29/10/15

1

KLINISK FARMAKOLOGI VED AK-BEHANDLING

Birgitte Klindt Poulsen Overlæge Klinisk farmakologisk afdeling Aarhus og Aalborg Universitetshospital

INTERESSEKONFLIKTER

¢  Ingen

CASE FRA PATIENTOMBUDDET ¢  86 årig mand med kendt KOL, aterosklerose og afli ¢  I behandling med bl.a. dabigatran 110 mg x 2 ¢  Får et AMI, ballon + stent ¢  Udskrives bl.a. med ASA, ticagrelor og dabigtran

¢  Indlægges efter 16 dage med massiv blødning ¢  Intensivt forsøg på at stande blødningen - forgæves ¢  Viste sig at have nedsat nyrefunktion og 7 x forhøjet

plasmakonc af dabigatran

29/10/15

2

AGENDA

¢ Klinisk relevant farmakologi for warfarin og NOAK

¢  Interaktioner ¢ Økonomi

ANTIKOAGULERENDE BEHANDLING

ASA Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel

Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban (Edoxaban) Hepariner

29/10/15

3

Ordination Klinisk effekt

Ordination Reelt indgivet medicin

Konc af lgm ved bindingssted

Klinisk effekt

Intensiten af farmakologisk effekt

Individuelle faktorer (alder, lever-nyre fkt, diabetes, overvægt - undervægt) Genetiske mutationer

Absorption Fordeling Proteinbinding Udskillelse Interaktioner

Farmakokinetik

Com

Farmakodynamik farmakodynamik

Forandringer i eks receptor

Andre behandlinger

Interaktioner

Compliance Medicineringsfejl

NOAK - FARMAKOKINETIK

www.escardio.org/EHRA

29/10/15

4

P-GLYCOPROTEIN

NOAK - FARMAKOKINETIK

www.escardio.org/EHRA

NOAK - FARMAKOKINETIK

www.escardio.org/EHRA

29/10/15

5

FARMAKOKINETIK

Warfarin (Marevan)

Dabigatran (Pradaxa)

Apixaban (Eliquis)

Rivaroxaban (Xarelto)

Biotilgængelighed 98% 7,2% 66% 70%

Tid til effekt 3-5 dage 2-3 timer 1-2 timer 1-3 timer

T ½ generelt 20 - 60 timer 7-17 timer 8-15 timer 5-9 timer yngre 11-13 ældre

T ½ afh af Cr-CL Uændret Øget lidt betydende Øget

Elimination 100 % lever 90% nyrer 10% lever

30% nyrer 70% lever

70% nyrer 30% lever

Substrat CYP 2C9, 3A4 Nej 3A4 3A4, 2J2

Substrat P-gP Nej Ja Ja Ja

Interaktioner med føde Ja Nej Nej Nej

Monitorering INR Nej Nej Nej

Antidot Ja (Ja) Nej Nej

PRADAXA OG NYREFUNKTION

Harder S. J Clin Pharmacol. 2012 Jul;52(7):964-75

29/10/15

6

VURDERING AF NYREFUNKTION

¢  eGFR i labka vs beregnet creatinin-clearance (CG) �  eGFR er ud fra alder, køn og vægt �  Grænserne ift klinisk brug er vurderet udfra en

beregning af Cr-CL vha Crockroft-Gault

¢  84 årig kvinde, p-kreatinin 118 μmol/l, Vægt 52 kg

29/10/15

7

KONTROL AF NOAK

¢ Kontrol af nyrefunktion �  Dabigatran, rivaroxaban

¢  Hver 3 måned/første år og herefter efter individuel vurdering

¢  Nyrefunktionen skal vurderes ved en beregning/vurdering af kreatinin clearance.

�  Apixaban ¢  Før opstart og i risikosituationer hos patienter med i

forvejen nedsat nyrefunktion

¢ Risikosituationer hos ældre �  Akut sygdom �  Dehydrering

Cardio.dk

DOSISJUSTERING VED PÅVIRKET NYREFUNKTION

CLcr ≥90 -60 mL/min

CLcr 30-59 mL/min

CLcr 15-29 mL/min

CLcr <15 mL/min

Warfarin Nej nej OBS Bør ikke bruges

Dabigatran Nej Ja Kontraindiceret Kontraindiceret

Rivaroxaban Nej Nej Ja Kontraindiceret

Apixaban Nej Nej Ja Kontraindiceret

Lavmolekylært heparin Nej Nej Obs anti-Xa Kontraindiceret

Ufraktioneret heparin Nej Nej Nej Nej

Poulsen BK et al. Drugs 2012

FORSKELLIGE INTERAKTIONER

¢ Farmakokinetiske interaktioner �  Interaktioner ved lægemiddelstoffers absorption,

metabolisme, fordeling og udskillelse �  Ændret plasmakoncentration

¢ Farmakodynamiske interaktioner �  Additive, synergistiske og antagonistiske virkninger �  Sværere at forudsige

