KLEINFELTERS SYNDROME (XXY) MILLER DIEKER SYNDROME (DEL 17p) PALLISTER KILLIAN SYNDROME (TETRASOMY 12p) RING 14 (r14) SYNDROME RING 20 (r20) SYNDROME TRISOMY 12p WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME (DEL 4p)

ARHGEF9 ARX CACNA1A CACNB4 CDKL5 CHD2 CHRNA2 CHRNA4 CHRNB2 CLCN2 DEPDC5 EFHC1 FMR1 (FRAGILE X SYNDROME) FOXG1 GABRA1 GABRD GABRG2 GRIN2A

KCNQ2 KCNQ3 KCNT1 LGI1 MECP2 PCDH19 PLCB1 PNKP PRRT2 SCN1A SCN1B SCN2A SLC2A1 SLC25A22 SPTAN1 STXBP1 TBC1D24 TCF4 (PITT HOPKIN SYNDROME) ZEB2 (MOWAT WILSON SYNDROME)

Epileptické syndromy

• „…epilepsie mohou být podle spolehlivě identifikovatelných klinických a elektrofysiologických ukazatelů řazeny do epileptických syndromů. Jednotlivé syndromy jsou charakterizovány obvyklým věkem rozvoje záchvatů, typy záchvatů, EEG nálezy a mnohdy ještě dalšími faktory, které dohromady tvoří daný syndrom.

• Určení epileptického syndromu je důležité a užitečné z hlediska předpokládané etiologie i volby antiepileptické terapie. „

https://www.epilepsydiagnosis.org/syndrome/epilepsy-syndrome-groupoverview.html

• Několikadenní- několikatýdenní dítě

• Tonické záchvaty

• Na EEG suppression - burst

Ohtaharův syndrom

• Opakované protrahované lateralizované febrilní křeče v kojeneckém věku

• Později myoklonie a opožďování PM vývoje

syndrom Dravetové

BERS benigní (self-limited) epilepsie s centrotemporálními

hroty

• 5leté zdravé dítě

• Krátce po spaní záchvat se sliněním, neschopností mluvit, záškuby jednoho ústního koutku, event. sek. generalizací

• Na EEG typický nález centrotemporálních hrotů

• (normální MRI mozku)

• 13letá dívka

• První generalizovaný záchvat s křečemi po spánkové deprivaci

• V anamnese ranní myoklonie

• Na EEG generalizované epileptiformní grafoelementy

Juvenilní myoklonická epilepsie

Wang 2016

Mechanismy geneticky podmíněných epilepsií/EE

• DNA repair

• Regulace transkripce

• Myelinizace

• Stavba cytoskeletu

• Transport metabolitů a iontů

• Peroxisomální funkce

• Kanálopatie

McTague2016

Můžeme předem odhadnout, jaký gen najdeme u konkrétního fenotypu?

• jak kdy

• syndrom Dravetové • šance téměř 100%

• Epileptické encefalopatie

(vývojové encefalopatie s epilepsií) • Šance 30-60% podle věku začátku

• Idiopatické generalizované epilepsie

(idiopatické genetické epilepsie) • šance cca 3%

30-40% čím časnější začátek epilepsie, tím větší šance na nález patogenní varianty

3%

Benigní neonatální epilepsie Benigní familiární neonatální epilepsie

• Klinicky a elektrofysiologicky podobné

• Stejná genetická příčina

• Liší se rodinnou anamnézou – U sporadických případů de novo mutace

• Křeče – jsou klonické, tonické, unilaterální, střídají strany, s

apnoí, opakovaně několik hodin i dní až do status epilepticus

– objevují se 4.-7. (2. – 5.) den po narození (u prematurity až po termínu porodu)

– mizí většinou do 6 týdnů věku, nejdéle do 6 měs.

