Kapitel 15: Heterozyklen

• leiten sich ab von carbozyklischen Verbindungen (nur C-Atome im Ring) durch Ersatz eines o. mehrerer C-Atome durch Heteroatome (insb. O, N, S)

Unterscheidung von

• N- / O- / S-Heterozyklen (auch mehrere untersch. Heteroatome in einem Heterozyklus möglich)

• aliphatisch / ungesättigt / aromatisch

• 5-Ring / 6-Ring / (3-, 4- / sonstige) Heterozyklen

• weit verbreitet in biochem. / biolog. wichtigen Naturstoffen,

• Bestandteil vieler Pharmaka, Vitamine, Antibiotika, Toxine, ….

Morphin Uracil ( RNA) Nicotin

Bei diesem System wird das Molekül wie ein Carbozyklus behandelt und die Art des Heteroatoms im Ring durch einen Namensvorsatz angegeben: Aza- für N, oxa- für O, thia- für S. Nach diesem System wird Tetrahydrofuran(THF) zum Beispiel als Oxacyclopentan benannt.

Häufiger werden in der Praxis jedoch die entspr. Trivialnamen benutzt.

Austauschnomenklatur

15.1 Fünfgliedrige Heterozyklen

Heteroaromaten: 4 π-e- der C-Atome + 1 freies Paar des Heteroatoms π-Elektronensextett

verteilt auf 5 Ringglieder π-Überschussaromaten (erhöhte e- -Dichte)

Polarisierung des Ringsystems:

HH

H

B: Pyrrol

hohe Elektronendichte an den Ring-C-Atomen

praktisch keine basischen Eigenschaften: e– -Paar ist im Ring delokalisiert

bei Protonierung durch sehr starke Säure:

leichter Angriff durch Elektrophile:

bevorzugt Angriff an C2

Fünfgliedrige Heterozyklen

sehr schwache Säure (vergleichbar mit Alkoholen)

leichte Kondensation zu größeren heterozyklischen Aromaten:

Porphyrin

Häm, Chlorophyll: Bindung v. Metallkationenbiologische Funktionz.B. Fe2+ im Häm für Bindung von O2

Heterozyklen mit mehreren N-Atomen

Pyrazol (1,2)

Imidazol (1,3)Ampholyte: können in Abhängigkeit vom pH

protoniert oder deprotoniert werden

Fünfgliedrige Heterozyklen: Pyrrol

N

H

+ Nainertes

Solvens N+ H21/2

Na

Aromatizität erhalten!

Imidazol ist Bestandteil der AS Histidin:

H3NO

O

HNN H

H3NO

O

HNN

pKS ~ 6

pKS2 liegt nahe dem Neutralpunkt

kommt in enzymatischen Rx. sowohl als H+-Donor als auch als Akzeptorin Frage

häufiger Bestandteil des aktiven Zentrums von Enzymen!

Fünfgliedrige Heterozyklen: Imidazol

Imidazol ist wesentlich stärker basisch, als Pyrrol

Furan, Thiophen

flüssig, luftbeständig (# Pyrrol: leichte Ox.); neutral

• Reaktivität:

N

HO S

>,

>

• alle aromat. 5-Ringheterozyklen sind zu den analogen gesättigtenVerbindungen hydrierbar

ähnliches Verhalten wie offenkettige Verbindungen

wichtiger Baustein vieler Naturstoffe (Alkaloide), z.B. Nicotin, Atropin, Cocain

sehr gutes LM

Fünfgliedrige Heterozyklen

N

H

O S

Pyrrolidin(2° Amin)

Tetrahydrofuran (zykl. Ether)

Tetrahydrothiophen (zykl. Thioether)

formal abgeleitet von den aromat. KW (Benzol, Naphthalin, Anthracen, u.a.), in dem eine =C-H-Gruppe durch Heteroatom ersetzt wird

am wichtigsten: aromatische N-Heterozyklen

Pyridin:

