KEMİK DOKUSU VE KEMİK DOKUSU VE KEMİK DOKUSU VE KEMİK DOKUSU VE METABOLİK BELİRTEÇLERİMETABOLİK BELİRTEÇLERİMETABOLİK BELİRTEÇLERİMETABOLİK BELİRTEÇLERİ

Prof. Dr Arif ALTINTAŞ

Prof. Dr. Ulvi Reha FİDANCI

Ankara Üniversitesi

Veteriner Fakültesi

Biyokimya Anabilim Dalı

FİZYOPATOLOJİ (KLİNİK BİYOKİMYA)

Kemik Doku� Organizmadaki en sert dokudur.

� Destek ve koruyucu işleve sahiptir.

� Organizmaya biçim verir, organizmanın yükünü taşır

� Kasların hareketini kolaylaştırır.

� Organizmanın Ca ve P depolarıdır.

� Ara madde (matriks) çoğunlukta, hücreler azınlıktadır.

• Büyük metabolik rezervlere sahip değildir

• Glikoz, yağ asitleri ve diğer maddeleri metabolize edebilir

• Tercih ettiği enerji kaynağı endokrin sistemden kuruluşuna kadar uyumlu olarak değişir

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji

• Temel madde organik ve inorganik maddelerden oluşur.

• Organik: (% 25)

-Bağ doku iplikleri- Tip I kollagen iplik (%95)

-Şekilsiz temel madde- proteoglikanlar(kondroitin-4 sulfat, kondroitin-6, keratan sulfat), glikozaminoglikanlar (hiyaluronik asit) ve glikoproteinlerden (osteonektin) oluşur.

• İnorganik: (% 75) Ca-fosfat (%85), Ca-karbonat (%10), Ca-florid, Mg-florid, OH ve sulfat bileşikleri oluşturur.

• Ca ve P hidroksiapatit kristallerini oluşturur.

• Kemiğin kolay kırılmamasını sağlayan öğeler kollagen ipliklerdir, sertlik sağlayan ise hidroksiapatit kristalleridir.

Kemik Doku

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji

Yapı ve Fonksiyon• Kemik nazik dokuları korur, eklemler için taşıyıcılık görevi alır . Ca, P, Na ve Mg gibi iyonlar için bir

depo olarak hizmet eder. Metabolizma ve dağılımları çeşitli hormonlarla düzenlenir.

• Kemiğin mineral bölümü geniş ölçüde Ca3 (PO4)2 bileşiğidir. Buna florid, karbonat, sitrat, hidroksit eklenebilir. Mg+2'un çoğu Na+'un ¼'i ve vücut K'unun çok az bir kısmı kemikte mevcuttur. Kemik kristalleri Hidroksiapatit Ca10 (PO4)6 (OH)2 şeklindedir.

• Kemiğin %25'i organik (bunun da %90'ı kollagen, glikozaminler, glikoproteinler, lipidler ve peptidlerdir) ve %75'i mineral maddedir (hidroksiapatit, Ca/P oranı 1,5; Na, Mg, Sr, K, Cl, HCO3, sitrat, su, amorf tri kalsiyum fosfat). Kemik vücut Ca'un %99'unu, vücut Mg'unun %50'sini, vücut Na'unun %35'ini ve vücut suyunun %9'unu içerir.

• İnorganik madde tek başına kemik hacminin yaklaşık ¼'ini teşkil eder. Gerisi organik kısımdır. Mineralize olmamış kemik dokusu osteoid diye adlandırılır.

• Organik kısmın %90-95'ini kollagen teşkil eder. Sadece çok az miktarda proteoglikan mevcuttur. Kemik matriksinde kollagen fibrilleri Tip I'dir ki o tendo ve deride de mevcuttur.

• 49 amino asit artığından oluşmuş küçük bir protein osteocalcin diye adlandırılır ve 3 ɣ-karboksiglutamat artığı içerir. Ki bu, kemikte hidroksiapatit kristaline güçlü olarak bağlıdır.

• Kan pıhtılaştırıcı enzimlerde ɣ-karboksiglutamat artığının oluşumu için Vit K esansiyeldir.

Ca10 (PO4)6

(OH)2

Hidroksiapatit

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji

Yapı ve Fonksiyon• Kemiklerin organik fazının bloğunda kollagen fibrillerin sentezi osteoblastların görevidir.

Mezenşimal kaynaklı bu hücreler kemik matriksi ile çevrelenirler. Bu safha da bunlar osteositdiye adlandırılır ve progresif olarak kemik yapma kapasitelerini kaybederler. Kemikte diğer büyük hücre tipi çok çekirdekli osteoklast olup bu kemik rezorpsiyonuna katılır.