Benigní neonatální epilepsie Benigní familiární neonatální epilepsie

• genetika:

– KCNQ2 a KCNQ3 – až 80% případů

– SCN2A – benigní familiární neonatální a infantilní epilepsie

• Postižení členové rodiny mají záchvaty v novorozeneckém či kojeneckém věku

Sands 2017 Grinton 2015

BFNE a KCNQ2 a KCNQ3 - LÉČBA

• Multicentrická studie • 19 pacientů s křečemi 2-5. den života • v 16 případech neonatální křeče v rodině • 4/19 status epilepticus • KCNQ2 14x KCNQ3 2x • Léčba karbamazepínem či oxkarbazepínem (nízká dávka

10mg/kg/den) • 12/19 pacientů léčeno různými antiepileptiky před léčbou

CBZ/oxCBZ • 17/19 pacientů bez záchvatů do několika hodin po zahájení léčby

– včetně 3 případů bez prokázané mutace KCNQ2, KCNQ3, SCN2A

• Kratší doba hospitalizace • Normální PMV a neurologický nález

Sands 2017

Novorozenecké epilepsie s nepříznivou prognosou

• EARLY MYOCLONIC ENCEPHALOPATHY – dominují myoklonické záchvaty

– často metabolická příčina

• OHTAHARA SYNDROME – dominují tonické záchvaty

– myoklonie jsou neobvyklé

– STXBP1 (10-15% případů), SLC25A22, CDKL5, ARX, SPTAN1, PCDH19, KCNQ2, SCN2A a jiné

www.epilepsydiagnosis.org

Benigní („self-limited“) infantilní křeče Watanabe syndrom

• Začátek 3. – 12. (20.) měsíc • Pre- a perinatální anamnesa normální • Obvod hlavy a neurologický nález normální • PMV před a po rozvoji záchvatů normální • Pokud familiární, pak AD dědičnost • Na začátku četné (až 10 záchvatů za den) a obtížně zvladatelné

záchvaty • Semiologie: záraz, areaktivita, automatismy, deviace očí a hlavy,

unilaterální klonické záchvaty střídající stranu s bilaterálním šířením, trv. obvykle 1-3 min.

• EEG: – interiktální: obvykle normální, někdy přechodné regionální zpomalení – iktální: fokální výboje se šířením na obě hemisféry; iktální začátek

může být u stejného pacienta variabilní

• MRI mozku: normální (v případě positivní FA není nutné provádět)

https://www.epilepsydiagnosis.org

PRRT2

• Gen má 4 exony

• PRRT2 protein je presynaptický protein, který se podílí na fúzi synaptických vesikul s plasmatickou mambránou

• c.649dupC frameshift mutace je v pozadí asi 80% všech kausálních PRRT2 mutací

www.epilepsygenetics.net

Syndrom Dravetové

• S nálezem mutace SCN1A u více než 90% pacientů nemá obdobu na poli epileptogenetiky

• Syndrom Dravetové je klinická diagnosa

SCN1A a sy Dravetové

• Kromě SCN1A má velká většina genů spojovaných se syndromem Dravetové odlišný fenotyp

• Klinický průběh může být tak podobný sy Dravetové i v případě mutace jiném genu, že podle kliniky to nelze ani odlišit

• Nové klinické jednotky jsou často pojmenované podle zodpovědného genu Steel et al., 2017

PCDH19 encefalopatie x syndrom Dravetové

Trivisano et al., 2016

Když je analýza genu SCN1A negativní…

• Falešná negativita

– Technické příčiny

– Lidská chyba!