6 π-Elektronen

freies e- -Paar in sp2-Hybridorbital

nicht am aromat. System beteiligt # Pyrrol!

pKB ~ 8,8 (schwach) basische Eigenschaften

(freies sp2-Paar ist schwächer basisch als sp3-Paar)

15.2 Sechsring-Heterozyklen

aufgr. des –I-Effekts des N-Atoms polarer Charakter (# Benzol)

6-Ringheterozyklen sind „π-Mangelaromaten“; insb. N-Atome senken die Elektronendichte an den C-Atomen im Vergleich zu Benzol

schwer angreifbar durch Elektrophile (SE); relativ leicht durch Nucleophile

Pyridin:

flüssig; unangenehmer Geruch; gut wasserlöslich (N-Atom als e- -Paardonorfür H-Brücken zu Wasser);

dto. Pyrimidin und 1,3,5-Triazin (fest)

benzkondensierte Heterozyklen (Chinolin, Isochinolin) sind weniger wasserlöslich (hydrophober Anteil überwiegt)

N-Sechsring-Heterozyklen: Pyridin

Reaktionen:

Vorkommen:

Pyridin ist Bestandteil v. Vitaminen (B3 = Niacin = Nicotinamid; B6 = Pyridoxol) und Alkaloiden

Piperidin: in versch. Alkaloiden; dto. Chinolin, Isochinolin: „Opiumalkaloide“

Pyrimidin: in Folsäure, im Puringerüst;

in Uracil, Thymin, Cytosin (in tautomerer Form) ↔ DNA, RNA !

Sechsring-Heterozyklen: Pyridin

Die Häm-Gruppe besteht aus vier Pyrrol-Ringen, die jeweils über eine CH-Gruppe verknüpft sind. Diese Baugruppe wird als Porphyrin-System bezeichnet. Die Stickstoff-Atome wirken als Komplex-Liganden, im Zentrum ist ein Eisen-Ion eingelagert. Außen am Molekül sind zusätzlich einige Substituenten gebunden, die je nach Art des Häms variieren können. Die abgebildete Häm-Gruppe findet sich im Hämoglobin. Cytochrome enthalten sehr ähnliche Häm-Systeme. Den Porphyrin-Systemen ähnliche Komplexbildner treten beispielsweise beim Chlorophyll und beim Cobalamin (Vit B12) auf.

Nicotinsäureamid (Vit. B3) Pyridoxol(Vit B6)

Häm b (Fe2+ im Protoporphyrin IX)

O- / S-Sechsring-Heterozyklen

O S

Pyran Thiopyran

durch Ox. entsteht ein aromatisches Kation, z.B. O

Pyrylium-Ion, z.B. inBlütenfarbstoffen

analog für mehrkernige Verbindungen, wie z.B. Phenothiazin

(häufiger Bestandteil in Pharmaka)S

N

H

„Dioxin“ (2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin; TCDD)

nicht aromatisch, z.B.

• Vietnamkrieg (1967 bis 1975): „Agent Orange“ als Entlaubungsmitteleingesetzt, dessen Verunreinigung mit TCDD zu schweren, bis heute an-dauernden Schädigungen bei Bevölkerung und US-Soldaten führte

• 10. Juli 1976: Seveso (Norditalien): verheerender Chemieunfall, bei dem zwischen einigen hundert Gramm und wenigen Kilogramm an TCDD austraten

190 Fälle von Chlorakne, weitere Hautschäden;viele Häuser mussten aufgegeben werden, 750000 Tiere getötet

• Hauptquelle für Dioxin: bis 1980er-Jahre Müllverbrennung; KFZ-Verkehr

17. BImSchV (1990) schärfere Grenzwerte

• sehr persistent, praktisch ubiquitär verteilt; Anreicherung im Fettgewebe(Eidotter, fettreicher Fisch, …) Grenzwert: 3 pg / g Fett

• Ukraine 2004: Verdacht auf Dioxinvergiftung des Kandidaten Wiktor Juschtschenko, als seine Ärzte in seinem Blut und Gewebe das 6000-fache der normalen Konzentration an TCDD fanden; sein Gesicht zeigte starke Chlorakne-Symptome.

