Upload
vulien
View
232
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Kanserde Bireyselleştirilmiş
Tedavi ve İzlem
Prof. Dr. Ahmet Demirkazık
Ankara Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD
Tıbbi Onkoloji BD
Yanıt ve Toksisite
FARMAKOKİNETİK: Zaman ve plazma
konsantrasyonu (metabolizma ve atılım)
“Vücut ilaca ne yapacak?”
FARMAKODİNAMİK:
“İlaç vücuda ne yapacak?”
farmakogenomik, farmakogenetik
- Reseptörler
- İyon kanalları
- Enzimler
- İmmün moleküller
FARMAKOKİNETİK FARMAKODİNAMİK
-Taşıyıcılar(Transporter)
- İlaç metabolize eden
enzimler
Farmakodinamiğin değişmesi
Yoğun tedavi alan hastalarda direnç
gelişiyor
Etkinlik azalır
Toksisite aynen kalır
Dr. Can Atalay’ın doktora tezi. Meme kanserli 25 hastanın
tümör dokusunda prospektif MDR, MRP, pGp
Tıbbın bir çok alanında dar bir tedavi indeksi var
ANTİBİYOTİKLER Aminoglukozid, vankomisin
PSİKOTROP Lityum
ANTİKONVULSAN fenitoin, karbamaz., fenobarbital
İMMUNSUPRESİF Siklosporin A
ANTİARİTMİK Digoksin, kinidin
ANTİKOAGÜLAN Coumadin
Kemoterapinin Adaptif Kontrolü
Dar bir tedavi indeksi neden yok?
1. KT seyrek aralıkla ve genellikle
kombinasyon verilir
2. Daha yüksek dozlar daha etkili (MTD
hastalarda farklı)
Kanser İlaçlarını Metabolize Eden Bazı Enzimler
Sitoktom P450 Taksanlar, Topoizomeraz inh.,
Vinka alk., İfosfamid
Ketoreduktaz Antrasiklinler
DPD 5-FU
Sitozin Deaminaz Ara-C
UGT2B7 Morfin, epirubisin
Metil transferaz 6-MP
……….. …….
5-fluorouracil (5-FU) Metabolizmasında Polimorfizm
(detoksifikasyon)
5-FU (aktivasyon)
Aktif Metabolit
MTHFR polymorfizmi:
• MTHFR activitesinde azalma
• Folat profilinde değişiklik
• 5-FU etkililiğinde artış
TS polymorfizmi:
• TS aktivitesinde artış
• 5-FU etkililiğinde azalma
DPD polimorfizmi
• nörolojik toksisite
• GI toksisite
• hematolojik toksisite
0
50
100
150
200
250
300
5-F
U y
akla
şık
do
zu
(mg
/m2/g
ün
)
İnaktif metabolit
TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (2004)
MTHFR = Metilentetrahidrofolat redüktaz
TP = Timidilat fosfataz
DPD = Dihidropirimidin dehidrojenaz
TS = Timidilat sentaz
(TP) timidin fosforilaz
DPD
MTHFR
TS
Uracil analoğu,solid tümör
prodrug
5-floro 2 deoksiuridin
monofosfat (FdUMP)
5 fluorourasil ve DPD
DihidroPirimidin Dehidrogenaz defektli
hastalarda (%3-5) fatal toksisite görülebilir.
Tiyopürin metiltransferaz (TPMP) ve
6-MP
TPMP, 6-MP’nin S metilasyonunu katalize
eder
TPMP defisiti 1:300 otozomal resesif
Polimorfik : üç alleli var
Tiyopürin Metiltransferaz ve Merkaptopürin Tedavisi
6-Merkaptopürin
Tiyo pürin/ ALL,AML
tedavisi inaltif prodrug
TPMT 6-MeMP
(inaktif)
HP
RT
Tiyoguanin nükleotidleri
•Antitümör etki
•Myelosüpresyon
6-M
P d
ozu
m
g/m
2/h
aft
a
TPMT genotipi
TPMT = Tiyopürin metiltransferaz /
6-MeMP = 6-metil merkaptopürin
HPRT = Hipoksentin fosforibozil transferaz : Biochimica et Biophysica Acta, 1603 (2003)
*Polimorf.
