KANSEROLOJİDE FARMAKOGENOMİ · 2013. 5. 21. · YARARLANILAN KAYNAKLAR • Huang R.S, Ratain M.J, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics of Anticancer Agents, CA Cancer J Clin 2009;

KANSEROLOJİDE FARMAKOGENOMİ

Prof.Dr. Işık TUĞLULAR

Ege Üniversitesi İlaç Geliştirme ve Farmakokinetik Araştırma - Uygulama Merkezi ( ARGEFAR )

Müdürü

Farmakogenomik Kursu 24 Mart 2010 ANTALYA

Ege Üniversitesi İlaç Geliştirme ve Farmakokinetik Araştırma - Uygulama Merkezi

• Klinik olarak etkili ve güvenlidir ancak • Etkisi ve güvenliliği bireysel farklılıklar gösterir.

İLAÇ


- Çevresel Nedenler

* Beslenme

* Birlikte ilaç kullanımı

* Birlikte bulunan patoloji

- Genetik Nedenler

* Farmakogenetik

* Farmakogenomik

BİREYSEL FARKLILIKLAR


• Öncelikle antikanser ilaçların metabolizmasında rol alan genlerin yapısal polimorfizminin belirlenmesi

(farmakogenetik) veya

• Sonrasında tümoral genlerin ekspresyon profilinin araştırılması ve bunların

kemosensibilite ve kemorezistans ile ilişkilerinin ortaya konması

(farmakogenomi) ile bu konu büyük ilgi uyandırmıştır.


Farmakogenomik çalışmaların klinikte 2 temel uygulaması vardır.

1-Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları ayırt edebilmek.

2-Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilmektir.


Alınan kan örneğinde DNA analizi ile mutasyonun belirlenmesi sonrası genotip

kimlik ortaya konabilmektedir.


Genetik Bilgiler

• Hastalık riskini tayin BRCA1 mutasyon testi meme kanseri

riski • Tedavi edici ajanın seçimi CYP2D6 enzimi meme kanseri tedavisi • Dozunun belirlenmesi UGT1A1 tayini irinotekan dozu


Yapılan bir meta-analiz sonrası UGT1A1 28 polimorfizminin irinotekan’ın orta ve yüksek dozları ile artmış bir hematolojik

risk oluşturduğu gösterilmiştir.


Bu bulgular kanser hücresinin genetik bozukluklarının belirlenmesi için yeni

hedeflerin ortaya konmasını ve kanser tedavisine yeni bir yaklaşımın

düşünülmesini sağladı.


Göğüs kanserinde ERB-B2 geninin amplifikasyonunu gösterenlerde EGF (epidermal growth factor) reseptör

analogu bir antikor olan transtuzumab ERB-B2 proteinine karşı geliştirildi ve

kullanıldı.


Onkogenez moleküler mekanizmasının anlaşılması ve insan genomunun sekansının gerçekleştirilmesi •Olası yeni hedefleri tanımlama ve test

etme (yeni antikanser ilaçlar)

•Tümörlerin moleküler özelliklerini belirleme (kanser kemoterapisini

kişiselleştirme) olanağı sağladı


• Kolon kanserleri K-RAS mutasyonu yaşarlar → RAS inhibitörü ile tedavi?

• Follikuler lenfoma translocation ve BcL2 surekspresyonu → anti BcL2 ile tedavi?

• Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri → tırozin kinaz REGF inhibitörü ile tedavi?


MOLEKÜLER ÖZELLİKLER

Herceptin (trastuzumab) → Erb-B2 antagonist antikoru

Göğüs kanseri gen amplifikasyonu gösteriyorsa etkili olur

Geftinib veya erlotinib → REGF antagonisti

Akciğer kanserinde REGF mutasyonu varsa etkili olur

Genomik yaklaşımlar yeni antikanser ilaçların bulunmasına nasıl katkıda

bulunabilir.


Belli bir hedefe yönelik antikanser bir ilacın piyasaya çıkışının 10 basamakta

gerçekleştiği söylenebilir.