• Kemikte organik maddenin %95'i kollagendir. İnorganik kısmın esasını da hidroksiapatitkristalleri oluşturur. Kemikte sertliği inorganik tuzlar verirken organik kısım esneklikten sorumludur.

• Kemik oluşumu (osteogenez) ile fosforilaz ve fosfataz enzimleri ilgilidir. Gelişmekte olan hayvanların kemik epifizleri fosforilaz içerir ki bu enzim Glikojen ↔ G-1-P'ın birbirine dönüşmesini katalizler. Bu şekilde, heksozfosfatlar, gliserofosfatlar ve nükleotidler fosfat iyonlarının potansiyel bir kaynağı durumundadır. Kemikte yüksek konsantrasyonda bulunan fosfataz ise lokal PO4

-3 iyonlarının konsantrasyonunu arttırır.

• Kalsiyum tuzlarının kemik ve dişte depolanması ile ilgili bir diğer enzim karbonik anhidrazdır. Bu şekilde, hidroksiapatit-karbonat depolanmış olur.

• Tetrasiklin (antibiyotik) kemik oluşumunu etkiler ve fena kemik oluşumuna sebep olur.

• Kemik iliği sarı ve kırmızı kemik iliği şeklinde iki çeşit olabilir. Sarı kemik iliği bol miktarda yağ ile bağ dokudan ibarettir. Eritrosit oluşumu ile ilgisi yoktur. Bu iş kırmızı kemik iliğinin görevidir. Bazı şartlarda sarı kemik iliği kırmızı kemik iliği haline geçer ve onun fonksiyonlarına sahip olabilir. Kırmızı kemik iliği proteinden zengin, yağdan fakirdir. Hem kırmızı ve hem de sarı kemik iliği albümin, globülin, nükleoprotein, fibrinojen, polipeptid, fosfolipid ve kolesterol içerir.

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji

Kemik MKemik MKemik MKemik Metabolizmasını etabolizmasını etabolizmasını etabolizmasını EEEEtkileyen tkileyen tkileyen tkileyen FFFFaktörleraktörleraktörleraktörler

• Hormonal ve besinsel faktörler kemiğin metabolizmasını, yeniden şekillenmesini, fonksiyonlarını ve büyümesini düzenler.

• Vit D metabolitlerinin kemik fonksiyonunun regülasyonundaki hakim rolüne ek olarak Vit A ve Vit C'de iskeletin normal büyümesi ve gelişmesi için gereklidir.

• Askorbik asit de normal kemik gelişmesi için esansiyeldir. Yetersizliğinde mezenşimal hücrelerin normal kollageni oluşturmalarında yeteneksizlik kalsifikasyon bozukluğu ile sonuçlanır.

• Kemik hücreleri solunum yapar ve glikoliz devamlı olarak laktik asit üretir. PTH verilmesi laktat üretim hızını artırır ki bu da pH'nın düşmesi sonucu lokal demineralizasyon ile sonuçlanabilir. Asit birikimi karbonik anhidraz enzimini inhibe ederek kemik rezorbsiyonunu bloke edebilir.

• Cinsiyet steroid hormonları kemik büyümesini ve metabolizmasını etkilerler. Puberti (ergenlik) çağında epifizeal büyüme hem testosteronla ve hemdeöstrojenlerle hızlandırılır. Postmenapozal dönemdeki kadınlarda görülen kemik erimesi östrojen verilmesiyle kısmen durdurulabilir ya da korunabilir.

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji

• Prostaglandinler (PG), özellikle PGE serisi in vitro kemik rezorbsiyonunu uyarır ve çeşitli yangılı bozukluklarda (romatoid artrit gibi) kemik rezorbsiyonuna katılabilir.

• PG biyosentezinin inhibitörleri (asetil salisilik asit gibi) bu etkiyi önler.

• Bazı malignant hastalıklar büyük miktarda PG ve PG metaboliti salar ki bunlar kemik rezorbsiyonuna ve hiperkalsemiye yol açar.

• Glikokortikosteroidler çeşitli etkileri nedeniyle kemik demineralizasyonuna neden olur.

• Diğer bir çok hormon da (tiroid hormonları, büyüme hormonu, somatomedinler, insulin ve çeşitli büyüme faktörü peptidler) iskeletin büyümesine ve metabolizmasına doğrudan iştirak edebilir.

• Osteoklast aktive edici faktörler, insanda, nitrojenle veya antijenle uyarılmış mononükleer lökosit kültürlerinden salınmış, çok az tanımlanan bir protein ürünüdür.