TPMT geni 6 nolu Kromozomda
13 alelinden özellikle 3 tanesi (TPMT*2 ,
TPMT*3A, TPMT*3C) predis.sorumlu
İlaç ve doz seçiminde
bireyselleştirme
Yüksek doz mtx sonrası mtx düzeyi, folinik
asit “rescue” MTHFR ?
DPD inhibisyonu ve 5-FU
Genomdaki diğer farklılıklar
• Eklenmeler (insertions)
• Eksiklikler (deletions)
• Arka arkaya gelen tekrarlar (tandem repeats)
• Mikrosatelitler (microsatellites)
BİREYLER ARASINDAKİ GENETİK FARKLILIKLAR
İnsan genomundaki genetik farklılığın %90’dan fazlası
tek nükleotid polimorfizmler
(Single Nucleotide Polymorphisms-SNPs) Polimorfizm % 1>
Metabolizma tipleri
Yaygın Metabolizörler (EM’s) :
normal gen tipi
standard doz
standard ilaç dozuna iyi cevap Orta Seviyede Metabolizma (IM’s)
enzim aktivitesinde azalma
standard doz
dar terapötik indeksi olan ilaçlarda doz ayarı gerekir Yavaş Metabolizörler (PM’s)
çok yavaş veya hiç metabolize edemez
ADR sık gözlenir
ilacın kan düzeyi artar
ciddi ADR
İlaç dozu azaltılmalıdır Ultra Hızlı Metabolizörler (UM’s)
hızlı metabolize eder
yarar sağlayamaz
ilaç dozu arttırılmalıdır
.
CYP2B6
Siklofosfamid
Ifosfamid
Tamoksifen
CYP2D6
Tamoxifen
Ondansetron CYP2C9
Siklofosfamid
Ifosfamid
Tamoksifen
CYP2C8
Paklitaksel
Tegafur
CYP2C19
Teniposid
Talidomid
CYP2A6
Tegafur
CYP3A4 / 5
Siklofosfamid
Ifosfamid
Doketaksel
Doksorubisin
Etoposid
Paklitaksel
Teniposid
Vinkristin
Vinblastain
FAZ I ENZİMLERİNDEKİ POLİMORFİZMLER
PACLITAXEL
CYP3A4 CYP2C8
p-OH Phenyl -P
6 OH-Paclitaxel
Dihydroxy-Paclitaxel
HEPATOCYTE
İnsanda paklitaksel metabolizmasında insan sitokrom P450
varyasyonları (faz I örnek)
CYP3A4 CYP2C8
.
UDP-glukuroniltransferaz 1A1 (UGT1A1) Polimorfizmi;
İrinotekan Tedavisi (FAZ II Örnek)
İrinotekan
Topoizomeraz 1 inhibitörü
Prodrug formunda solid
tümör tedavisi
CE
UGT1A1
CE = Karboksiesteraz
UGT1A1 = UDP-glukroniltransferaz UGT1A1*28 Krom 2
ADR = Nötropeni (sepsi → ölüm), kusma, bulantı, diare, alopesi
SN-38-G (inaktif)
Safra
SN-38 (aktif)
(Polimorf.)*
(SN-38, topoizomeraz 1
inhibisyonu 100 misli)
Antitümör aktivite
İlaç: İrinotekan
Epirubisin
Etoposid
*FDA
Serious Adverse Drug Events Reported to the Food and
Drug Administration, 1998-2005
According to the FDA report;
Serious adverse drug events
1998 2005
34,966 89,842 2.6-fold
Fatal adverse drug events 5,519 2.7-fold 15,107
:Arch Intern Med. 2007;167:1752-1759
İLAÇ TAŞIYICI ENZİMLERDEKİ POLİMORFİZMLER
ABCB1 (P-glikoprotein-MDR1)
ABCG2 (Meme kanser direnç protein-BCRP)
Organik anyon taşıyıcılar (OAT 1- 3)
Actinomycin D, Daunorubisin, Doketaksel, Doksorubicin,
Etoposid,Gefitinib,Irinotecan,Paklitaksel, Teniposide, Topotesan,
Vinblastin, Vinkristin,Diflomotesan , Epirubisin, Flavopiridol,
Imatinib
İLAÇ HEDEFLERİ İLE İLGİLİ POLİMORFİZMLER
Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR)
Metotreksat
DNA ONARIMI İLE İLGİLİ POLİMORFİZMLER
(DNA lezyonlarının tamiri Baz kesip-çıkarma onarımı, Nükleotid kesip-
çıkarma onarımı, DNA yanlış eşleşme onarımı, Çift iplikçik kırık
onarımı)
XRCC1 enzimi: Oksaliplatin+5-FU tedavisi
ERCC1 ve ERCC2 enzimleri (excision repair cros complementing gene)
Doketaksel+platin , 5-FU+oksaliplatin
Klinik Onkolojide Kullanılan Genotipleme testleri
I-Kemoterapötiklerin toksisitesinin belirlenmesinde kullanılan
gen polimorfizm test örnekleri 5-FU,irrinotekan,tiopurin ,DPD,
UDP glukuroniltransferaz,tiopurin S metil Transferaz vb.