O- / S-Sechsring-Heterozyklen: „Dioxin“

• TCDD ist unter den bekannten künstlich erzeugten Stoffen der giftigste, gemessen an der letalen Dosis. Es ist ein Zellgift, das erbgutschädigend und krebserzeugend ist. Kontakt führt zu Chlorakne (veränderte Differenzierung v. Zellen d. Talgdrüsen), schweren Organschäden, neben der Haut insbesondere der Leber, Erbgutschäden unter anderem Missbildungen beim Nachwuchs (teratogen), Krebs.

• Giftwirkung des TCDD wird nach heutigem Kenntnisstand über Aktivierung des Ah-Rezeptors vermittelt, der – ähnlich wie die Rezeptoren für Steroidhormone und Schilddrüsenhormone – nach Konformationsänderung u. Transport in den Zellkern an bestimmte regulatorische DNA-Sequenzen („Dioxin responsive Elements“) binden kann und dadurch die Expression verschiedener Gene reguliert

Wirkung als Transkriptionsfaktor

• TCDD-vermittelte Aktivierung des Ah-Rezeptors führt unter anderem zu einer starken Induktion des Cytochrom P450.

O- / S-Sechsring-Heterozyklen: „Dioxin“

Heterozyklische Ringe können direkt mit carbozyklischen Ringsystemen verbunden sein. Es liegen dann bi- oder polyzyklische Moleküle vor. Zu diesem Typ gehören Chinolin, Isochinolin und Indol .

Chinin, das Hauptalkaloid in der Chinarinde (Cortexcinchonae), besitzt zwei heterozyklische Systeme: ein Chinolin-Derivat und eine käfigartige Baugruppe. Chinin zerstört die Schizonten der Malaria-Erreger im Blut, es war daher das erste Antimalariamittel. Als solches kommt es heute nur noch selten zum Einsatz. Über die Hälfte des heute produzierten Chinins wird Erfrischungs-getränken (z.B. Tonic Water, Bitter Lemon) zugesetzt.

N N

HChinolin Indol

N

Isochinolin

15.3 Mehrkernige Heterozyklen

Mehrkernige Heterozyklen: die Basen der Nucleinsäuren

Alle drei Pyrimidin-Basen können in jeweils zwei verschiedenen tautomerenFormen vorkommen.

Das System entspricht damit einem zyklischen Säureamid.

Cytosin Thymin Uracil

Mehrkernige Heterozyklen: die Basen der Nucleinsäuren

Adenin Guanin

Adenin: nur eine Aminogruppe gebunden, es gibt keine Tautomere

Guanin: je eine Amino- und Hydroxy-Gruppe am Sechsring des Purins gebundenein Tautomer, wobei auch dieses einem zyklischen Säureamid

entspricht.

Die Keto-Formen sind jeweils das stabilere Tautomer; die Basen liegen also überwiegend in der Keto-Form vor.

15.4 Nucleoside und Nucleotide

Einheiten aus einer Base, einem Zucker (Ribose oder Desoxyribose) und einem Phosphatrest bezeichnet man als Nucleotid, Base + Zucker (ohne Phosphatrest) als Nucleosid.

Ein Nucleosid erhält den Stammnamen der Base mit der Endung „-osin" bei den Purin-Basen (also Adenosin, Guanosin) bzw. der Endung "-idin" bei den Pyrimidin-Basen (Cytidin, Thymidin, Uridin).

Bei einem Nucleotid wird noch die Bezeichnung "-monophosphat" angehängt; abgekürzt AMP, GMP usw..