• Kemik dokusunun kalsitonine karşı reaksiyon kabiliyeti yüksektir ve bu reaksiyon yaşın artmasıyla azalır.

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji

Kemik MKemik MKemik MKemik Metabolizmasını etabolizmasını etabolizmasını etabolizmasını EEEEtkileyen tkileyen tkileyen tkileyen FFFFaktörleraktörleraktörleraktörler

Kemiğin Metabolik Hastalıkları

Kemik fonksiyonunda anormalliklerle sonuçlanan kemik oluşumu (osteogenez) ve rezorpsiyonu (osteoliz) olaylarında yaygın bozuklukları kapsayan metabolikhastalıklardır. İki sınıfta incelenebilir:

• Osteoporoz: Mineralin matrikse oranında herhangi bir değişiklik olmaksızın iskeletin tüm kitlesinde azalma ile karakterizedir.

• Ricketsia ve osteomalasi: Büyümekte olan ve olgun iskelette kemiğin organik matriksinin mineralizasyonunda bozukluk ile tanınır.

• Bir başka kemik bozukluğu olan Paget's hastalığı kemiğin yapımı ve yıkımında bozuklukla karakterizedir.

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji

Kemik Metabolizmasının Biyokimyasal Belirteçleri

• Kemik metabolizmasının incelenmesinde kemik biyopsisi önem taşır, ancak, teknik çok özel deneyimi gerektirir.

• Kemik rezorpsiyonunun incelenmesi osteoblast-enzim türevlerinin veya kollagenyıkım ürünlerinin idrar veya serumdaki konsantrasyonlarının ölçümü ile sağlanabilir.

• Kemik oluşumu dolaylı olarak kollagensentezinde öncül peptidlerin, enzimlerin ve osteoblast proteinlerin serum konsantrasyonlarının ölçülmesi ile sağlanır.

I. Kemik rezorpsiyonu (osteoliz)

Serum belirteçleri

Tartarat-rezistan asit fosfataz

İdrar belirteçleri

Pridinolin, deoksipridinolin(kollagen-çapraz bağlar)Açlık kalsiyum konsantrasyonu

Hidroksiprolin

Hidroksilizin glikozidler

II. Kemik oluşumu (osteogenez)

Serum belirteçleri

ALP (toplam veya kemik izoenzimi)

Osteokalsin

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji

Kemik Metabolizmasının Biyokimyasal Belirteçleri

• Serum asit fosfataz (AcP) aktivitesi kemik, prostat, trombositler, eritrositler ve dalaktan köken alır.

• Kemiklerde asit fosfataz osteoklastlar tarafından üretilir. En az altı izo-enzimi vardır.

• Serum ve idrarda pridinolin ve deoksipridinolin kemiklerden köken alır.

• Hayvanlarda açlık halindeki idrar kalsiyum konsantrasyonu (kreatinin ile düzeltilmiş) kemik rezorpsiyonunun dolaylı ölçüm kriteridir. Çünkü, mide bağırsak sisteminden kalsiyum emilimi yeterli değildir.

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji

Kemik Metabolizmasının Biyokimyasal Belirteçleri

• Hidroksiprolin başlıca kollagende bulunur. Kemik kollageni vücut kollageninin%50'sini gösterdiğinden idrardaki hidroksiprolin kemik rezorpsiyonunun dolaylı göstergesidir.

• Hidroksilizin de kollagende bulunan bir amino asit olup kollagen yıkımından sonra tekrar kullanılamaz. Kollagende galaktozil-hidroksilizin ve glikozil-hidroksilizinşeklinde bulunur.

• Serum ALP aktivitesi, izoenzimleri ile birlikte, karaciğer, kemik, böbrek, plasenta ve bağırsaktan köken alır. Kemik alkali fosfatazı osteoblast hücre membranlarındabulunur ve kemik oluşumu sırasında serbest bırakılır.

• Osteokalsin Vit K-bağımlı bir proteindir. Osteoblastlar ve odontoblastlartarafından üretilir ve çoğu kollagen olmayan yapıdadır.

• Vit D, 1,25 dihidroksi Vit D osteoblastlar tarafından osteokalsin üretimini indükler.

• Osteokalsin kemik oluşumunun en önemli belirteçlerinden biridir.

• Gelişimi ile ilgili olarak çoğu serum belirteçlerinin değerleri genç hayvanlarda olgunlara kıyasla yüksektir. Kemik rezorpsiyonu besin alımından sonra ve geceleri artış gösterir. Bu nedenle analizler için örnek toplama günün aynı saatinde gerçekleştirilmelidir.

Prof. Dr. Altıntaş - Prof. Dr. FidancıFizyopatoloji