29/10/15

8

MAREVAN OG INTERAKTIONER

Genetisk polymorfisme i CYP2C9 – 4% slow metabolisers

ANDRE FAKTORER, SOM PÅVIRKER INR ¢ Feber ¢ Hjerteinsufficins ¢ Lever-galdevejssygdom ¢ Nedsat fødeindtagelse ¢ Diarré ¢ Thyreotoksikose ¢ Hypothyreoidisme ¢ Stort alkoholforbrug (>3 

genstande dgl.)  

¢  Store doser C-vitamin ¢  Store doser E-vitamin ¢  Forskellige urteteer

Salvia miltiorrhiza (kinesisk urtemedicin: Danshen)

¢  Hypericum perforatum (findes i bl.a. naturlægemidlerne Calmigen, Esbericum, Kira og Movina) 

INTERAKTIONER - CYP-3A4

¢  Metaboliserer ca 50 % af alle lægemidler ¢  Ingen betydende kendt polymorfisme ¢  Kan inhiberes og induceres

http://www.medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx

29/10/15

9

RIVAROXABAN OG CYP3A4 OG P-GP INHIBITORER

Rivaroxaban + CYP3A4 hæmning

P‑gp hæmning

AUC x-øgning

Cmax

x-øgning Klinisk

betydende

Ketoconazole 400 mg x 1 Stærk Stærk 2.6 1.7 ja

Ritonavir 600 mg x 2 Stærk Strærk 2.5 1.6 ja

Clarithromycin 500 mg x 2 Stærk Moderat 1.5 1.4 måske

Erythromycin 500 mg x 3 Moderat Moderat 1.3 1.3 måske

Fluconazole

400 mg x 1 Moderat – 1.4 1.3 næppe

Xarelto® SPC 2013; Mueck W et al. Br J Clin Pharmacol 2013

*Study performed with 10 mg dose of rivaroxaban; #study performed with 20 mg dose of rivaroxaban

INTERAKTIONER – EFFEKT PÅ SE-DABIGATRAN

Rifampicin

Højdosis

steroid

Carbamazepin

Fenemal

Vinblastin

Doxyrubicin

Cordarone

Verapamil

Ticagrelor

Clarithromycin

Konazoler

Cyclosporin

HIV-medicin

Tacrolimus

FARMAKODYNAMISKE INTERAKTIONER

¢ Blødninger!

¢ Trombocythæmmere �  ”Magnyl” �  Clopidogrel �  Ticagrelor �  Prasugrel

¢ NSAID ¢ Andre antikoagulantia

�  Hepariner

¢ SSRI?

29/10/15

10

CASE FRA PATIENTOMBUDDET ¢  86 årig mand med kendt KOL, aterosklerose og afli

¢  I behandling med bl.a. dabigatran 110 mg x 2

¢  Får et AMI, ballon + stent

¢  Udskrives bl.a. med ASA, ticagrelor og dabigtran

¢  Indlægges efter 16 dage med massiv blødning

¢  Massivt forsøg på at stande blødningen - forgæves

¢  Viste sig at have nedsat nyrefunktion og 7 x forhøjet plasmakonc af dabigatran

¢  Interaktion ift �  Individuelle faktorer – alder �  Farmakokinetik – nedsat nyrefunktion og ticagrelor �  Farmakodynamik – samtidig ASA og ticagrelor

29 ▪ ww

w.regionm

idtjylland.dk

61,2 mio til 87.000 pt’er

71,4 mio til 9.000 pt’er

85,7 mio til 16.000 pt’er

142,8 mio til 24.000 pt’er

UDGIFTER

¢ Tabletpris ¢ Pris for paraklinik

�  VKA; INR x ca 14/år �  NOAK; 2-4 x nyrefunktion + klinisk kontrol

¢ Events +/- �  Data fra hvilke undersøgelser? �  Ift hvilken TTI?

¢ Blødning +/- �  Data fra hvilke undersøgelser? �  Ift hvilken TTI?

¢ Skift??

29/10/15

11

KONKLUSION

¢ Behandlingsalternativerne er forskellige ift �  Farmakokinetik �  Interaktionsrisiko �  Lokalisation af bivirknings-blødninger �  Pris

¢ Valg af rette behandling afhænger bl.a. �  Kvaliteten af warfarinbehandling �  Den samlede risiko for blødning hos patienten

¢  Alder ¢  Nyrefunktion ¢  Co-medicinering ¢  Co-morbiditet

�  Vurdering af pris