1- İnandırıcı ve kabul edilebilir bir moleküler epidemiyoloji gözlemi

2- Ulaşılabilecek bir hedefin tanımlanması

3- Hedefin netleşmesi sonrası ilaç tasarımı için olası moleküllerin belirlenmesi

4- Lider bir molekül kimyasal yapısının seçimi

5- Bu yaklaşımın in-vitro ve in-vivo modeller üzerinde test edilmesi

Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (1)



6- Lider molekül türevlerinin geliştirilmesi

7- Moleküllerin farmakokinetik profilleri (ADME)

8- Seçilmiş moleküllerin etkililiğinin, klinik belirleyicilerinin araştırılması

9- Faz I denemeleri, doz araştırılması,

10- Yaklaşımın klinikte kanıtlanması adına Faz II ve Faz III denemeleri








Kanserogenez konusunda potansiyel hedefler:

•Proliferasyon sinyallerinin iletimi ve algılanması

•Hücresel siklus

•Apoptoz

•Hücresel yaşam ısrarı (immortalizasyon)

•Yayılma ve metastaz

•Angiyogenez Ege Üniversitesi İlaç Geliştirme ve Farmakokinetik Araştırma - Uygulama Merkezi

HEDEFLER

Kanserlerin moleküler bozukluklarının farklılığı ve çok sayıda olması seçimi

zorlaştırır.

Bazı ender kanserlerdeki moleküler bozukluklar mı seçilmeli ?

yoksa birçok kanserde daha sıklıkla

karşılaşılan örneğin p53, RAS veya EGF mi seçilmeli ?



• Aday gen yaklaşımı

• Kapsamlı genom yaklaşımı

Genetik İşaretleyicilerin (markır) Taranması ve Tanımlanması


• Bireysel ayrıcalıkta rol alabileceği öngörülen bir veya birçok gen veya yolak seçimi

• Antikanser ajanların taşınması ve metabolizmasında rol alan genlerin araştırılması

Bunun için; Genotipleme (Bilinen SNP’ leri araştırma) Sekuensleme (Yeni SNP’ lerin belirlenmesi)

Aday Gen Yaklaşımı


İnsan genomu her genetik değişkeni ilaç

etkisinde rol alabilir

Basit genetik varyasyon (UGT1A1 promoter polimorfizmi) Gen serilerinin taranması (CYP2D6-CYP2C19) Gen variantlarının belirlenmesi (Human SNP) Tüm genomun taranması

Kapsamlı Genom Yaklaşımı


Bu durumda “üretilebilir ve yenilenebilir” ve “itiraz edilemez” gen ekspresyon

profillerinin bulunması ve olabildiğince çok daha fazla sayıda gen üzerinde

çalışılması gereği ortaya çıkmaktadır.


Birçok kanser türünde p53, RAS ve EGF genleri rol alır.

Gen Ekpresyon Profilleri









• BCR-ABL veya ERB-B2 inhibitörlerinin bulunması

• Siklin-CDK-pRB veya ARF-MDM2-p53 sistemi için bir CDK4 antagonisti

bulunması

Kanser Tedavisinde Hedefler









Örneğin monoklonal bir antikor mu araştırılmalı yoksa aynı etkinlikte kullanımı kolay ve daha ucuz küçük

moleküller mi düşünülmeli?

Olası Moleküller


• BCL2 geninin oligonükleotid ile antagonizması

• VEGF’ nin 165 izoformu için bir aptamer olan ribozimin bulunması

Olası Moleküller
















Genetik rekombinasyon tekniği ile elde edilen izogenik hücre serileri üzerinde “synthetic lethality (sentetik ölüm)”

oluşturma modeli

Invitro Modeller
















Seçilen ve etkili bulunan molekül hücre içine yeterince girebiliyor mu?

Etkili düzeye ulaşabilmek için kullanılması

gereken miktar ne olmalı?

Farmakokinetik Özellikler









Prostat kanserinde PSA kullanımı.

Anti ERB-B2 etkili transtuzumab meme kanserinde bu reseptör yoksa etki

göstermez.

Meme kanserinde etkili olan tamoksifen etkin metaboliti endoksifen (CYP2D6) ile

etki gösterir.