• Somatický mosaicismus – mikrodelece zasahující gen SCN1A

– 2 případy z 237

Helbig 2016 Nakayama 2018

Mutace v SCN1A ≠ syndrom Dravetové

• 200 pacientů s mutací SCN1A • 182 mělo záchvaty • 97 (48.5%) mělo sy Dravetové

• non-Dravet skupina: • 49 pac. (23.8%) GEFS+ • 30 pac. (14.8%) febrilní křeče • 6 pac. (3.5%) fokální záchvaty • 18 osob (8.9%) bez epilepsie

Cetica 2017

Mutace v SCN1A ≠ syndrom Dravetové

• 200 pacientů s mutací SCN1A • 182 mělo záchvaty • 97 (48.5%) mělo sy Dravetové

• non-Dravet skupina: • 49 pac. (23.8%) GEFS+ • 30 pac. (14.8%) febrilní křeče • 6 pac. (3.5%) fokální záchvaty • 18 osob (8.9%) bez epilepsie

Cetica 2017

Který kojenec rozvine syndrom Dravetové a který ne?

Vliv začátku záchvatů

• Průměrný věk začátku záchvatů – 5,19 měsíců u sy Dravetové

– 18,4 měsíců u ostatních

• Riziko dle věku

– Začátek do 6 měs.: 85% riziko

– Začátek 6-12 měsíců: 51% riziko

– Žádné z dětí, které měly svůj první záchvat po 1 roce věku nemělo syndrom Dravetové

Cetica 2017

Typ mutace

• Rozdělení pacientů podle typu mutace

– Missense

– Missense v oblasti, která vytváří iontový kanál

– Splicing

– Nonsense

– Frameshift (včetně rearrangement-u celých

exonů)

Cetica 2017

Typ mutace

• Rozdělení pacientů podle typu mutace

– Missense

– missense v oblasti, který vytváří iontový kanál

– Splicing

– Nonsense

– Frameshift (včetně rearrangement-u celých

exonů) – signifikantně vyšší riziko rozvoje sy Dravetové

Cetica 2017

„Common epilepsies“

• geneticky podmíněné generalizované epilepsie (GGE, genetic generalised epilepsy) – včetně juvenilní myoklonické epilepsie (JME) a idiopatické epilepsie

s absencemi (IAE)

• fokální epilepsie – idiopatická fokální epilepsie (IFE) – temporální epilepsie (TLE).

• Dosud nebyl nalezen žádný gen, který by výhradně podmiňoval

kterýkoliv z vyjmenovaných fenotypů.

• segregace některých variant v genech EFHC1 a GABRA2 s epileptickým fenotypem JME byla prokázána jen ve vybraných rodinách. Na větších souborech pacientů se nepodařilo asociaci JME s těmito variantami ověřit.

Familiární epilepsie IGE/GGE Afawi et al. 2016

• vyšetřeno 211 rodin v Izraeli – mutace nalezena u 23% rodin

http://epilepsygenetics.net/2016/02/10/

negativní

mutace v genu SLC2A1, SCN1A, KCNQ2, PRRT2

mutace v ostatních genech

77%

14%

9%

BERS

• Benigní rolandická epilepsie je nejčastější věkově vázanou epilepsií v dětství.

• již v r. 1964 popsal Bray a kol. familiární výskyt rolandické epilepsie až v 10% případů, nejde o klasický mendelovský přenos, ale taktéž o multifaktoriální etiologii.

• EEG: centro-temporální hroty aktivující se spánkem – rolandická epilepsie – ABPE - atypická benigní parciální epilepsie – Landau-Kleffnerův syndrom – CSWS syndrom

• asociace tohoto dílčího projevu fenotypu s genem GRIN2A

(Xiong 2017)

Jak postupovat

Jak NEpostupovat

Jak to děláme my anamnesa vč. rodinné, semiologie, klinický obraz, EEG, MRI

mozku likvor, event. metabolický screening

epileptický syndrom

Přímá sekvenace jednoho genu • Syndrom Dravetové – SCN1A • Benigní infantilní křeče– PRRT2

panel 112 genů souvisejících s epilepsií

vyšetření klinickým genetikem

aCGH – mikrodelece, duplikace, atd.

WES

Dysmorfie Genetická syndromologická diagnosa

Epileptické encefalopatie

negativní

negativní

Děkuji za pozornost!