Nucleoside und Nucleotide

Bezeichnungen

Nucleoside und Nucleotide

Nucleoside und Nucleotide

15.5 Nucleinsäuren

Nucleinsäuren: Basenpaarung

Nucleinsäuren: Doppelhelixstruktur (DNA)

Desoxyribonucleinsäure (DNA, DNA)

• kommt bei Eukaryonten nur im Zellkern vor (Träger der Erbinformation); liegt stets als Doppelstrang vor

• helicale Struktur (DNA-Doppelhelix)(Watson / Crick, 1953; Nobelpreis 1962)

• aus Ketten von Phosphatresten und Zuckermolekülen (2-Desoxy-D-ribose) und daran gebunden die organischen Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin

• zusammengehalten durch Wasserstoff-Brücken zwischen den Basen: zwei Wasserstoff-Brücken zwischen Adenin und Thymin, drei Brücken zwischen Guanin und Cytosin

Nucleinsäuren: Doppelhelixstruktur (DNA)

Vergleich:

Nucleinsäuren: DNA - RNA

Harnsäure:

Ausscheidung über die Nieren (übrige Säuger bauen weiter ab zu leicht löslichem Allantoin)

Harnsäure ist nicht besonders gut wasserlöslich; kann aus dem Urin ausfallen

um Kristallisationskeime herum können sich auch größere Konkremente bilden, es entstehen Nieren-oder Blasensteine; bei Ablagerung in den Gelenken („Gicht“) Entzündungen

bei Vögeln: Endprodukt des Protein-Stoffwechsels; Ausscheidungsprodukt für überschüssigen Stickstoff(„Guano“)

Hemmung der Xanthin-Oxidase durch AllopurinolAbsenkung des Harnsäurespiegels im Blut

Xanthin:

Zwischenprodukt beim Purin-Abbau, wird durch die Xanthinoxidase oxidativ umgewandelt in

N

N N

N

H

O

O

H

HXanthin

N

N N

N

H

O

O

H

H

O

H

Harnsäure

N

N NN

H

O

H

HAllopurinol

15.6 weitere Purin-Derivate

Theophyllin (Naturstoff im Tee):

• bronchodilatorische Eigenschaften seit 1940 in der Therapie für Asthma bronchiale eingesetzt; geringe therapeutische Breite

• kompetitive Hemmung der Phosphodiesterase (↔ cAMP-Abbau) c (cAMP) ↑

Theobromin (in Kakaobohnen; Tee)

• ähnl. Wirkung wie Coffein, jedoch schwächer;

• mild und dauerhaft anregend, stimmungsaufhellend

Coffein (1,3,7-Trimethylxanthin)

• eines der ältesten von Menschen genutzten Stimulanzien; in Tee, Kaffee, Cola, „Energy Drinks“, …

N

N N

N

H

O

O

CH3

CH3

N

N N

N

O

O

CH3

H

CH3

N

N N

N

O

O

CH3

CH3

CH3

Theophyllin Theobromin Coffein

weitere Purin-Derivate

Produkte mit natürlichem Coffeingehalt:• Eine Tasse Kaffee (150 ml) enthält ca. 30 bis 100 mg. • Eine kleine Tasse Espresso (30 ml) ca. 40 mg Coffein. • Eine Tasse Schwarztee kann je nach Zubereitungsart bis zu 50 mg

enthalten. In 100 g trockenen Teeblättern ist mehr Coffein enthalten als in der gleichen Menge gerösteter Kaffeebohnen!

• Energy-Drinks wie „Red Bull“ (ca. 32 mg/100 ml)

Coffein ist weltweit die am häufigsten konsumierte pharmakologisch aktive Substanz. Die Hauptwirkungen des Coffeins sind:

• Anregung des Zentralnervensystems• Erhöhung der Herztätigkeit, Pulssteigerung • Erhöhung des Blutdrucks• Bronchialerweiterung (Bronchodilatation) • Hemmung der Rückresorption von Wasser aus dem Primärharn• Anregung der Peristaltik des Darmes• Verringerung der Blutfließgeschwindigkeit im Gehirn und im Darmbereich• Toleranzentwicklung!• bis 2004 auf der Doping-Liste des World Anti-Doping Acency

weitere Purin-Derivate

15.7.1 Vitamine

= essentielle, für das Leben erforderliche organ. Verbindungen, die vom Körper nicht o. nur unzureichend gebildet werden können