Klinik Belirleyiciler


Azatiyoprin tedavisi alan hastalarda Tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT)

enziminin eksikliği hematolojik toksisiteye yol açabilmektedir.

Belirleyici Özellik
















In-vitro ve in-vivo deneysel olumlu sonuçlara rağmen gen ekspresyon

profillerinin yararını ortaya koymak ancak faz çalışmaları ile olasıdır.

Klinik Denemeler


Hasta bakımı ve tedavi ile ilgili araştırmaların sonuçlarını olabildiğince hızlı bir şekilde uygulamaya sokarak

hastaların yararına sunmak

Translasyonel Araştırma


• Kognitif biyolojik araştırma

ve

• Klinik araştırma

arasında bir birliktelik ve süreklilik sağlanmalıdır.

Translasyonel Araştırma


TRANSLASYONEL ARAŞTIRMA

Hastaları en yeni bulgulardan olabildiğince en erken dönemde yararlandırmak.

Translasyonel

Araştırma

Klinik

Araştırma

Temel

Araştırma

Hastalar

Yeni tanı olanakları

Yeni tedaviler

Kognitif Biyolojik Araştırmalardan Klinik Araştırmaya

(Laboratuardan Kliniğe)



Gen ekspresyon profilleri ile bunların kimyasal duyarlılık arasındaki ilişkilerinin

in vitro modeller üzerinde taranması (CNI) özgül kemoterapiden en iyi şekilde

yararlanabilecek bireylerin tanımlanmasına olanak sağladı.

Klinik Gözlemden Temel Araştırmaya

(Klinik’ten Laboratuar Araştırmasına)


Klinik gözlem önemli bir soruyu gündeme getirebilir. Bunun yanıtı bilinmeyebilir. Örneğin: niçin bazı hastalar tedaviye yanıt vermemektedir? Yanıt verenlerin

sayısı arttırılabilir mi?


Bu Gidiş Dönüşü Belirleyen Translasyonel Araştırma

• Çok hızlı bir şekilde bilgi ve teknolojileri yorumlama ve aktarma işlevini yerine getirmelidir.

• Çok bilimli bir yaklaşım ile akademisyen ve endüstri, hekim ve hasta arasında bir ilişki yaratmalıdır.

• Valide edilmiş buluşların hızlı bir şekilde kullanıma sunulmasına katkıda bulunmalıdır.


Kanserolojide translasyonel araştırmanın amacı tanı, prognoz, tedavi, koruma veya

kanser riski analizi için biyolojik bir varsayımın geçerliliğini test etmek

ve/veya klinikte veya bir popülasyonda yapılan bir gözlemin biyolojik temellerini

tanımlamaktır.


Önceleri genetik polimorfizm adı altında sadece mikrozomal enzimlerin olası

farklılıkları ile çıkılan bu yolda bugün çok farklı genlerin rolü anlaşılmış ve bu

bilgilerin çok daha yaygın bir şekilde ve hatta bireysel bazda kullanılarak

tedavinin kişiye özel olabilmesi yönünde çok önemli adımlar atılmıştır.


YARARLANILAN KAYNAKLAR

• Huang R.S, Ratain M.J, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics of Anticancer Agents, CA Cancer J Clin 2009; 59:42-55 American Cancer Society

• Robert J, Pharmacogénétique et pharmacogénomie,Bull Cancer 2006; hors série:113-23

• Vekris A, Robert J, Prédiction de la réponse aux anticancereux par analyse du transcriptome. Les nouvelles voies de la pharmacogénomie, BioTribune (2007) 21:86-92 Springer 2007

• Jiang Y, et all, Assessment of K-RAS Mutation, Cancer 2009;115:3609-17, American Cancer Society

• Vassal G, et all, Recherche translationnelle et plan Cancer; Bull Cancer 2007; 94(12):1107-11


Documents

KANSEROLOJİDE FARMAKOGENOMİ · 2013. 5. 21. · YARARLANILAN KAYNAKLAR • Huang R.S, Ratain M.J, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics of Anticancer Agents, CA Cancer J Clin 2009;