testler pürin-pirimidin analoglarını metab. enzimleri,
folat met..enzimleri,CYP enz(CYP2B6 ,CYP2C8 ,
CYP3A) ,transferazlar,taşıyıcı proteinler,reseptörler
2-Moleküler terapötiklere yanıtı belirleyen test örnekleri
İmatinib-BCR- ABL gen mutasyonları,
Rituksimab- FCGR3A and FCGR2A gen mutasyonları
Gefitinib-EGFR gen mutasyonları
Trastuzumab-HER2 ekspresyonu
Cisplatin- ERCC1 ve BRCA1 mutasyonu
Gen polimorfizmi ve mutasyonları
EGFR tirozin kinaz blokörü gefitinib (iressa) tümöründe bazı mutasyonu olan hastalarda etkili (N Engl J Med 2005;352:786-92)
INTACT 1 ve 2, ISEL, INTEREST çalışmaları
Baş boyun Tümörlerinde GSTM1 ve GSTT1 ( AÜ Eczacılık Fak Doç. Dr Sinan Süzen!in projesi Ecz
Gülçin Güvenç’in yüksek lisans tezi). Heparinli alınan hasta ve kontrol kanlarında, beyaz kürelerde gen polimorfizmi
Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels
Reference is made to the requirement of testing for the genomic
biomarker:
1 = Test required
2 = Test recommended
3 = Information only
Genomic biomarkers can play an important role in identifying responders and
non-responders, avoiding toxicity and adjusting the dosage of drugs to
optimize their efficacy and safety.
Biomarker
Label Context
Representative Label Test Drug
Her2/neu Over-
expression
Overexpresion of Her2/neu necessary for
selection of patients appropriate for drug
therapy
1 Trastuzumab
(Herceptin)
UGT1A1
Variants
UGT1A1 mutation in patients, exposure to
drug and hence their susceptibility to
toxicity
2 Irinotecan
(Campto)
EGFR
expression Epidermal Growth Factor Receptor
presence or absence- 3
Cetuximab
Gefitinib(Iressa)
Erlotinib (Tarceva)
Examples of Valid Genomic Biomarkers
Erken evre (T≤1 cm, aksiller lenf
nodu metastazı bulunmayan) ER +
tümörlerde adjuvan kemoterapi
kararı
ONCOTYPE®
21 GEN MUTASYONU
Rutine girebilecek yeni testler
Meme kanserlerinde tamoksifen kullanımı
için CYP2D6 polimorfizmi
Glial tümörlerde temozolomide kullanımı için
1p/19q delesyonu and MGMT
inaktivasyonunun prognostik faktör ve
kemosensitiviteyi belirleyici olduğu
gösterilmiştir.
AmpliChip CYP450
FDA tarafından onay almıştır. Advers ilaç reaksiyonlarının
önlenmesi ve ilaç etkililiğinin arttırılması için CYP2D6 ve
CYP2C19 genlerindeki 31 alelin analizine olanak sağlamaktadır.