Aufnahme m. der Nahrung (AS werden nicht dazu gezählt)

• katalyt. Funktion nur sehr geringen Mengen werden benötigt (μg bis mg)

• Einbau in Coenzyme von Enzymen (z.B. Nicotinamid = Vit B3 NAD+)

• werden in großem Stil synthetisch hergestellt (z.B. Vit C ~ 60000 t);Vit B12 nur biotechnolog. durch Fermentation

• keine einheitliche Substanzklasse (# Name: Vit-amin)

Vit B1 Vit B3 Vit C

wasserlösliche

15.7 Heterozyklen in niedermolekularen Naturstoffen

Vit E

fettlöslich

Vitamine

= basische Naturstoffe, die überwiegend in Pflanzen vorkommen

• enthalten ein o. mehrere N-Atome, meist in Heterozyklen

• viele alkaloid-haltige Drogen bereits seit dem Altertum bekannt als Heil- / Genussmittel, Rauschmittel

• meist starke pharmakologische Wirkung; in höherer Dosis meist toxisch

15.7.2 Alkaloide

Atropin• Parasympatholytikum

• hemmt die muskarinartigen Wirkungen des Acetylcholinsdurch kompetitive Inhibition der Acetylcholinrezeptorenan der postsynaptischen Membran

• als Antidot bei Vergiftungen mit bestimmten Pflanzen-schutzmitteln (Insektiziden) und Nervenkampfstoffen

Morphin• Haupt-Alkaloid des Opiums

• in der Medizin als eines der stärksten bekannten natürlichen Schmerzmittel (Analgetikum) eingesetzt

• erstes in Reinform isolierte Alkaloid; Anfang einer damalsneuen wissenschaftlichen Disziplin, der Pharmakologie

• wirkt zentral als Agonist an Opioidrezeptoren Schmerzweiterleitung wird verhindert, Schmerzempfinden gesenkt

• Ausscheidung zum größten Teil über die Niere; aktiver Metabolitist das Morphin-6-Glucuronid

Alkaloide

= niedermolekularer Sekundärmetabolit eines Mikroorganismus, derbereits in geringen Konz. das Wachstum anderer Mikroorganismen hemmt o. sie abtötet

Sulfonamide

• wirken als Antimetabolite der p-Aminobenzoesäure (PABA) und inhibieren kompetitiv dasjenige Enzym des Stoffwechselweges der Folsäure-Synthese, welches die Dihydropteronsäure-Bildung katalysiert

• wirken bakteriostatisch; einzeln eingesetzt, bilden sich schnell Resistenzenbevorzugt Kombination mit Dihydrofolsäurereduktase-Hemmern wie z.B.

Trimethoprim

• eukaryotische (und damit auch menschliche) Zellen sind hiervon nicht betroffen, da diese Folsäure nicht selbst herstellen können

H2N

SO O

N

H

R

H2N

SO O

N

H

ONCH3

allg. Sulfonamid Sulfamethoxazol

15.7.3 Antibiotika

Antibiotika - Sulfonamide

Antibiotika - Sulfonamide

Entdeckung des Penicillins als Meilenstein der medizinischen Chemie:

1928: A. Fleming: Kontamination von Staphylokokken-Kulturen durch Schimmelpilz Penicillium notatum; Kulturen in der Nähe des Pilzes waren zerstört

Isolation einer kleinen Menge rohen „Penicillins“

1941: Florey u. Chain (Oxford) Heilung bakterieller Infektionen m. Penicillin

unter dem Eindruck des Kriegs Versuch der Kultivierung in großem Stil; mühevolle Isolation (~ 6 mg / L Kulturmedium);

Suche nach produktiveren Stämmen (Mutation, Selektion heute: 50 g /L)

1945: Nobelpreis f. Fleming / Florey / Chain

inzwischen > 8000 Antibiotika bekannt; ~ 120 kommerziell durch Fermentation produziert

marktführend: Cephalosporine u. Penicilline

Angriffsort: bakterielle Peptidoglycansynthetasen der Zellwand; fehlen im menschlichen Gewebe Hemmung der Transpeptidasen ↔ Zellwanddefekte

β-Lactam-Antibiotika

β-Lactam-Antibiotika

β-Lactam-Antibiotika

Wirkungsweise: β-Lactamring ist stark gespannt und vergleichsweise reaktiv

N

S

O

CH3

CH3

COO

N

O

H

Penicillin GEnzym OH

Transpeptidase

AcylierungN

SCH3

CH3

COO

N

OO

OEnzym

H

H

(inaktiviert)

Aufbau der Zellwand gestoppt

katalysiert Verknüpfungsrx.bei Biosynthese der Zellwand

Resistenzbildung:

Penicillinase katalysiert Hydrolyse des β-Lactamrings, bevor er an die Transpeptidasebinden kann

Geschwindigkeit ist abhängig v. Struktur des β-Lactams:

Synthese neuer wirksamerer Derivate

β-Lactam-Antibiotika

β-Lactam-Antibiotika

β-Lactam-Antibiotika

antibakterielle Aktivität u. Wirkungsspektrum abhängig von:

• Penetrationsgeschwindigkeit (zu den Zielenzymen)

Unterschiede bei grampos. (dicke Peptidoglycanschicht) und gramnegativen (dünnere Peptidoglycanschicht + selektiv wirkende äußere Membran) Bakterien

• Wirkortaffinität (an spezifischen Rezeptoren; „Penicillin-bindende Proteine PBP“

z.B. Änderungen durch Mutationen

• β-Lactamase-Stabilität (β-Lactamase: durch exochromosomales Gen erworben)

Penicillinasen (z.B. bei Staphylokokken)

Cephalosporine (b. Pseudomonas)

Erweiterung des Wirkungsspektrums durch spezifische Derivate

z.B. Oxacillin: „penicillinasefest“Angriff der Penicillinase sterisch gehindert

Breitbandspektrum-Penicilline

β-Lactam-Antibiotika

Penicilline:

Grundgerüst biosynthetisch v. Penicillium notatum / crysogenum

bakterielle Acyltransferase

N

S

O

CH3

CH3

COO

H2N

6-Aminopenicillansäure

semisynthetische Derivate

β-Lactam-Antibiotika

(vgl. http://aok.pte.hu/docs/dsg/studium/chemie/Cephalosporine.pdf)

abgeleitet von Cephalosporin C (aus Cephalosporium acremonium)

• erhöhte Säurestabilität, • oftmals verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften,• breiteres antibakterielles Spektrum, • bessere Aktivität gegen die resistenten Keime, • verursachen seltener Allergien als die Penicilline

N

S

OO

COO

N

O

O

O

NH3

O

H

Cephalosporin C

N

S

OO

COO

H2N

O7-Aminocephalosporansäure

semisynthetische Derivate

β-Lactam-Antibiotika: Cephalosporine

Neben den „klassischen“ Cephalosporinen gibt es eine Reihe von Abwandlungen, die als Cephalosporine der zweiten und dritten Generationbezeichnet werden.

2. Generation: bessere Resistenz gegen β-Lactamase,

3. Generation: breiteres Wirkungsspektrum, erfasst also weitere Bakterien.

Mindestens 18 Substanzen waren in den 90er Jahren auf dem deutschen Markt zugelassen; nach einer Konsolidierungsphase enthält die Rote Liste jetzt noch neun Cephalosporine mit guter Verträglichkeit und Wirksamkeit.

β-Lactam-Antibiotika: Cephalosporine

und jetzt:

gut gerüstet in die Biochemie…..!

Alles Gute für den weiteren Studienverlauf!